Le classi di antidepressivi conosciuti
Classici: SSRI (es. citalopram, fluoxetina, sertralina), SNRI (venlafaxina, duloxetina), tricilici (amitriptilina), inibitori delle MAO.
Atipicil/“multimodali”: mirtazapina, bupropione, vortioxetina, agomelatina.
Rapidi ad azione glutammatergica: ketamina/esketamina.
Gli antidepressivi sono una classe di farmaci il cui armamentario è fermo da qualche decennio avendo quelli di nuova generazione rivoluzionato il trattamento dei disturbi depressivi maggiori. Hanno una buona maneggevolezza clinica e in un 30% dei casi clinici la loro efficacia sembra stabile e replicabile. Ma agiscono solamente controllando il turnover di dopamina e serotonina? Hanno altri effetti e meccanismi benefici per la chimica cerebrale?
Antidepressivi e neurogenesi
Nei modelli animali l’evidenza che gli SSRI/SNRI possano incentivare la neurogenesi cerebrale è solida: specie gli SSRI a somministrazione cronica incrementano la neurogenesi ippocampale; bloccare la neurogenesi abolisce parte degli effetti comportamentali tipo-antidepressivo. Studi “storici” hanno stabilito il nesso causale. Nell’uomo la neurogenesi ippocampale adulta è stata a lungo dibattuta; lavori autoptici accurati indicano che persiste fino alla tarda età, pur con variabilità interindividuale. Ciò rende plausibile che i farmaci possano modulare plasticità/neurogenesi anche nell’uomo, sebbene la prova diretta sia più difficile e gli effetti clinici derivino anche da altri meccanismi di plasticità (sinaptogenesi, circuiti, neuroinfiammazione).
Ketamina ed esketamina mostrano effetti rapidi collegati soprattutto a sinaptogenesi e potenziamento elle vie del fattore di crescita BDNF e l’attivazione della via trasduttiva mTOR. Il contributo di neurogenesi “nuovi neuroni” sembra meno centrale rispetto alla rimodulazione sinaptica. Perciò sì, in preclinica gli antidepressivi aumentano la neurogenesi (specie nell’ippocampo) e questo contribuisce alla loro efficacia; in clinica umana l’effetto sulla neurogenesi è verosimile ma non è l’unico né sempre necessario: la plasticità sinaptica guidata da BDNF/TrkB e la modulazione dell’infiammazione sono altrettanto cruciali.
Meccanismi molecolari principali (semplificati)
- Via BDNF–TrkB–CREB
Antidepressivi (SSRI/SNRI/TCA, ma anche ketamina) ↑ BDNF → attiva TrkB → cascata ERK/PI3K–Akt → CREB → geni di plasticità (sinaptogenesi, sopravvivenza neuronale, maturazione di nuovi granuli dentati).
- Glutammato, mTOR e sinaptogenesi (ketamina)
Antagonismo NMDAR su interneuroni GABA → “disinibizione” glutamatergica → burst glutammatergico → mTOR → rapida formazione di spine e sinapsi funzionali; bloccare mTOR previene l’effetto.
- Segnali serotoninergici che “istruiscono” l’ippocampo
Attivazione 5-HT1A/5-HT4 nel giro dentato, incremento CREB/BDNF, maturazione di progenitori neuronali; richiede trattamento cronico (settimane).
- Neuroinfiammazione e microglia
Molti antidepressivi attenuano attivazione microgliale e citochine pro-infiammatorie, ambiente che favorisce neurogenesi e plasticità; l’asse HPA interagisce con questi processi.
Cosa significa per la pratica clinica
Il tempo necessario a indurre programmi di neuroplasticità (BDNF/CREB, integrazione di neuroni neo-nati) spiega perché la risposta clinica tenda a emergere dopo 3–6 settimane. È pressappoco lo stesso lasso di tempo in cui cominciano a comparire segni di miglioramenti dell’umore. Questa tempistica ha supportato per un certo tempo l’idea che la neurogenesi cerebrale fosse direttamente correlata alla correzione dello stato depressivo. Diversa è la tempistica degli antidepressivi glutamatergici come la ketamina (inizio a 12 ore), che diventano utili quando serve rapidità (es. ideazione suicidaria), agendo per sinaptogenesi rapida. Considerato ciò, i clinici ritengono monitorare con attenzione effetti collaterali e la possibile vulnerabilità cognitiva con uso prolungato.
Accanto agli antidepressivi sintetici ci sono però opzioni decisamente naturali. Fra queste le strategie che “potenziano” la via del BDNF: esercizio fisico, sonno regolare, psicoterapia strutturata e interventi sullo stress possono sinergizzare con i farmaci sulla plasticità ippocampale. Ci sono sostanze naturali che stimolano il cervello a produrre più BDNF; tra queste la curcumina, gli acidi grassi omega-3, i polifenoli del thè verde, il resveratrolo dell’uva scura e metaboliti endogeni come la niacina (vitamina B3), la alfa-glicero-fosfocolina (precursore dei fosfolipidi) e persino la creatina e minerali come lo zinco, il magnesio ed anche il litio (usato nel trattamento del bipolarismo e delle sindromi maniacali).
E’ stato detto sopra che la risposta media dei pazienti agli antidepressivi si aggira intorno al 30-35% ed è vero. Perché, infatti, non tutti i soggetti depressi sono “neurogenesi-dipendenti”: l’aumento di neurogenesi varia in base al composto e al contesto biologico; per alcuni pazienti prevalgono meccanismi sinaptici, per altri di tipo infiammatorio o endocrino. La scienza ha ormai provato che il microbiota intestinale è un potente “driver” della comparsa di sindromi depressive (da reattive a moderate) in caso di suo sbilanciamento (disbiosi). La chimica sottostante a questo processo è stata esplorata e approfondimenti al riguardo si possono trovare in questo sito sia nei suggerimenti sottostanti che cercando per parola chiave “depressione” “microbiota”.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica, medico penitenziario.
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