(Insufficienza corticosurrenalica primitiva o cronica)
Malattia insidiosa, solitamente progressiva, derivante da ridotta funzione del corticosurrene.
Eziologia e incidenza
Circa il 70% dei casi di morbo di Addison che si verifica negli Stati Uniti è dovuto ad atrofia idiopatica della corteccia surrenale, probabilmente a seguito di processi autoimmuni. I rimanenti sono la conseguenza della distruzione della ghiandola surrenale ad opera di granulomi (p. es., la TBC, che è divenuta recentemente sempre più frequente, soprattutto nei paesi in via di sviluppo), neoplasie, amiloidosi o necrosi infiammatoria. L’ipo-corticosurrenalismo può inoltre essere causato dalla somministrazione, in assenza di problemi endocrinologici, di farmaci in grado di bloccare la sintesi degli steroidi, come il ketoconazolo (un antifungino). La prevalenza dell’ipo-corticosurrenalismo nella popolazione generale è di circa 4/100000. Il morbo di Addison si presenta in tutti i gruppi di età, circa nella stessa proporzione nei due sessi e tende a divenire clinicamente evidente durante gli stress metabolici o i traumi.
Fisiopatologia
Gli ormoni fondamentali prodotti dalla corteccia surrenale sono il cortisolo (idrocortisone), l’aldosterone e il deidroepiandrosterone (DHEA). Gli adulti secernono ogni giorno circa 20 mg di cortisolo, 2 mg di corticosterone (che ha un’attività simile) e 0,2 mg di aldosterone. Sebbene normalmente la corteccia surrenale produca considerevoli quantità di androgeni (soprattutto DHEA e androstenedione), la loro principale azione fisiologica si svolge dopo la conversione in testosterone e diidrotestosterone. Nel morbo di Addison si assiste all’aumento dell’escrezione di Na e alla diminuzione dell’escrezione di K, specialmente nelle urine, che sono isotoniche, ma anche nel sudore, nella saliva e nel tratto GI. Ne risultano basse concentrazioni ematiche di Na e Cl e un’alta concentrazione sierica di K. L’incapacità di concentrare le urine, associata alle modificazioni dell’equilibrio elettrolitico, determina la comparsa di grave disidratazione, ipertonicità plasmatica, acidosi, riduzione del volume circolante, ipotensione e collasso circolatorio.
Il deficit di cortisolo contribuisce all’ipotensione e causa alterazioni del metabolismo dei carboidrati, dei grassi e delle proteine, nonché un notevole aumento della sensibilità all’insulina. In assenza di cortisolo, vengono sintetizzate quantità insufficienti di carboidrati a partire dalle proteine; ne risultano ipoglicemia e diminuzione del glicogeno epatico. A esse consegue astenia, dovuta in parte al deficit della funzione neuromuscolare. A causa della ridotta secrezione surrenalica diminuisce la resistenza alle infezioni, ai traumi e ad altri stress. L’astenia del muscolo cardiaco e la disidratazione determinano una riduzione della gittata cardiaca e può comparire insufficienza circolatoria. La riduzione dei livelli ematici di cortisolo comporta un aumento della produzione di ACTH ipofisario e un aumento dei livelli ematici di b-lipotropina, la quale ha attività melanocito-stimolante e produce l’iperpigmentazione della cute e delle mucose caratteristica del morbo di Addison.
Sintomi e segni
L’astenia, l’affaticabilità e l’ipotensione ortostatica sono sintomi precoci. La pigmentazione è solitamente aumentata, salvo nell’insufficienza corticosurrenalica secondaria a deficit ipofisario. L’aumento della pigmentazione (iperpigmentazione) è caratterizzato da un diffuso imbrunimento sia delle parti esposte sia di quelle non esposte del corpo, specialmente nelle zone sottoposte a pressione (prominenze ossee), sulle pieghe cutanee, sulle cicatrici e sulle superfici estensorie. È comune la presenza di lentiggini scure sulla fronte, sul viso, sul collo e sulle spalle, di aree di vitiligine e di discromie nero-bluastre delle areole e delle mucose delle labbra, della bocca, del retto e della vagina. Spesso sono presenti anoressia, nausea, vomito e diarrea. Si può osservare una ridotta tolleranza alle basse temperature, associata a ipometabolismo. Possono presentarsi vertigini e attacchi sincopali.
L’ECG può mostrare la presenza di bassi voltaggi e dell’allungamento degli intervalli PR e QT. L’EEG mostra un rallentamento generalizzato del ritmo a. L’insorgenza graduale e la natura non specifica dei sintomi iniziali portano spesso a un’errata diagnosi iniziale di nevrosi. Il calo ponderale, la disidratazione, l’ipotensione e la riduzione delle dimensioni cardiache sono caratteristiche peculiari degli stadi avanzati del morbo di Addison. La crisi surrenalica è caratterizzata da profonda astenia, forti dolori all’addome, ai lombi o alle gambe, collasso vascolare periferico e infine insufficienza renale acuta con iperazotemia. La temperatura corporea può essere al di sotto della norma, benché spesso si osservi grave ipertermia dovuta alle infezioni. La crisi nella maggior parte dei casi viene precipitata dalle infezioni acute (specialmente con setticemia), dai traumi, dagli interventi chirurgici e dalla perdita di Na per eccessiva sudorazione in presenza di elevate temperature ambientali.
Esami di laboratorio
Le alterazioni dei livelli sierici degli elettroliti, comprendenti la riduzione del Na (< 130 mEq/l), l’aumento del K (> 5 mEq/l), la riduzione del HCO3 (da 15 a 20 mEq/l) e l’aumento dell’azoto ureico, associati a un quadro clinico caratteristico, suggeriscono la presenza del morbo di Addison. I livelli plasmatici di renina e ACTH sono aumentati. Quando l’insufficienza corticosurrenalica è provocata da un’in adeguata produzione di ACTH da parte della ghiandola ipofisaria, i livelli degli elettroliti sono generalmente nella norma.
L’insufficienza corticosurrenalica può essere diagnosticata dimostrando l’incapacità ad aumentare i livelli plasmatici di cortisolo o l’escrezione urinaria di cortisolo libero dopo la
somministrazione di ACTH. L’escrezione urinaria di cortisolo libero in assenza di stimolazione con ACTH esogeno non è affidabile come indice di capacità funzionale corticosurrenale, dal momento che l’escrezione basale non permette di discriminare adeguatamente i valori ai limiti inferiori della norma da quelli patologicamente bassi. Una singola determinazione del cortisolo plasmatico o dell’escrezione urinaria di cortisolo libero nelle 24 h non è di aiuto e può trarre in inganno. Comunque, se il paziente è particolarmente sottoposto a stress o in stato di shock, il riscontro di un singolo valore di cortisolo plasmatico basso è fortemente suggestivo. L’innalzamento del livello plasmatico di ACTH associato a un basso livello plasmatico di cortisolo è diagnostico.
Test di valutazione per l’insufficienza corticosurrenalica: il test si esegue iniettando da 5 a 250 mg di cosintropina EV. Prima dell’iniezione il cortisolo plasmatico normale è compreso fra 5 e 25 mg/dl (fra 138 e 690 nmol/l) e raddoppia fra i 30 e i 90 minuti, con un minimo di 20 mg/dl (552 nmol/l). I pazienti con morbo di Addison hanno valori bassi o normali che non subiscono incrementi.
Distinzione tra insufficienza corticosurrenalica primitiva e secondaria: la maggior parte dei casi di ipocorticosurrenalismo secondario è provocata dalla distruzione dell’ipofisi. La TC o la RMN della sella possono quindi essere utili per escludere la presenza di tumori o atrofia. La sindrome della sella vuota non è, tuttavia, invariabilmente associata a insufficienza ipofisaria, per cui anche quando si rilevano alterazioni dell’immagine ipofisaria è necessaria l’esecuzione di test funzionali. Nei pazienti con una patologia primitiva del surrene, il livello plasmatico di ACTH è elevato (>50 pg/ml). I pazienti con insufficienza ipofisaria o con deficit isolato di ACTH hanno un basso livello dell’ormone. Se la determinazione dell’ACTH non è disponibile, bisogna effettuare un test al metirapone. I livelli plasmatici di cortisolo vengono diminuiti dal blocco della 11-idrossilazione dei precursori del cortisolo con metirapone.
Nelle persone normali, la diminuzione del cortisolo stimola l’aumento della secrezione di ACTH e porta all’incremento della produzione dei precursori del cortisolo, in particolare dell’11-deossicortisolo (“composto S”), il quale viene secreto nelle urine nella forma del suo metabolita, il tetraidro-S. Il metodo migliore e più semplice è quello di somministrare a mezzanotte 30 mg/kg di metirapone PO insieme a una piccola quantità di cibo per evitare l’irritazione gastrica. Il cortisolo plasmatico alle 8 del mattino seguente deve essere < 10 mg/dl (< 276 nmol/l) e l’11-deossicortisolo plasmatico deve essere tra 7 e 22 mg/dl (tra 0,2 e 0,6 mmol/l). Nei pazienti che non rispondono al metirapone, deve essere eseguito un test alla cosintropina.
I pazienti con insufficienza corticosurrenalica primitiva hanno bassi livelli di entrambi gli steroidi e non rispondono alla cosintropina; quelli con ipopituitarismo rispondono alla cosintropina ma non al metirapone. Può essere necessario preparare il paziente con la somministrazione IM di 20 U di ACTH ad azione prolungata bid per 3 gg prima di eseguire il test alla cosintropina, al fine di prevenire l’assenza di risposta corticosurrenalica provocata dall’atrofia nei pazienti con insufficienza ipofisaria. La preparazione è consigliabile se si verifica una risposta inadeguata ma definita al metirapone.
La risposta all’ormone di rilascio della corticotropina (CRH) può essere utilizzata per distinguere l’insufficienza ipotalamica da quella ipofisaria. Dopo la somministrazione EV di 100 mg (o 1 mg/kg) di CRH, la risposta normale consiste in un aumento dell’ACTH plasmatico compreso fra i 30 e i 40 pg/ml; i pazienti con insufficienza ipofisaria non rispondono, mentre quelli con malattia ipotalamica generalmente rispondono. I livelli di cortisolo nel plasma e nelle urine vengono solitamente determinati con metodi radioimmunologici.
Diagnosi
La diagnosi viene sospettata sulla base dei sintomi e dei segni e confermata dai test di laboratorio descritti precedentemente. È da notare che molti pazienti con funzione corticosurrenalica parzialmente conservata ma con riserve limitate appaiono in buone condizioni cliniche fino al momento in cui uno stress non scatena un’insufficienza acuta. Il morbo di Addison viene generalmente sospettato in seguito al riscontro di iperpigmentazione, sebbene in alcuni pazienti essa possa essere minima. Negli stadi iniziali della malattia l’astenia, benché pronunciata, viene alleviata dal riposo, a differenza delle astenie neuropsichiatriche che spesso sono peggiori al mattino che dopo attività fisica. La maggior parte delle miopatie può essere distinta in base alla loro distribuzione e all’assenza di pigmentazione e grazie ai caratteristici reperti di laboratorio. I pazienti con ipoglicemia da ipersecrezione insulinica possono avere crisi in ogni momento; di solito hanno aumento dell’appetito con aumento di peso e hanno una funzione corticosurrenalica normale. I pazienti con insufficienza del corticosurrene sviluppano ipoglicemia a digiuno a causa della loro diminuita capacità gluconeogenetica.
I bassi livelli sierici di Na devono essere distinti da quelli dei pazienti edematosi con patologie cardiache o epatiche (specialmente quelli che assumono diuretici), dall’iponatriemia da diluizione della sindrome da inappropriata secrezione di ADH e dalla rara nefrite con perdita di sali. Questi pazienti verosimilmente non mostrano iperpigmentazione, iperkaliemia e iperazotemia, che sono caratteristiche dell’insufficienza corticosurrenalica. Va presa in considerazione l’iperpigmentazione dovuta a carcinoma broncogeno, all’ingestione di metalli pesanti come ferro o argento, a patologie croniche della cute e all’emocromatosi. La caratteristica pigmentazione della mucosa orale o rettale osservata nella sindrome di Peutz-Jeghers non deve creare confusione. Spesso all’iperpigmentazione è associata la vitiligine, il che può essere un’utile indicazione a favore del morbo di Addison, sebbene altre malattie possano provocare questa associazione.
Prognosi
Con la terapia sostitutiva continua, la prognosi è eccellente e un paziente con morbo di Addison dovrebbe essere in grado di condurre una vita normale.
Terapia
Oltre al trattamento adeguato delle complicanze infettive (p. es., la TBC), devono essere trattate le seguenti condizioni.
Insufficienza corticosurrenalica acuta: non appena sia stata posta una diagnosi provvisoria di insufficienza del corticosurrene, la terapia deve essere istituita immediatamente. Se il paziente è in fase acuta, la conferma diagnostica mediante test di stimolazione con ACTH deve essere rimandata fino a che egli non si sia ristabilito. Si iniettano EV in 30 s 100 mg di idrocortisone come estereidrosolubile (di solito succinato o fosfato), seguiti dall’infusione di 1 l di destroso al 5% in soluzione fisiologica contenente 100 mg di idrocortisone estere, somministrato in 2 h. Si prosegue l’infusione di soluzione fisiologica finché la disidratazione e l’iponatriemia siano state corrette. Il K sierico può diminuire bruscamente durante la fase di reidratazione, richiedendo un’attenta reintegrazione. La terapia con idrocortisone viene proseguita in maniera continua fino a un dosaggio totale > 300 mg nelle 24 h. I mineralcorticoidi non sono necessari quando si somministra idrocortisone ad alte dosi.
Il ripristino della PA e il miglioramento delle condizioni generali possono essere attesi entro 1 h dopo la dose iniziale di idrocortisone. Possono essere necessari farmaci vasocostrittori finché l’effetto dell’idrocortisone non compare pienamente. Può essere somministrata un’infusione EV di metaraminolo bitartrato, 100 mg in 500 ml di soluzione fisiologica, a una velocità regolata per il mantenimento della PA. (Attenzione: nella crisi
addisoniana acuta, un ritardo nell’inizio della terapia corticosteroidea può provocare la morte del paziente, specialmente se sono presenti ipoglicemia e ipotensione.) Se il paziente è sensibilmente migliorato, durante le seconde 24 h viene solitamente somministrata una dose totale di 150 mg di idrocortisone e 75 mg vengono somministrati il terzo giorno. Successivamente vengono somministrate giornalmente dosi orali di mantenimento di idrocortisone (30 mg) e di fludrocortisone acetato (0,1 mg), come descritto più avanti nel trattamento dell’insufficienza corticosurrenalica cronica. Il recupero dipende dal trattamento della causa scatenante (p. es., infezione, trauma, stress metabolico) e da un’adeguata terapia con idrocortisone.
Il riconoscimento dei pazienti con morbo di Addison non è difficile. Tuttavia, un numero significativo di pazienti apparentemente sani con “ridotta riserva corticosurrenale” sviluppa un’insufficienza corticosurrenalica acuta in condizioni di stress. Gli unici segni presenti possono essere lo shock e la febbre. Non bisogna attendere che la diagnosi sia certa prima di istituire il trattamento; è invece necessario somministrare idrocortisone come descritto in precedenza. Il fabbisogno di sodio e di acqua può essere considerevolmente inferiore rispetto a quello dei pazienti con deficit totale.
Trattamento delle complicanze: queste complicanze comprendono l’iperpiressia e le reazioni psicotiche. Occasionalmente il processo di reidratazione è accompagnato da una temperatura orale > 40,6°C (105°F). Tranne in presenza di una diminuzione della PA, possono essere somministrati con cautela antipiretici PO (p. es., aspirina 600 mg) per 30 min, fino a quando la temperatura comincia a scendere. Se dopo le prime 12 h di terapia si manifestano reazioni psicotiche, il dosaggio dell’idrocortisone deve essere ridotto al livello minimo compatibile con il mantenimento della PA e di una buona funzione cardiovascolare.
Insufficienza corticosurrenalica cronica: uno stato di idratazione normale e l’assenza di ipotensione ortostatica costituiscono i criteri per un’adeguata terapia sostitutiva. L’adeguatezza della sostituzione dei mineralcorticoidi deve essere verificata anche con il ritorno alla norma degli alti livelli di attività reninica plasmatica. Di solito vengono somministrati 20 mg di idrocortisone PO al mattino e 10 mg nel pomeriggio; può essere necessario un dosaggio giornaliero di 40 mg. Bisogna evitare la somministrazione notturna, che può causare insonnia. Normalmente, la secrezione di idrocortisone ha un massimo nelle prime ore del mattino e un minimo durante la notte. In aggiunta, si raccomanda la somministrazione di fludrocortisone da 0,1 a 0,2 mg PO una volta al
giorno. Questo mineralcorticoide sostituisce l’aldosterone normalmente secreto negli individui sani. Spesso è necessario ridurre il dosaggio iniziale del fludrocortisone a 0,05 mg ogni 2 giorni a causa della comparsa di edema perimalleolare, ma il paziente generalmente si adatta e può quindi assumere le dosi più elevate. In alcuni pazienti il fludrocortisone causa ipertensione; essa deve essere trattata riducendo il dosaggio o associando un antiipertensivo non diuretico.
Comunque, il ripristino di un livello di renina normale è la prova migliore dell’adeguatezza del trattamento con fludrocortisone. C’è una tendenza a somministrare troppo poco fludrocortisone e a impiegare troppo poco i moderni farmaci ipotensivi. Le malattie intercorrenti (p. es., le infezioni) devono essere considerate come potenzialmente gravi e si deve raddoppiare il dosaggio dell’idrocortisone fino a quando il paziente non si sia ristabilito. Se la nausea e il vomito impediscono l’assunzione della terapia orale, deve essere immediatamente richiamata l’attenzione del medico e istituita una terapia parenterale. I pazienti che vivono o viaggiano in zone nelle quali l’assistenza sanitaria non è facilmente disponibile devono essere istruiti in merito all’autosomministrazione dell’idrocortisone per via parenterale.
Morbo di Addison associato a diabete mellito: in questa frequente manifestazione di sindrome da insufficienza multighiandolare, il dosaggio dell’idrocortisone solitamente non deve essere > 30 mg/die; in caso contrario, aumenta il fabbisogno di insulina. In questa sindrome è spesso difficile tenere l’iperglicemia del tutto sotto controllo. Nel morbo di Addison associato a tireotossicosi, la terapia definitiva per l’insufficienza corticosurrenalica deve essere istituita presto, senza attendere che il trattamento della patologia tiroidea dia i suoi risultati. In caso di surrenalectomia bilaterale totale per ipercorticosurrenalismo, carcinoma della mammella o ipertensione, il paziente deve assumere una terapia di mantenimento con20-30 mg/die di idrocortisone per via orale. In aggiunta, deve essere somministrato un mineralcorticoide come descritto in precedenza.