Un danno grave alla funzionalità renale a breve termine, noto come insufficienza renale acuta (IRA), può essere fatale e aumentare il rischio di malattia renale cronica irreversibile. Può essere scatenato da fattori di stress che vanno dalla sepsi all’intervento chirurgico al cuore e colpisce oltre la metà dei pazienti in terapia intensiva. Attualmente non esistono farmaci per il trattamento dell’IRA. Ora, i ricercatori dell’University of Utah Health hanno scoperto che l’IRA è innescata da molecole grasse chiamate ceramidi, che causano gravi lesioni danneggiando i mitocondri renali. Utilizzando un farmaco di riserva che modifica il metabolismo delle ceramidi, il team è stato in grado di preservare l’integrità mitocondriale e prevenire il danno renale nei topi.
Il laboratorio di ricerca, guidato dal professor Summers, aveva precedentemente dimostrato che le ceramidi possono danneggiare tessuti che vanno dal cuore al fegato.Quando il team ha analizzato il profilo delle ceramidi in modelli di IRA, la correlazione è stata sorprendente: i livelli di ceramidi hanno registrato un’impennata dopo il danno renale sia nei topi che nei campioni di urina umana. Questi risultati suggeriscono che i livelli di ceramide urinaria potrebbero fungere da biomarker precoce per l’insufficienza renale acuta, aiutando i medici a identificare i pazienti a rischio, come quelli sottoposti a intervento chirurgico al cuore, prima che compaiano i sintomi. I ricercatori sono stati in grado di prevenire quasi completamente il danno renale in un modello animale modificando il modo in cui vengono prodotte le ceramidi.
L’azione delle ceramidi dipendeva dalla presenza del doppio legame 4,5-trans inserito dalla diidro-ceramide desaturasi 1 (DES1). L’ablazione genetica di DES1 ha preservato l’integrità mitocondriale e prevenuto il danno renale nei topi a seguito di riperfusione da ischemia bilaterale. Introducendo una precisa modifica genetica che influenza la produzione di ceramide, il team ha creato “super topi” che non sviluppano IRA, anche in condizioni che altrimenti la scatenerebbero. Analogamente, il pretrattamento dei topi con un nuovo farmaco candidato per la riduzione delle ceramide sviluppato da Centaurus Therapeutics, ha prevenuto il danno renale. La funzionalità renale è migliorata, i topi sono rimasti pienamente attivi e i reni apparivano quasi normali al microscopio.
I ricercatori hanno scoperto che le ceramidi causano danni renali danneggiando i mitocondri, che producono energia. I mitocondri nelle cellule renali danneggiate sono visibilmente malformati al microscopio e non riescono a produrre energia in modo efficiente. Modificando il modo in cui vengono prodotte le ceramidi, i mitocondri sono rimasti funzionali anche sotto stress. Se i risultati si riveleranno validi per gli esseri umani, i ricercatori sperano che il farmaco possa essere somministrato in anticipo alle persone ad alto rischio di danno renale acuto, come i pazienti sottoposti a intervento chirurgico al cuore, circa un quarto dei quali soffre di insufficienza renale acuta. Poiché il farmaco sembra agire mantenendo sani i mitocondri, i ricercatori sospettano che possa aiutare a trattare o prevenire molte altre malattie che colpiscono i mitocondri.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Nicholson NJ et al. Cell Metabolism 12 novembre 2025; in press.
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Wilkerson JL, Tatum SM et al. Physiol Rev. 2024; 104:1061.
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