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DEFINIZIONE

L’artrite
Reumatoide (AR) è una malattia infiammatoria cronica la cui causa è
sconosciuta.  Colpisce prevalentemente le articolazioni, ma può
coinvolgere anche altri tessuti ed organi extra-articolari, per cui è
una malattia sistemica. Nel tempo determina danni
(erosioni) alle articolazioni colpite con conseguente perdita
irreversibile della funzione articolare e disabilità. È dunque una
malattia altamente invalidante che compromette la qualità di vita e ne
riduce le  aspettative.

L’AR
è presente in tutto il mondo con maggior frequenza in alcune aree
geografiche (nord Europa e presso alcune tribù di indiani d’America);
nelle popolazioni del bacino del Mediterraneo, sembra essere meno
severa, con meno frequenti manifestazioni extra-articolari.
La sua
prevalenza (numero di casi di artrite reumatoide nella popolazione generale)  è dello 0.5 – 1%; l’incidenza
della malattia è stimata attorno a 2-4 nuovi casi per anno su 10.000
individui adulti. È colpito prevalentemente il sesso femminile con un rapporto donna/uomo di 3-4:1.
L’esordio della malattia è più frequente tra i 40 e 60 anni, anche se
può essere colpita qualsiasi età, comprese quelle infantile e senile.  In Italia la prevalenza  è circa 0.4% (un malato ogni 250 abitanti). Vi sono quindi circa 400.000 malati nel nostro paese.

La malattia è sistemica, cioè può colpire diversi organi ed apparati, ma l’impegno articolare è sempre presente e prevalente.

Manifestazioni articolari


Le
articolazioni colpite sono quelle mobili e caratterizzate dalla
presenza di membrana sinoviale (articolazioni diartrodiali). Le
caratteristiche di esordio e di evoluzione dell’Artrite Reumatoide sono
assai diverse tra soggetti colpiti. Ogni malato, si può dire, ha la sua
malattia; nella maggior parte dei casi l’esordio è graduale ed
insidioso, in altri casi è acuto. L’impegno articolare ne rappresenta la
principale manifestazione. Tuttavia, a prescindere dalle particolarità
di ogni singolo individuo, si possono descrivere sintomi e segni comuni:
1)
dolore articolare spontaneo e continuo, spesso anche notturno, accentuato dal movimento e dal carico; 2) rigidità mattutina, ovvero difficoltà a muovere le articolazioni dopo un periodo prolungato di inattività, come il riposo notturno; 3) tumefazionearticolare: le
articolazioni colpite si presentano generalmente gonfie a causa del
versamento articolare e dell’edema dei tessuti periarticolari; 4) calore
e rossore articolare; 5) difficoltà a compiere i movimenti abituali (limitazione funzionale).
Nella fase precoce (esordio,
early disease) i sintomi e segni più frequenti sono: 1) tumefazione e
dolore bilaterale e simmetrico delle piccole articolazioni (sono cioè
colpite le medesime articolazioni di entrambi i lati); 2) coinvolgimento
prevalente delle mani, polsi, gomiti, ginocchia, piedi; il
coinvolgimento delle spalle, caviglie, anche e collo (colonna cervicale)
si può osservare generalmente negli stadi più avanzati della malattia;
3) rigidità (± dolore) al risveglio mattutino, di durata prolungata
(oltre 1 ora) che si riduce con il movimento e riscaldamento delle
articolazioni. Febbricola, malessere e astenia non sono infrequenti.
Nelle fasi più avanzate dell’AR, oltre ai sintomi e segni già descritti, possono comparire deformità articolari e manifestazioni extra-articolari. Le più frequenti deformità articolari sono:1) deformita a boutonniere (flessione dell’articolazione inter-falangea prossimale); 2) deformità a “collo di cigno” (iperestensione della inter-falangea prossimale con flessione dell’articolazione inter-falangea distale); 3) deviazione ulnare delle dita.

Manifestazioni extra-articolari


Tra le manifestazioni extra-articolari (quelle cioè che non riguardano le articolazioni) possono essere presenti: 1) manifestazioni sistemiche (astenia, perdita di peso, febbricola); 2) noduli reumatoidi cutanei; 3) interessamento polmonare: noduli e fibrosi polmonare interstiziale, pleurite; 4) interessamento cardiaco: pericardite, noduli, raramente miocardite; 5) interessamento oculare: secchezza oculare ed episclerite; 6) interessamento del sistema nervoso: neuropatia, sindromi da compressione di nervi periferici (frequente la Sindrome del tunnel carpale); 7) interessamento renale; 8) vasculite sistemica; 9) amiloidosi generalizzata; 9) anemia da infiammazione cronica (ferritina incrementata); 10) arteriosclerosi con tutte le conseguenze cerebro-cardio-vascolari; 11) osteoporosi.

La diagnosi di AR si basa principalmente su criteri clinici, dati di laboratorio e radiologici.

CRITERI CLINICI – Criteri classificativi (ARA-1987) per l’artrite reumatoide:

1) Rigidità mattutina: rigidità mattutina articolare o periarticolare per almeno un’ ora; 2) Artrite di 3 o più articolazioni:
almeno 3 articolazioni devono essere tumefatte; le 14 possibili
articolazioni interessate sono: interfalangee prossimali,
metacarpo-falangee, polso, gomito, ginocchio, caviglia,
metatarso-falangee (il dato deve essere osservato da un medico); 3) Artrite delle mani: artrite delle articolazioni del polso, metacarpo-falangee, interfalangee prossimali; 4) Artrite simmetrica:
simultaneo interessamento di aree articolari da entrambi i lati del
corpo ( per le interfalangee prossimali, le metacarpo-falangee e le
metatarso-falangee la simmetria può non essere assoluta); 5) Noduli reumatoidi: noduli sottocutanei in prossimità delle prominenze ossee, sulle superfici estensorie, osservati da un medico; 6) Fattore reumatoide sierico: dimostrazione di livelli patologici di fattore reumatoide nel siero; 7) Alterazioni radiografiche: alterazioni radiologiche tipiche per artrite reumatoide alle mani e ai polsi.
Ai fini classificativi
occorre la presenza di almeno 4 criteri su 7. I criteri 1 e 4 devono
essere presenti per almeno 6 settimane

Occorre ricordare che i criteri
ACR non sono criteri diagnostici, ma classificativi e risultano
inadeguati se applicati nelle fasi di malattia all’esordio; hanno dunque
una scarsa sensibilità e specificità, soprattutto nelle fasi di AR
precoce.

ESAMI DI LABORATORIO: 

Incremento degli indici di fase acuta:
ferritina, aptoglobina, iper-gammaglobulinemia, PCR (correla con la
gravità dell’infiammazione sistemica), VES (correla con l’andamento
dell’infiammazione);
Alterazioni all’esame emocromo-citometrico: anemia da flogosi cronica; aumento delle piastrine e dei globuli bianchi;
Fattore Reumatide (FR):
positivo nel 70 – 80% dei casi; sono dunque  possibili casi (30%)  di
artrite reumatoide con FR negativo. Inoltre, il FR può essere rilevato
anche nel siero di soggetti sani e si può riscontrare in pazienti
affetti da malattie diverse dall’AR: 1) Infezioni:
endocardite batterica subacuta, tubercolosi,  infezioni micobatteriche
atipiche, lebbra, spirochetosi: Lyme Disease, sifilide, infezioni virali
(rosolia, mononucleosi, citomegalovirus); 2) Epatiti B e C; 3) Malattie infiammatorie croniche: sarcoidosi, malattie epatiche, malattie interstiziali polmonari; 4) Crioglobulinemie; 5) Altre malattie autoimmuni sistemiche: sindrome di Sjogren (95%), Lupus Eritematoso Sistemico (40%), Sclerodermia e Connettivite Mista (50%); 6) Soggetti anziani (basso titolo).
La concentrazione nel siero del FR nell’AR correla con un decorso severo
e scarsamente remittente della malattia, con sviluppo di noduli
reumatoidi. Viceversa vi è una scarsa correlazione clinica tra titolo
del FR e stadio della malattia.
Autoanticorpi:
Anticorpi anti CCP: sensibilità del 77%, specificità del 97 %; ANA
(anticorpi anti-nucleo): nel 30% dei casi; rari anticorpi Anti-SSA (Ro);
Tipizzazione HLA: specifici alleli HLA-DRB1 (polimorfismo B1 04*/04*) correlano con malattia grave.
Analisi del liquido sinoviale
il numero di leucociti è > di 2.000/mm3; prevalgono i granulociti
neutrofili e le cellule monocitiche; abbondanti anche i T-linfociti.
Le frazioni complementari sono diminuite nel fluido sinoviale, normali nel siero.  Positiva la manovra di Rivalta.
La caratteristica alterazione istologica sinoviale
dell’ AR è la proliferazione cellulare sinoviale, con infiltrati
linfocitari e macrofagici nell’infiammazione articolare. L’analisi
istologica della sinovia, non è utile ai fini della diagnosi di AR,
perchè le alterazioni riscontrate sono aspecifiche e osservabili in
molteplici altre condizioni patologiche.

ESAMI STRUMENTALI:

RX CONVENZIONALE:
Costituisce  il “Gold Standard” nella diagnosi e nel monitoraggio
dell’AR.  Le alterazioni anatomiche delle articolazioni, osservabili
mediante  radiografia convenzionale, rappresentano la conseguenza dei
fenomeni istopatologici che portano all’aggressione infiammatoria
cartilaginea e ossea da parte del “panno sinoviale”. Nei soggetti con AR
evoluta, sono osservabili lesioni diverse, espressione dei diversi
momenti evolutivi della malattia reumatoide. I segni precoci espressione
della iniziale aggressione della cartilagine articolare,  sono
importanti per la convalida della diagnosi, ma spesso non evidenziabili
mediante RX convenzionale. Vengono riportate, in ordine di comparsa, le
alterazioni radiologiche tipiche di AR:  1) tumefazione dei tessuti
molli articolari; 2) osteopenia iuxta-articolare e riduzione dello
spazio articolare; 3)  microcisti subcondrali; 4) erosioni ossee
periarticolari; 5) sublussazione con deviazione delle falangi; 6)
anchilosi ossea e deformazioni.
Limiti dell’esame radiologico convenzionale:  impiego
di radiazioni ionizzanti, non ripetibilità, scarsa sensibilità
nell’individuazione precoce del danno erosivo. 
ECOGRAFIA:
Mette precocemente in evidenza la tumefazione (versamento) articolare,
la proliferazione della membrana sinoviale (panno sinoviale) e le
erosioni ossee; permette inoltre, grazie all’applicazione  power
doppler, di monitorare lo stato di infiammazione intra-articolare e
l’efficacia del trattamento farmacologico in atto. Oggi l’ecografia si è
rivelata capace di individuare un numero di erosioni 6,5 volte
superiore a quello della radiologia convenzionale in pazienti con
artrite reumatoide in fase di esordio ed è dunque esame strumentale di
fondamentale importanza nella diagnosi precoce di AR.
RISONANZA MAGNETICA:
Impiegata per la valutazione della proliferazione sinoviale e dell’edema osseo. L’elevato costo ne limita fortemente l’uso.

La DIAGNOSI di AR non presenta particolari difficoltà quando il quadro
clinico è conclamato. In presenza di un soggetto che presenta dolore e
tumefazione bilaterale, simmetrica e stabile, da oltre 6 settimane, di
piccole articolazioni delle mani (metacarpo-falangee, inter-falangee
prossimali) e dei polsi, con prolungata rigidità mattutina, è possibile
porre, con scarsa probabilità di errore, la diagnosi di AR. La presenza
nel siero del fattore reumatoide e l’osservazione radiologica di lesioni
tipiche, rende certa la diagnosi. Il riscontro di noduli reumatoidi è
generalmente possibile nei casi evoluti e nei soggetti con elevate
concentrazioni sieriche del fattore reumatoide.
Più difficile, invece, diagnosticare l’AR di recente insorgenza (poche
settimane), soprattutto quando questa ha un esordio subdolo e sono poche
le articolazioni colpite (oligoartrite).  Al fine di poter porre
precocemente la diagnosi sono stati studiati algoritmi
basati su sintomi,  segni clinici e laboratoristici che possono
incrementare le possibilità di diagnosi precoce; esistono dunque  segni
di allarme, di seguito elencati, che se presenti, impongono un attento e
stretto monitoraggio del paziente: 1) più di 3 articolazioni tumefatte;
2) dolore alla compressione laterale delle articolazioni metacarpo e
metatarso-falangee (segno della gronda);  3) rigidità mattutina
superiore ai 30 minuti; 4) buona risposta ai FANS.

TERAPIA SINTOMATICA


ANALGESICI
Gli analgesici semplici  (paracetamolo, da solo o in associazione a
codeina,  tramadolo) possono essere utilmente impiegati come
sintomatici, per ridurre il dolore articolare. Possono essere utilizzati
anche in aggiunta ai FANS.
ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)
I FANS sono efficaci nel ridurre sia l’infiammazione che il dolore, ma
non hanno alcun effetto sulla progressione della malattia né sono in
grado di prevenire il danno articolare. Inoltre presentano diversi
effetti collaterali: a livello gastrointestinale ( dispepsia, erosioni
gastriche, ulcera peptica, flogosi e  sanguinamento intestinale,
perforazione, ematemesi e melena, anemizzazione secondaria a stillicidio
ematico cronico), apparato cardiovascolare (ipertensione), tossicità
renale, ritenzione idrica, fenomeni di ipersensibilità,cefalea,
tossicità epatica e rash cutanei.
NUOVI ANTI-INFIAMMATORI (COX2-SELETTIVI)
I nuovi  anti-infiammatori Cox2-selettivi sono caratterizzati da un
minor rischio di effetti collaterali indesiderati a carico dell’apparato
gastroenterico rispetto ai FANS tradizionali.


TERAPIA DI FONDO – “DISEASE MODIFYING ANTI-RHEUMATIC DRUGS” (DMARDs)


Si tratta di farmaci in grado di modificare il decorso della malattia e
di migliorarne i sintomi. La loro attività comincia a manifestarsi dopo
un periodo variabile di latenza (4-16 settimane). Molti DMARDS si sono
inoltre dimostrati anche in grado di ritardare la progressione
radiologica della malattia.
SULFASALAZINA:
somministrazione orale (2-3 grammi\giorno); effetti collaterali:
nausea, rash, neutropenia, oligospermia (reversibile), alterazioni
epatiche, fotosensibilità, lupus da farmaco;
METHOTREXATE:
Costituisce ancora oggi il GOLD STANDARD della terapia dell’AR; viene
somministrato per via orale o intramuscolo alla dose di 7,5 – 20
mg\settimana. Presenta i seguenti effetti collaterali: alopecia, rash,
nausea, disturbi gastrointestinali, in particolare diarrea, fibrosi
epatica, alveolite fibrosante, leucopenia, ulcere orali, nodulosi
reumatoide; per ridurre la tossicità utile l’impiego di acido  folico 24
ore dopo ogni somministrazione;
LEFLUNOMIDE:
somministrazione orale alla dose di 10-20 mg/die; effetti collaterali:
diarrea, rash, perdita dei capelli, ipertensione nausea, incremento
delle transaminasi;
IDROSSICLOROCHINA:
somministrazione orale, 6.5 mg/kg/die (400 mg a giorno); effetti
collaterali: tossicità retinica, rash,  nausea, vomito, diarrea, crampi,
psicosi, convulsioni, atassia,anemia aplastica , esacerbazione di
porfiria, possibile ripresa di psoriasi.
CICLOSPORINA:
somministrazione orale alla dose di 2.5 mg/Kg/die in 2
somministrazioni, salendo ogni mese di 0.5-1 mg/kg sino a 5 mg/kg/die
compatibilmente con la  tollerabilità; effetti collaterali: ipertensione
arteriosa, riduzione del filtrato renale, parestesie, tremore, cefalea,
ipertricosi, iperplasia  gengivale, nausea;
AZATIOPRINA:
somministrazione alla dose di 2 mg/Kg (100-150 mg/die); effetti
collaterali: Leucopenia, vertigini, vomito, pancreatine, febbre,
brividi, mialgie, artralgie, ipotensione, anemia megaloblastica,
aplasia  eritride, infezioni se usata insieme con
cortisonici,ulcerazioni del faringe

TERAPIE “BIOLOGICHE”


Se dopo 3 mesi di terapia di combinazione non si osserva una
soddisfacente risposta è indicato l’utilizzo dei  farmaci biologici  (in
monoterapia o in associazione al Methotrexate o ad un altro DMARD), la
cui azione principale è caratterizzata dal blocco selettivo di citochine
ritenute importanti nella sequenza patogenetica della  malattia.
ANTI TNFalfa
Il fattore di necrosi tumorale (TNF)  è ritenuto uno dei fattori
responsabili dell’infiammazione e della conseguente distruzione
articolare; il blocco del TNF da parte di questi farmaci, porta ad una
riduzione del processo infiammatorio con conseguente involuzione del
processo erosivo osseo. i farmaci anti TNF sono: infliximab
(somministrato per via endovenosa ad intervalli di 4-8 settimane),
etanercept (somministrato per via sottocute una-due volte la settimana)
ed adalimumab (somministrato per via sottocute una volta ogni 2
settimane). I farmaci anti TNF alfa presentano i seguenti effetti
collaterali: reazioni sistemiche legate all’infusione (frequente),
reazioni locali al sito di iniezione (occasionali), infezioni, TBC
(raro), eventi neurologici: raramente, malattie demielinizzanti (raro),
pancitopenia (raro).
ALTRI BIOLOGICI
Rituximab: somministrato per via endovenosa; effetti collaterali: reazioni  infusionali  acute;
Abatacept: infusione  endovena.

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