[box]

Cos’è?

La sindrome di Behçet è una vasculite
sistemica
, prevalente nel sesso maschile, a decorso cronico
e ad interessamento multiorgano. Colpisce con maggiore frequenza i piccoli vasi
(arteriole e venule) le cui pareti sono infiltrate da cellule infiammatorie con
aree di necrosi fibrinoide e conseguenti trombosi venose e, meno
frequentemente, arteriose. Il coinvolgimento di vasi arteriosi di medio e
grande calibro (aorta, carotidi, arterie renali e polmonari) si traduce nella
formazione di  aneurismi e trombosi ed è
responsabile di fenomeni ischemico-emorragici dei tessuti interessati.

Se è coinvolto il sistema venoso si manifestano
flebiti e tromboflebiti.

Interessa prevalentemente soggetti
in età giovanile (20-30 anni). Il rapporto maschi/femmine è diverso a seconda
delle diverse aree geografiche esaminate. Spesso è piu’ grave nel sesso maschile.
Possono essere inoltre coinvolte piu’ persone della stessa famiglia. Raro ma
non  impossibile è l’esordio in età
infantile con manifestazioni oculari piu’ frequenti come sintomo di esordio
rispetto alle afte orali. L’impegno oculare può essere nei casi infantili grave
specie se non c’è una immediata terapia.

L’eziologia rimane
sconosciuta ma pare mediata da fattori esogeni (batterci o virali) che, attraverso
meccanismi immunopatologici, innescano risposte di tipo umorale o cellulare.
Frequente  è l’associazione (circa 72%)
con l’antigene di istocompatibilità HLA-B51 il che farebbe pensare che la
malattia si manifesti, in seguito di fattori esterni, in pazienti geneticamente
predisposti. Sono stati individuati, oltre all’HLA B51 altri geni di
predisposizione

Rispetto alla altre malattie autoimmuni, nel BH
sono presenti alcune caratteristiche che parrebbero contraddire l’ipotesi
autoimmunitaria. In particolare: l’assenza di autoanticorpi, la prevalenza nel
sesso maschile, la mancanza di associazione con gli aplotipi HLA delle malattie
autoimmuni ed anche alcune particolari risposte B e T cellulari.

Sono peraltro stati ben descritti aspetti
immunologici tipici. In particolare una vasculite immunomediata ed una
attivazione dei T CD4 e di risposta Th1 con conseguenti infiammazione vasale
(neutrofilica), necrosi fibrinoide della parete, danno endoteliale e quindi
danno d’organo.

In sintesi è l’infiammazione
immunomediata della parete dei vasi che porta, a seconda della sede maggiormente
interessata, un danno d’organo.l

Sotto il profilo epidemiologico
ha una distribuzione generalizzata in tutto il mondo, sebbene la maggior
parte dei casi sia riportata in Giappone, nel Medio Oriente e nella zona
Mediterranea (antica “via della seta”). La prevalenza nel Nord-Europa di circa
0.3 pazienti ogni 100.000 abitanti ed in Turchia di 5 ogni 100.000.

Quali sono le sue principali manifestazioni
cliniche?

Le principali manifestazioni cliniche sono
rappresentate da:

ulcere orali: dette
anche afte si manifestano frequentemente come primo sintomo e  rappresentano un requisito indispensabile ai
fini diagnostici.

Sono localizzate nella membrana mucosa di labbra,
gengive, mucosa del vestibolo orale e sulla lingua. Clinicamente sono molto
dolorose ed hanno durata variabile da pochi giorni ad alcune settimane con
tendenza a ritornare frequentemente senza lasciare cicatrici evidenti. Iniziano
come papula o vescicola che poi si ulcera assumendo un aspetto con centro
rossastro e bordi biancastri; talora sono ricoperte da una pseudo membrana
giallastra. Le dimensioni sono varie da pochi millimetri a 
10 mm o piu’; possono
presentarsi isolate o raggruppate. Le afte peraltro non sono solo 
presenti in questa patologia. Possono essere
legate a forme famigliari, a infezioni virali, a malattie intestinali ed ad
altre situazioni mediche.

ulcere genitali: sono
localizzate sullo scroto, sul pene e sull’area perianale nell’uomo; sulla vulva
e sulla vagina nella donna. Rispetto alle ulcere orali hanno dimensioni
maggiori e sono più profonde e più dolorose. Raramente rappresentano
manifestazioni iniziali della malattia, riscontrandosi più spesso durante il
corso della stessa. Solitamente ricorrono meno spesso delle ulcere orali con la
tendenza, però, a lasciare cicatrici o zone di discromia cutanea.

Le ulcere orali o afte orali spesso rappresentano
il primo sintomo della malattia. Si puo’ dire che oltre il 60% dei pazienti
manifestano questo sintomo che rappresenta quindi un dato importante per la
diagnosi.

Interessamento cutaneo

Le manifestazioni cutanee più frequenti sono
rappresentate dalla pseudofollicolite e
dall’eritema nodoso.

La pseudofollicolite è una dermatite che
assomiglia alla follicolite (infiammazione al follicolo pilifero); è spesso
recidivante; si manifesta sul viso, dorso, torace ma anche agli arti; è spesso recidivante.
Può essere presente anche una dermatite di tipo acneiforme.

L’eritema nodoso, piu’ frequente nelle donne, si
manifesta specie agli arti. È caratterizzato da noduli dolenti, violacei
ecchimotici.

La pseudofollicolite e l’eritema nodoso non sono
le sole manifestazioni cutanee. Alcuni pazienti presentano papule, eruzione
maculari ed anche lesioni necrotizzanti alle dita legate a vasculite ischemic.f

Caratteristico è il
pathergy test
che sottende la presenza di una iper-reattività
aspecifica a seguito di iniezione intradermica eseguita con ago sterile. Dopo
48 ore dall’iniezione il risultato è positivo se si forma almeno una papula
eritematosa, sterile del diametro di

2 mm

. Sotto il profilo istologico il fenomeno
si verifica per accumulo di cellule mononucleate e cheratinociti intorno ai
vasi, che si estendono al derma profondo. Per la sua alta sensitività e
positività, è considerato uno dei criteri internazionali di diagnosi del
Behçet. La patergia, nei pazienti con Behcet, si può manifestare anche con
esagerata risposta cutanea a semplici graffi o punture di insetto o prelievi
ematici.

Interessamento oculare

Numerose possono essere le lesioni oculari. L’uveite
rappresenta la forma più frequente e, a seconda della localizzazione anatomica
della flogosi, viene classificata in anteriore (irite, interessamento del corpo
ciliare), posteriore (coroide e retina), intermedia (retina periferica e pars plana
del corpo ciliare). Se è interessata l’intera uvea si parla di panuveite. Nel
maschio l’alterazione visiva è più frequente e grave e nell’80% dei pazienti
maschi si può evidenziare una malattia oculare bilaterale. In una percentuale
circa del 25% dei pazienti può esserci riduzione o alterazione del visus;
talora anche perdita della vista. Si stima che tra l’insorgenza delle
manifestazioni oculari e la cecità, nei casi gravi non trattati, possono
intercorrere alcuni anni. L’interessamento oculare che si manifesta per lo piu’
con dolore oculare, arrossamento, alterazioni visive è legato ad una
infiammazione (vasculite) dei vasi della retina I vasi sono infiltrati da
cellule infiammatorie (neutrofili), diventano permeabili, le cellule
infiammatorie fuoriescono e sono le responsabili delle varie manifestazioni
oculari compresa l’irite con ipopion, prima manifestazione oculare della
malattia descritta storicamente. Il tipo di cellule infiammatorie presenti sono
diverse a seconda della fase di malattia. In fase acuta predominano una
vasculite e perivasculite neutrofile (iride, corpo ciliare, vasi coroidali,
retina), successivamente c’è infiltrazione di linfociti e plasmacellule (iride,
retina), nella fase finale sono presenti occlusione vasale e fibrosi. Interessamento
articolare

Frequentemente (40-60%) si assiste ad un
coinvolgimento articolare in corso di malattia di Behcet. Solitamente si
sviluppa un’artrite periferica a coinvolgimento degli arti inferiori che può
essere monoarticolare, oligoarticolare o poliarticolare. L’artrite ha
caratteristiche di non erosività; raramente ha decorso cronico, non è mai
deformante. Le sedi maggiormente colpite sono le ginocchia, poi i polsi, le
anche e il gomiti.

In circa il 30% dei pazienti è presente
sacro-ileite; una percentuali di pazienti con BH (10%) ha anche spondilite
anchilosante. Questi dati avevano fatto includere, fino ad alcuni anni fa, il
BH nell’ambito del gruppo delle spondiloartriti sieronegative considerata anche
la possibile presenza negli stessi malati dell’antigene HLA B27 tipico della
spondilite anchilosante.

Interessamento vascolare

Le lesioni vascolari più frequenti sono
caratterizzate da:

  • · occlusione arteriosa
  • · aneurismi arteriosi con emorragie da
    rottura
  • · occlusione venosa
  • · varici

Più raramente sono pure stati riportati:

  • · trombosi venosa profonda,
  • · aneurismi venosi
  • · tromboflebiti superficiali
  • · trombosi atero-venose profonde

Le manifestazioni vascolari venose sono più
frequenti di quelle arteriose e sono state documentate 
in quasi tutti i distretti vascolari.

Alcuni studi hanno documentato associazioni
statisticamente significative tra trombosi venose  superficiali e profonde e tra manifestazioni
cutanee maculo papulari ed impegno articolare.

Interessamento del sistema nervoso centrale

L’impegno del sistema nervoso centrale (3-10%)
viene definito come Neuro-Behçet. I segni clinici più caratteristici sono
legati ai disturbi piramidali che causano paralisi, clonie, disturbi del linguaggio
ed ai disturbi legati all’impegno del peduncolo cerebrale con difficoltà all’equilibrio
ed atassia (difficoltà nella marcia e nell’equilibrio). In linea generale sono
piu’ frequenti i disturbi motori che quelli sensitivi. Preminente è il danno
parenchimale ma può essere presente anche impegno legato ad ipertensione
endocranica. Si possono avere quindi paresi, crisi epilettiche, confusione mentale,
alterazioni della sensibilità, sindromi vertiginose, alterazioni della
vigilanza, distimie, disturbi sfinterici. Le manifestazioni cliniche sono
legate quindi sia alla gravità che al tipo ed alla sede dell’impegno
vasculitico. Si possono verificare anche trombosi venose intracraniche con ipertensione
endocranica, emorragie subaracnoidee, trombosi a carico della regione
cerebellare, paralisi dei nervi cranici e meningiti asettiche.

Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale è
raro come esordio di malattia e solitamente si presenta durante l’evoluzione
della malattia (dopo i tre anni dall’esordio in genere) con maggiore frequenza
nel sesso maschile. E’ molto importante il sospetto diagnostico per una
diagnosi precoce. La gravità e la evoluzione dell’impegno cerebrale dipendono
anche dalla precocità o meno di una adeguata terapia immunosoppressiva. I
principali strumenti per la conferma del sospetto clinico sono rappresentati
dalla TAC ma in particolare dalla RM con mezzo di contrasto.

Meno usata è la SPECT. Anche l’analisi del
liquido cerebro rachidiano attraverso la puntura lombare è importante.

Manifestazioni cliniche meno frequenti

Un impegno renale con
ematuria e proteinuria, legato a glomerulonefrite, puo’ essere presente in una
percentuale fino al 10% dei pazienti. Piu’ raro è l’impegno, tardivo, legato al
deposito di amiloide, una sostanza fibrillare che causa ipofunzione degli
organi nei quali si deposita. Può esserci anche un danno legato all’impegno
arterioso (con ischemia, aneurismi, stenosi) o alla trombosi venosa.

Può esserci anche una epipidimite che si
manifesta con dolore e tumefazione della zona interessata.

L’ impegno polmonare è
secondario alla vasculite dei vasi polmonari La vasculite polmonare può
complicarsi con ipertensione polmonare e cuore dx. I sintomi sono la difficoltà
respiratoria, la tosse, il dolore toracico e gli edemi periferici.’ Sono stati
segnalati aneurismi (dilatazioni vasali) polmonari singoli o multipli.
Rappresentano una complicanza potenzialmente grave per il rischio di rottura
con conseguente grave emottisi ed anemizzazione; la mortalità in questi casi è
elevata nonostante l’intervento chirurgico, in questi casi necessario. E’ rara
la embolia polmonare nonostante la possibile presenza di trombosi venose
periferiche recidivanti. I pazienti con BH che presentano tosse, emoftoe,
dolore toracico, dispnea vanno pertanto adeguatamente indagati. La complicanza
polmonare è rarissima all’esordio di malattia. Sono importanti per la diagnosi
la TAC, la angioTAC e la RM. L’angiografia polmonare è un esame fondamentale in
casi selezionati. L’impegno cardiaco comprende
manifestazioni ischemiche legate ad arterite coronarica, aritmie, ma anche
endocarditi, miocarditi, pericarditi, problemi valvolari. Se il BH possa dare
aterosclerosi accelerata non è chiarito.

L’impegno gastrointestinale può manifestarsi
con vasculite intestinale con ulcerazioni possibili in ogni tratto
dell’intestino e con possibilità di diarrea sanguinolenta e perforazione
intestinale. Le manifestazioni gastrointestinali variano di frequenza a seconda
della area geografica interessata. Può essere presente anche ingrossamento
linfonodale
accompagnato a segni sistemici quali stanchezza,
malessere, febbre.

Criteri
classificativi della malattia di Behçet
:

I criteri classificativi sono quelli proposti ala
gruppo internazionale per lo studio del BH (1989).

Comprendono un criterio maggiore rappresentato
dalle ulcerazioni orali ricorrenti e da criteri minori. In pratica vengono
richiesti per la classificazione la presenza del criterio maggiore piu’ due criteri
minori. I criteri sono:

  • ulcerazioni orali ricorrenti (criterio
    maggiore obbligatorio per la diagnosi)
  • ulcere aftose genitali
  • uveite anteriore e posteriore
  • infiammazione cutanea
    (pseudofollicolite, lesioni papulo-pustulose, simil-eritema 
    nodoso)
  • Pathergy test
Sono utili i test di laboratorio?

In corso di fase acuta di malattia di Behcet è in
genere presente un aumento dei principali indici di  infiammazione (VES, proteina C reattiva,
fibrinogeno, alfa-2 globuline) ed un incremento della  conta dei globuli bianchi (leucocitosi). A
seguito di una iperfunzione dei linfociti B su può osservare un incremento
delle immunoglobuline (IgG e IgM ) e si può dimostrare la presenza di immunocomplessi
circolanti (CIC). Sono negativi gli ANA, gli ENA e ali altri autoanticorpi. Può
esserci positività per gli ANCA e per gli anticorpi anti fosfolipidi. Tali
anticorpi non servono per la diagnosi ma possono essere marcatori di
particolare impegno vasculitico.n

Non esistono tuttavia marcatori”specifici” di
malattia.

La ricerca dell’antigene di istocompatibilità di
classe I HLA B51 è utile per la diagnosi.

Quale la prognosi di malattia?

La malattia di Behcet alterna fasi di remissione
con fasi di riacutizzazione e la prognosi è solitamente favorevole a meno che
non siano colpiti organi vitali. La prognosi è nettamente peggiore nel sesso
maschile rispetto a quello femminile.

La stadiazione della malattia con la precoce
diagnosi dell’impegno d’organo maggiore con una successiva pronta terapia sono
mandatorie per migliorare la prognosi dei pazienti. L’impegno neurologico se
ricorrente e l’impegno oculare possono esitare in danni permanenti (deficit neurologici
o cecità).

La mortalità è legata in particolare ai gravi
impegni emorragici polmonari (rari) o a gravi impegni vascolari maggiori.

Quale la terapia?

Terapia locale

Le ulcere genitali od orali vanno trattate con
creme a base di cortisone associate o meno a terapia

antibiotica. Talvolta sono necessari colliri ed
iniezioni locali di corticosteroidi intraoculari per prevenire la formazione di
sinechie nella fase acuta delle uveiti.

Terapia sistemica

Varia a seconda del distretto corporeo
interessato.

Ulcere orali e genitali: COLCHICINA
e, nelle forme più gravi, AZATIOPRINA. Per le ulcere genitali più gravi si può
utilizzare anche la TALIDOMIDE o il DAPSONE.

Cute

Le manifestazioni cutanee, specialmente l’eritema
nodoso, rispondono in modo soddisfacente alla COLCHICINA, al DAPSONE ed al
cortisone.

Artriti

Il coinvolgimento articolare va trattato con FANS
(antinfiammatori non steroidei) e cortisonici a dosi medio-basse. Può essere
efficace la terapia associativa con l’impiego di SULFASALAZINA. Alcuni studi
hanno dimostrato l’efficacia della associazione della BENZATIN PENICILLINA a
scopo profilattico ogni tre settimane associata alla COLCHICINA.

Interessamento oculare

Nella maggior parte dei casi vengono
somministrati farmaci ad uso locale in associazione a terapia sistemica con
cortisone a dosi elevate o farmaci immunosoppressori (ciclosporina,
azatioprina, ciclofosfamide, tacrolimus).

Interessamento vascolare e neurologico:

Terapia cortisonica associata a farmaci
immunosoppressori (ciclofosfamide, clorambucil). In caso di impegno oculare o
neurologico resistente alle comuni terapie può trovare anche indicazione la
terapia con i farmaci cosiddetti biologici in particolare l’infliximab. In casi
gravi di impegno mucocutaneo, articolare ed oculare è stata anche sperimentata
la terapia con interferone alfa2b.

La terapia chirurgica va
riservata alle complicanze vasali gravi. In particolare va proposta in caso di
rottura di aneurismi, in caso di perforazioni intestinali, di infarti
intestinali, di gravi ulcerazioni gastro-intestinali; inoltre , in casi di
complicanze cardio toraciche (aneurismi) o neurologiche importanti.

[/box]