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1.0 EPIDEMIOLOGIA E PREVENZIONE (prima parte)

1.1 Epidemiologia
1.2 Prevenzione

Epidemiologia descrittiva
I carcinomi del polmone costituiscono la più importante causa di morte e
di invalidità in tutto il mondo per patologia neoplastica, nel sesso
maschile. Rari fino agli inizi del 20° secolo, sono andati rapidamente
incrementando con un andamento esponenziale fino ad un tasso attuale
d’incidenza di 80-100 nuovi casi per anno su 100.000 abitanti che
rappresenta il 12-15% fra tutte le neoplasie diagnosticate annualmente
nei paesi sviluppati (1-4). Recenti dati epidemiologici prevedono per il
2006 che i carcinomi del polmone colpiranno negli Stati Uniti 174.470
nuovi individui (13% degli uomini e 12% delle donne), con un numero
stimato di morti di 162.460 (31% degli uomini e 26% delle donne) (2). In
Italia, il numero di nuovi casi previsti per il 2006 è pari a 33.000
(5). Tali dati sottolineano l’estrema importanza sociale di questa
malattia.
I più alti tassi d’incidenza dei carcinomi del polmone sono stati
registrati nelle popolazioni afro-americane degli Stati Uniti e fra i
Maori della Nuova Zelanda (oltre 100 casi/100.000 abitanti/anno),
seguiti da alcuni paesi del Nord Europa, come Regno Unito, Olanda,
Danimarca e Canada; i più bassi tassi di incidenza sono riportati in
Africa e in India, con meno di 3 nuovi casi/100.000 abitanti/anno (6).
In Italia, i tumori polmonari rappresentano la patologia oncologica più
frequente nella popolazione di sesso maschile; il numero di nuovi casi
stimati per l’anno 2005 è di 25.791 nei maschi e di 6.939 nelle donne ed
il numero di decessi, rispettivamente di 21.667 e 5.624. Ciò classifica
questo tumore come di gran lunga il più importante tra tutti i tumori
del sesso maschile:
“I tumori in Italia” www.tumori.net/it/stime.php?page=polmone_inc e
www.tumori.net/it/stime.php?page=polmone_mort, accesso attivato il 28
marzo 2006.
La probabilità di ammalarsi di questo tumore nella classe d’età compresa
tra 0 e 74 anni è dell’8.3% nei maschi e dell’1.3% nelle femmine
(rischio cumulativo).
L’epidemiologia dei carcinomi polmonari è strettamente legata alla
diffusione di quello che ne costituisce il principale fattore di rischio
ovvero il fumo di tabacco: l’elevata incidenza registrata attualmente
anche nelle donne in paesi come Stati Uniti, Canada, Danimarca e Regno
Unito, dove modificazioni comportamentali hanno portato ad una
drammatica diffusione del consumo di tabacco nelle ultime tre decadi,
riflette questa stretta associazione causale (6,7).
L’abitudine al fumo è ritenuta una delle conseguenze del primo conflitto
mondiale; infatti, tra il 1915 ed il 1918 un’intera generazione di
giovani maschi iniziò a fumare. L’abitudine al fumo di tabacco si è
diffusa rapidamente nella popolazione di sesso maschile sino ad
arrivare, intorno agli anni ’50, ad una proporzione di fumatori di circa
il 70% (8). Solo all’inizio degli anni ’80 la percentuale di fumatori
ha fatto registrare una diminuzione, per stabilizzarsi intorno al 30-35%
negli anni 2001-2002 (9,10). La diffusione del fumo di sigaretta
determina, in Italia come in molti altri paesi occidentali, un brusco
aumento dell’incidenza e della mortalità per tumore del polmone, che
passa dal rappresentare una rarità anatomo patologica, al tumore più
frequente nel sesso maschile (11,12,13). Solo negli anni ’60, sono
pubblicati gli studi pionieristici di Doll, che mettono in relazione il
tumore del polmone con il fumo di sigaretta (7,14,15). Fu un’evidenza
difficile da accettare e suscitò molte polemiche all’interno della
comunità scientifica. A poco a poco, i dati divennero via via più
coerenti e numerosi ed il fumo di sigaretta fu concordemente
riconosciuto come causa della neoplasia polmonare. Queste polemiche e
l’enfasi strumentale data a piccole incoerenze dei dati da parte delle
multinazionali del tabacco, fecero sì che solo agli inizi degli anni ’80
iniziassero le prime vigorose campagne di informazione sui danni
causati dal fumo. Lo scopo era quello di scoraggiare i giovani
dall’iniziare e di spingere i fumatori a smettere. A seguito delle
campagne di sensibilizzazione tendenti ad abbattere il consumo di
tabacco, in paesi quali Regno Unito, Finlandia, Belgio, Olanda ed
Australia prima e successivamente in Italia, Stati Uniti, Nuova Zelanda,
Canada, Germania e Svezia si è constatata una significativa riduzione
globale della mortalità per malattia nei soggetti maschi tra i 55 ed i
74 anni, in larga parte attribuibile ad una contrazione dell’incidenza
(16-18).
In particolare, in Italia, come conseguenza, la percentuale di maschi
fumatori si è ridotta al 30% nel 2000, con una percentuale di ex
fumatori pari al 22% nella popolazione maschile. L’avvicendarsi di
generazioni con una prevalenza di fumatori inferiore è ben leggibile
nell’analisi delle tendenze temporali dei Registri Tumori (RT) italiani
(19).
A partire dal 1989 si assiste, nel sesso maschile, ad una progressiva
diminuzione dell’incidenza e della mortalità per tumore del polmone, con
un decremento del 1.4% ogni anno (L.C. 95%, 1.7 – 1.1) (Fig. 1).

Figura 1 Tendenze temporali del tumore del polmone

Questa diminuzione è a carico delle fasce di età più giovani (Fig. 2),
in cui maggiore è stata la cessazione dell’abitudine al fumo. Nella
classe di età più avanzata invece, sembra permanere una tendenza
all’aumento. Si ritiene che questa sia la conseguenza, specie per le
generazioni più anziane, della dipendenza da nicotina, anche incentivata
dai produttori di sigarette con l’aggiunta di opportune sostanze.

Figura 2 Tumore del polmone: tendenze nel sesso maschile per fasce di età

Cosa ci attendiamo per il futuro? Poiché la proporzione di fumatori non
sembra più ridursi, anche la diminuzione di incidenza e mortalità si
arresteranno nel corso dei prossimi 10 anni. A meno che non si riesca a
diminuire in modo considerevole la proporzione dei giovani che iniziano a
fumare, il polmone rimarrà una delle sedi più frequenti di tumore nella
popolazione di sesso maschile.
Attorno agli anni ’50, meno del 10% delle donne fumava (9). Questa
percentuale è andata aumentando sino a raggiungere il 26% nel 1990 per
poi calare di poco successivamente (24% nel 2001). L’aumento del numero
di donne fumatrici è riflesso nei dati dei RT Italiani (19), che
riportano un aumento annuale del 1.2% ( L.C. 95%, 0.4 – 1.9 ) (Figg. 1 e
3). Essendo l’abitudine al fumo nel sesso femminile un fenomeno
relativamente recente, solo un 9% delle donne si dichiara ex fumatrice
(10). Anche per il sesso femminile, le previsioni non sono rosee. Ci
attendiamo infatti, che l’incidenza e la mortalità per questo tumore
continuino ad aumentare nei prossimi anni.

Figura 3 Tumore del polmone: tendenze nel sesso femminile per fasce di età

Globalmente, la sopravvivenza per questo tumore non è elevata. Le
casistiche di popolazione dei Registri Tumori italiani stimano una
sopravvivenza, corretta per la mortalità generale, a 5 anni del 11%
(20). Negli ultimi anni, non vi sono stati miglioramenti importanti
della sopravvivenza. E’ anche possibile che parte dei pazienti lungo
sopravviventi siano in realtà portatori di neoplasie polmonari a lenta o
senza evoluzione, riscontrate in seguito ad accertamenti per altri
motivi e che non si sarebbero mai manifestate clinicamente.

Fattori etiologici
Fumo di tabacco
Fumo attivo
La proporzione dei fumatori nella popolazione è stimata attorno al 29%,
di cui 34% nei maschi e 23% nelle femmine (9). Sulla base dei dati delle
vendite di tabacco, questa percentuale appare però sottostimata del
25-35%. Mentre nelle generazioni più anziane (> 50 anni) la
proporzione di maschi fumatori è in diminuzione (dal 65% attorno agli
anni ’60 all’attuale 29%, probabilmente sottostimato), tra i giovani la
percentuale di fumatori non sembra più diminuire ed almeno un ragazzo su
quattro, di età attorno a 20 anni, fuma. Nelle donne, la percentuale
delle fumatrici, in crescita a partire dal 1960, si è oggi assestata
attorno al 23%. In confronto con altri paesi europei, l’Italia è ancora
un paese di fumatori.
Il rischio di tumore dipende sia dal numero di sigarette fumate al
giorno, sia dall’età di inizio, sia dalla durata dell’abitudine al fumo.
I tre fattori, anche se sono molto correlati tra di loro (chi inizia
prima fumerà comunque più a lungo) sono indipendenti: a parità di
sigarette fumate rischia di più chi inizia prima e a parità di consumo
giornaliero rischia di più chi fuma più a lungo. Chi inizia prima ha
inoltre, un’aumentata probabilità di contrarre dipendenza dalla nicotina
e quindi, di riuscire con maggior difficoltà a smettere di fumare.
La Tabella 1 mostra le probabilità di ammalarsi per differenti categorie
di fumatori. La differenza di rischio tra uomini e donne è interamente
attribuibile alla maggiore età di inizio nel sesso femminile.

Tabella 1 Probabilità di ammalarsi per diverse categorie di
fumatori: rischio cumulativo (%), tra 0 e 75 anni condizionato dal non
essere deceduti prima per altra causa (16)

Nella Tabella 2 è riportato il rischio in funzione della età di inizio (21) ed in Tabella 3 in funzione della durata (22).

Tabella 2 Età di inizio e rischio di tumore polmonare (21)

Tabella 3 Durata del fumo e rischio di tumore polmonare (22)

La cessazione del fumo è l’unico provvedimento efficace per modificare
il rischio di tumore nei fumatori. Rispetto a chi continua a fumare, il
rischio si riduce via via che aumenta il tempo dalla cessazione. La
Tabella 4, tratta da Peto et al. (16), riporta l’andamento del rischio
in funzione degli anni dalla cessazione. In chi smette di fumare, il
rischio si “congela” rispetto a chi continua e non ritorna mai quello
dei non fumatori ed è comunque inversamente proporzionale all’età in cui
si è verificata tale cessazione (16). Questo dato ha trovato conferme
sperimentali nella dimostrazione di alterazioni genetiche persistenti
nell’epitelio bronchiale di ex-fumatori da molti anni, in assenza di
alterazioni morfologiche a livello cellulare. Il maggior vantaggio in
termini di salute dalla cessazione del fumo si ha invece per le malattie
cardiovascolari, in cui esiste un sostanziale abbassamento del rischio
in tempi brevi (entro 5 anni dalla cessazione).

Tabella 4 Rischio di tumore polmonare in chi smette di fumare rispetto ai fumatori (16)

Il fumo contiene una pletora di oltre 2000 differenti sostanze tossiche,
mutagene e promuoventi, capaci di indurre alterazioni geno-fenotipiche
non casuali sulle cellule dell’epitelio bronchiale ed alveolare, sia
sincrone che metacrone (cosiddetta cancerizzazione di campo) che si
traducono in incontrollata crescita cellulare, alterata differenziazione
ed acquisizione di proprietà invasive che possono portare allo sviluppo
dei carcinomi del polmone (23,24). Non ha alcuna efficacia il passaggio
alle sigarette leggere dopo aver fumato sigarette pesanti (25). Una
volta superate le prime fasi del processo di cancerogenesi, il passare a
sigarette leggere continua comunque a fornire i necessari stimoli per
la prosecuzione del processo. Inoltre, si deve tenere in considerazione
che il fumatore che ha contratto dipendenza da nicotina con l’uso delle
sigarette pesanti, tende a procurarsi la stessa dose di nicotina
aumentando la profondità della inalazione, fumando più sigarette in
breve tempo ed ostruendo con le dita i fori del filtro, fatti allo scopo
di miscelare l’aria ambiente con il fumo proveniente dalla combustione
del tabacco. In tal modo, però, viene a perdere il “vantaggio” di essere
passato all’uso di sigarette forse meno pericolose. Infine, particolare
attenzione deve essere rivolta alla scelta delle sigarette leggere,
poiché le macchine “fumatrici” impiegate per classificare il fumo di
sigaretta operano in modo completamente diverso rispetto alle modalità
di fumo della popolazione (Osservatorio sul Tabacco, n 8, Settembre 2000
www.istitutotumori.mi.it/int/Osserv_tabacco/elenco.asp, accesso
attivato il 28 marzo 2006).

Fumo passivo
Per esposizione a fumo passivo (FP) si intende l’esposizione secondaria
al fumo di tabacco, derivante dall’inalazione del fumo principale
espirato dal fumatore e dal fumo laterale rilasciato dalla sigaretta in
combustione e diluito nell’aria ambiente.
Questa miscela contiene molti composti cancerogeni (26) e l’esposizione
dei non fumatori avviene sia in ambito familiare se il coniuge fuma, che
in ambito lavorativo per inalazione del fumo dei colleghi.
All’esposizione a FP è stato associato un rischio di tumore polmonare
tra il 20% ed il 30% per esposizione domestica, mentre all’esposizione
in ambito lavorativo sono associati rischi tra il 16% ed il 19%.
L’evidenza è sufficiente per classificare il FP come cancerogeno per
l’uomo (26). Anche se i rischi sono modesti rispetto al fumo attivo, il
FP rappresenta comunque un notevole problema per la salute della
popolazione per il gran numero di persone esposte. E’ per questo che il
Ministro della Salute ha recentemente vietato il fumo in tutti i locali
comunque accessibili al pubblico ed in tutti gli ambienti di lavoro.
L’eliminazione del fumo passivo dagli ambienti di lavoro è anche
importante perché, dopo alcuni anni, il rischio negli ex-esposti diviene
molto più basso, mentre permane elevato, anche del 50%, se perdura
l’esposizione (27). L’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro
(IARC) ha inoltre dedicato una monografia al fumo di tabacco (28).

Esposizioni professionali
Nelle aree industrializzate, la frazione di tumori polmonari attribuibile alle esposizioni professionali può essere elevata.
Uno studio di popolazione realizzato anni or sono nell’area di Saronno
(VA) (29), ha stimato intorno al 40% la frazione di tumori polmonari
attribuibile alle esposizioni professionali. Di questi, quasi la
totalità sarebbe anche stata prevenibile eliminando il consumo di
tabacco (Fig. 4).

Figura 4 Proporzione di tumori polmonari attribuibili alle
esposizioni professionali in un’area industrializzata del nord Italia

La Tabella 5 riporta i risultati della revisione della letteratura
occupazionale realizzata nell’ambito del progetto OCCAM dall’Istituto
Nazionale Tumori di Milano per conto dell’ISPESL.
I dettagli del progetto ed i riferimenti bibliografici in esteso sono
reperibili in Internet (www.occam.it) dove sono riportati anche il
disegno ed i risultati del progetto. Anche se i casi diagnosticati oggi
sono attribuibili alle esposizioni di due decenni fa, il loro
riconoscimento è un obbligo morale oltre che di legge e la loro
individuazione e la ricostruzione anamnestica dell’attività lavorativa
possono costituire uno strumento per indagare se le esposizioni passate
siano ancora attuali. E’ stato più volte affermato che non esiste soglia
per i cancerogeni ed il perdurare di esposizioni a sostanze certamente o
probabilmente cancerogene, anche se quantitativamente inferiori,
costituisce un rischio per la salute. In Tabella sono indicati i settori
produttivi a rischio, anziché le esposizioni ritenute come certamente o
probabilmente cancerogene da organismi scientifici (ad esempio, IARC),
in quanto in anamnesi è certamente più semplice ricostruire il settore
produttivo rispetto alle esposizioni che il soggetto ha subito. Questa
tabella può venire utilmente usata per il riconoscimento da parte dei
medici curanti e dei servizi territoriali dei casi di tumore polmonare
di possibile origine professionale.

Tabella 5 Settori di attività economica per i quali esiste
evidenza nella letteratura scientifica di rischio professionale per
carcinoma polmonare

Inquinamento atmosferico
Tra gli effetti a lungo termine dell’inquinamento atmosferico vi è il
tumore polmonare. I due grandi studi prospettici condotti negli USA,
quello che coinvolge sei città americane (30) e quello condotto sulla
coorte dell’American Cancer Society (31), mostrano un aumento di
rischio, anche tenendo conto degli altri fattori etiologici (fumo di
tabacco ed esposizioni professionali), nelle persone che hanno vissuto
in città più inquinate rispetto a coloro che hanno vissuto in città meno
inquinate. Recentemente, è stato proposto come principale indicatore
dell’inquinamento atmosferico il PM10, la frazione del particolato
totale di diametro aerodinamico inferiore ai 10 micron, capace per
questo di penetrare nella parti più intime dell’albero respiratorio. Una
notevole proporzione di questo inquinante è emessa dal traffico
veicolare (ARPA Lombardia, comunicazione personale).
Si tratta di un inquinante che non ha avuto grandi variazioni negli
ultimi anni in quanto, a fronte di una rilevante diminuzione degli
inquinanti dal singolo veicolo, vi è stato un parallelo aumento dei
veicoli circolanti.
Nel lavoro di Dockery (30) viene riportato un rischio relativo di tumore
polmonare pari a 1.37 tra città che differiscono per circa 25 μg/m3 di PM2,5. Supponendo la linearità dell’effetto, questo studio mostra che l’aumento di rischio relativo per ogni 10 μg/m3 di PM2,5 è di 1.15. Analoga stima, pari a 1.14, è fornita direttamente come rischio relativo per ogni 10 μg/m3
di PM2,5 dal lavoro di Pope (31). E’ quindi possibile stimare la
frazione di casi di tumore polmonare occorsi in una città attribuibile
all’inquinamento atmosferico, partendo dalla media annuale di PM10. Il
calcolo va eseguito rispetto ad un valore obiettivo di qualità dell’aria
riferito al PM10. Ad esempio, se vogliamo stimare la frazione dei casi
di tumore polmonare occorsi a causa dell’inquinamento nella città di
Milano, un elemento del calcolo è il valore della media annuale di PM10,
che per Milano è attorno ai 67 μg/m3. Come valore obbiettivo potremmo considerare il valore di 30 μg/m3,
intermedio tra il valore di 40 previsto dalla Comunità Europea per il
2005 ed il valore di 20 previsto per il 2010. Sappiamo anche che a
Milano il PM2,5 è l’80% del PM10. Avremo allora che il rischio relativo è
di (67 30) /10 x 0.8 x (1.14-1) +1 = 1.41, cui corrisponde un rischio
attribuibile di (RR-1)/RR = 0.29. Il 29% dei tumori nei residenti da
lungo tempo a Milano sarebbe stato evitato se, da molto tempo, il valore
di PM10 di questa città fosse stato di 30, già raggiunto nella
maggioranza dell’Europa occidentale, anziché di 62.
Le basi di questo calcolo sono descritte in letteratura (32).
I rischi relativi prodotti dai due studi americani sono standardizzati
per fumo e sono dunque applicabili per il calcolo della frazione
attribuibile. Lo studio di Dockery fornisce inoltre indicazione
sull’interazione sinergica tra l’effetto dell’inquinamento e quello del
fumo di sigaretta. Mentre per i non fumatori il rischio legato
all’inquinamento è di 1.19, per i fumatori tale valore è di 1.32. Non
fumare rappresenta quindi anche un modo di difendersi dagli effetti
dell’inquinamento ed il luogo comune io fumo perché comunque vivo in
un’area inquinata, non è giustificato, in quanto i danni delle due
esposizioni si potenziano.

Radon
Il Radon (Rn) è un gas nobile radioattivo. E’ incolore, inodore,
chimicamente inerte e solubile in acqua. Il radon decade con una emivita
di 3.82 giorni emettendo una particella α e dando origine ad una serie
di prodotti di decadimento o “figli” ad emivita breve che sono i
responsabili degli effetti sulla salute. Il Rn è distribuito ovunque, ma
diviene di interesse sanitario solo all’interno degli ambienti
confinati (indoor), dove può concentrarsi raggiungendo livelli che
rappresentano un rischio per il carcinoma polmonare. Di solito, è il
suolo a costituire la sorgente di maggior importanza, specie se
fessurato in modo da consentire al gas di raggiungere gli ambienti di
vita e di lavoro. Un’altra fonte importante può essere rappresentata dai
materiali da costruzione, in special modo dalle rocce tufacee che,
ricche in uranio, possono emettere gas radon all’interno degli edifici.
Nel 1988, lo IARC (33) ha classificato il Rn come sicuro cancerogeno per
l’uomo, individuando come organo bersaglio il polmone. E’ stata stimata
una frazione di casi del 10% come attribuibili al Rn. Il rischio da Rn
sembra essere sinergico con il fumo di sigaretta.
A fini di prevenzione è necessario valutare la concentrazione del gas
negli ambienti di vita e di lavoro, specie se si tratta di locali
interrati od al pianterreno. La nuova normativa (d.lgs. 241/2000)
introduce la necessità di misurare, entro 24 mesi dall’inizio delle
attività, il Rn (come radioattività α) in tutti i luoghi sotterranei
dove si svolga attività lavorativa quali tunnel, metropolitane, grotte
ed anche in tutti gli altri luoghi di lavoro in superficie che si
trovino in un’area in cui vi sia una elevata probabilità di trovare
elevate concentrazioni di Rn indoor. L’individuazione di queste aree, a
norma dello stesso d.lgs., deve essere effettuata a cura delle Agenzie
ambientali locali competenti per territorio (ARPA).
La concentrazione di Rn viene valutata misurando la radioattività α
presente nell’aria ambiente. Le misure sono normalmente eseguite dagli
operatori delle Agenzie ambientali. Una volta valutata la concentrazione
del gas, se questa è superiore ai valori guida, è necessario operare la
bonifica degli ambienti sia mediante l’interposizione di intercapedini
con il terreno che aumentando la ventilazione.

 

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1.0 EPIDEMIOLOGIA E PREVENZIONE (prima parte)

1.1 Epidemiologia
1.2 Prevenzione

Epidemiologia descrittiva
I carcinomi del polmone costituiscono la più importante causa di morte e
di invalidità in tutto il mondo per patologia neoplastica, nel sesso
maschile. Rari fino agli inizi del 20° secolo, sono andati rapidamente
incrementando con un andamento esponenziale fino ad un tasso attuale
d’incidenza di 80-100 nuovi casi per anno su 100.000 abitanti che
rappresenta il 12-15% fra tutte le neoplasie diagnosticate annualmente
nei paesi sviluppati (1-4). Recenti dati epidemiologici prevedono per il
2006 che i carcinomi del polmone colpiranno negli Stati Uniti 174.470
nuovi individui (13% degli uomini e 12% delle donne), con un numero
stimato di morti di 162.460 (31% degli uomini e 26% delle donne) (2). In
Italia, il numero di nuovi casi previsti per il 2006 è pari a 33.000
(5). Tali dati sottolineano l’estrema importanza sociale di questa
malattia.
I più alti tassi d’incidenza dei carcinomi del polmone sono stati
registrati nelle popolazioni afro-americane degli Stati Uniti e fra i
Maori della Nuova Zelanda (oltre 100 casi/100.000 abitanti/anno),
seguiti da alcuni paesi del Nord Europa, come Regno Unito, Olanda,
Danimarca e Canada; i più bassi tassi di incidenza sono riportati in
Africa e in India, con meno di 3 nuovi casi/100.000 abitanti/anno (6).
In Italia, i tumori polmonari rappresentano la patologia oncologica più
frequente nella popolazione di sesso maschile; il numero di nuovi casi
stimati per l’anno 2005 è di 25.791 nei maschi e di 6.939 nelle donne ed
il numero di decessi, rispettivamente di 21.667 e 5.624. Ciò classifica
questo tumore come di gran lunga il più importante tra tutti i tumori
del sesso maschile:
“I tumori in Italia” www.tumori.net/it/stime.php?page=polmone_inc e
www.tumori.net/it/stime.php?page=polmone_mort, accesso attivato il 28
marzo 2006.
La probabilità di ammalarsi di questo tumore nella classe d’età compresa
tra 0 e 74 anni è dell’8.3% nei maschi e dell’1.3% nelle femmine
(rischio cumulativo).
L’epidemiologia dei carcinomi polmonari è strettamente legata alla
diffusione di quello che ne costituisce il principale fattore di rischio
ovvero il fumo di tabacco: l’elevata incidenza registrata attualmente
anche nelle donne in paesi come Stati Uniti, Canada, Danimarca e Regno
Unito, dove modificazioni comportamentali hanno portato ad una
drammatica diffusione del consumo di tabacco nelle ultime tre decadi,
riflette questa stretta associazione causale (6,7).
L’abitudine al fumo è ritenuta una delle conseguenze del primo conflitto
mondiale; infatti, tra il 1915 ed il 1918 un’intera generazione di
giovani maschi iniziò a fumare. L’abitudine al fumo di tabacco si è
diffusa rapidamente nella popolazione di sesso maschile sino ad
arrivare, intorno agli anni ’50, ad una proporzione di fumatori di circa
il 70% (8). Solo all’inizio degli anni ’80 la percentuale di fumatori
ha fatto registrare una diminuzione, per stabilizzarsi intorno al 30-35%
negli anni 2001-2002 (9,10). La diffusione del fumo di sigaretta
determina, in Italia come in molti altri paesi occidentali, un brusco
aumento dell’incidenza e della mortalità per tumore del polmone, che
passa dal rappresentare una rarità anatomo patologica, al tumore più
frequente nel sesso maschile (11,12,13). Solo negli anni ’60, sono
pubblicati gli studi pionieristici di Doll, che mettono in relazione il
tumore del polmone con il fumo di sigaretta (7,14,15). Fu un’evidenza
difficile da accettare e suscitò molte polemiche all’interno della
comunità scientifica. A poco a poco, i dati divennero via via più
coerenti e numerosi ed il fumo di sigaretta fu concordemente
riconosciuto come causa della neoplasia polmonare. Queste polemiche e
l’enfasi strumentale data a piccole incoerenze dei dati da parte delle
multinazionali del tabacco, fecero sì che solo agli inizi degli anni ’80
iniziassero le prime vigorose campagne di informazione sui danni
causati dal fumo. Lo scopo era quello di scoraggiare i giovani
dall’iniziare e di spingere i fumatori a smettere. A seguito delle
campagne di sensibilizzazione tendenti ad abbattere il consumo di
tabacco, in paesi quali Regno Unito, Finlandia, Belgio, Olanda ed
Australia prima e successivamente in Italia, Stati Uniti, Nuova Zelanda,
Canada, Germania e Svezia si è constatata una significativa riduzione
globale della mortalità per malattia nei soggetti maschi tra i 55 ed i
74 anni, in larga parte attribuibile ad una contrazione dell’incidenza
(16-18).
In particolare, in Italia, come conseguenza, la percentuale di maschi
fumatori si è ridotta al 30% nel 2000, con una percentuale di ex
fumatori pari al 22% nella popolazione maschile. L’avvicendarsi di
generazioni con una prevalenza di fumatori inferiore è ben leggibile
nell’analisi delle tendenze temporali dei Registri Tumori (RT) italiani
(19).
A partire dal 1989 si assiste, nel sesso maschile, ad una progressiva
diminuzione dell’incidenza e della mortalità per tumore del polmone, con
un decremento del 1.4% ogni anno (L.C. 95%, 1.7 – 1.1) (Fig. 1).

Figura 1 Tendenze temporali del tumore del polmone

Questa diminuzione è a carico delle fasce di età più giovani (Fig. 2),
in cui maggiore è stata la cessazione dell’abitudine al fumo. Nella
classe di età più avanzata invece, sembra permanere una tendenza
all’aumento. Si ritiene che questa sia la conseguenza, specie per le
generazioni più anziane, della dipendenza da nicotina, anche incentivata
dai produttori di sigarette con l’aggiunta di opportune sostanze.

Figura 2 Tumore del polmone: tendenze nel sesso maschile per fasce di età

Cosa ci attendiamo per il futuro? Poiché la proporzione di fumatori non
sembra più ridursi, anche la diminuzione di incidenza e mortalità si
arresteranno nel corso dei prossimi 10 anni. A meno che non si riesca a
diminuire in modo considerevole la proporzione dei giovani che iniziano a
fumare, il polmone rimarrà una delle sedi più frequenti di tumore nella
popolazione di sesso maschile.
Attorno agli anni ’50, meno del 10% delle donne fumava (9). Questa
percentuale è andata aumentando sino a raggiungere il 26% nel 1990 per
poi calare di poco successivamente (24% nel 2001). L’aumento del numero
di donne fumatrici è riflesso nei dati dei RT Italiani (19), che
riportano un aumento annuale del 1.2% ( L.C. 95%, 0.4 – 1.9 ) (Figg. 1 e
3). Essendo l’abitudine al fumo nel sesso femminile un fenomeno
relativamente recente, solo un 9% delle donne si dichiara ex fumatrice
(10). Anche per il sesso femminile, le previsioni non sono rosee. Ci
attendiamo infatti, che l’incidenza e la mortalità per questo tumore
continuino ad aumentare nei prossimi anni.

Figura 3 Tumore del polmone: tendenze nel sesso femminile per fasce di età

Globalmente, la sopravvivenza per questo tumore non è elevata. Le
casistiche di popolazione dei Registri Tumori italiani stimano una
sopravvivenza, corretta per la mortalità generale, a 5 anni del 11%
(20). Negli ultimi anni, non vi sono stati miglioramenti importanti
della sopravvivenza. E’ anche possibile che parte dei pazienti lungo
sopravviventi siano in realtà portatori di neoplasie polmonari a lenta o
senza evoluzione, riscontrate in seguito ad accertamenti per altri
motivi e che non si sarebbero mai manifestate clinicamente.

Fattori etiologici
Fumo di tabacco
Fumo attivo
La proporzione dei fumatori nella popolazione è stimata attorno al 29%,
di cui 34% nei maschi e 23% nelle femmine (9). Sulla base dei dati delle
vendite di tabacco, questa percentuale appare però sottostimata del
25-35%. Mentre nelle generazioni più anziane (> 50 anni) la
proporzione di maschi fumatori è in diminuzione (dal 65% attorno agli
anni ’60 all’attuale 29%, probabilmente sottostimato), tra i giovani la
percentuale di fumatori non sembra più diminuire ed almeno un ragazzo su
quattro, di età attorno a 20 anni, fuma. Nelle donne, la percentuale
delle fumatrici, in crescita a partire dal 1960, si è oggi assestata
attorno al 23%. In confronto con altri paesi europei, l’Italia è ancora
un paese di fumatori.
Il rischio di tumore dipende sia dal numero di sigarette fumate al
giorno, sia dall’età di inizio, sia dalla durata dell’abitudine al fumo.
I tre fattori, anche se sono molto correlati tra di loro (chi inizia
prima fumerà comunque più a lungo) sono indipendenti: a parità di
sigarette fumate rischia di più chi inizia prima e a parità di consumo
giornaliero rischia di più chi fuma più a lungo. Chi inizia prima ha
inoltre, un’aumentata probabilità di contrarre dipendenza dalla nicotina
e quindi, di riuscire con maggior difficoltà a smettere di fumare.
La Tabella 1 mostra le probabilità di ammalarsi per differenti categorie
di fumatori. La differenza di rischio tra uomini e donne è interamente
attribuibile alla maggiore età di inizio nel sesso femminile.

Tabella 1 Probabilità di ammalarsi per diverse categorie di
fumatori: rischio cumulativo (%), tra 0 e 75 anni condizionato dal non
essere deceduti prima per altra causa (16)

Nella Tabella 2 è riportato il rischio in funzione della età di inizio (21) ed in Tabella 3 in funzione della durata (22).

Tabella 2 Età di inizio e rischio di tumore polmonare (21)

Tabella 3 Durata del fumo e rischio di tumore polmonare (22)

La cessazione del fumo è l’unico provvedimento efficace per modificare
il rischio di tumore nei fumatori. Rispetto a chi continua a fumare, il
rischio si riduce via via che aumenta il tempo dalla cessazione. La
Tabella 4, tratta da Peto et al. (16), riporta l’andamento del rischio
in funzione degli anni dalla cessazione. In chi smette di fumare, il
rischio si “congela” rispetto a chi continua e non ritorna mai quello
dei non fumatori ed è comunque inversamente proporzionale all’età in cui
si è verificata tale cessazione (16). Questo dato ha trovato conferme
sperimentali nella dimostrazione di alterazioni genetiche persistenti
nell’epitelio bronchiale di ex-fumatori da molti anni, in assenza di
alterazioni morfologiche a livello cellulare. Il maggior vantaggio in
termini di salute dalla cessazione del fumo si ha invece per le malattie
cardiovascolari, in cui esiste un sostanziale abbassamento del rischio
in tempi brevi (entro 5 anni dalla cessazione).

Tabella 4 Rischio di tumore polmonare in chi smette di fumare rispetto ai fumatori (16)

Il fumo contiene una pletora di oltre 2000 differenti sostanze tossiche,
mutagene e promuoventi, capaci di indurre alterazioni geno-fenotipiche
non casuali sulle cellule dell’epitelio bronchiale ed alveolare, sia
sincrone che metacrone (cosiddetta cancerizzazione di campo) che si
traducono in incontrollata crescita cellulare, alterata differenziazione
ed acquisizione di proprietà invasive che possono portare allo sviluppo
dei carcinomi del polmone (23,24). Non ha alcuna efficacia il passaggio
alle sigarette leggere dopo aver fumato sigarette pesanti (25). Una
volta superate le prime fasi del processo di cancerogenesi, il passare a
sigarette leggere continua comunque a fornire i necessari stimoli per
la prosecuzione del processo. Inoltre, si deve tenere in considerazione
che il fumatore che ha contratto dipendenza da nicotina con l’uso delle
sigarette pesanti, tende a procurarsi la stessa dose di nicotina
aumentando la profondità della inalazione, fumando più sigarette in
breve tempo ed ostruendo con le dita i fori del filtro, fatti allo scopo
di miscelare l’aria ambiente con il fumo proveniente dalla combustione
del tabacco. In tal modo, però, viene a perdere il “vantaggio” di essere
passato all’uso di sigarette forse meno pericolose. Infine, particolare
attenzione deve essere rivolta alla scelta delle sigarette leggere,
poiché le macchine “fumatrici” impiegate per classificare il fumo di
sigaretta operano in modo completamente diverso rispetto alle modalità
di fumo della popolazione (Osservatorio sul Tabacco, n 8, Settembre 2000
www.istitutotumori.mi.it/int/Osserv_tabacco/elenco.asp, accesso
attivato il 28 marzo 2006).

Fumo passivo
Per esposizione a fumo passivo (FP) si intende l’esposizione secondaria
al fumo di tabacco, derivante dall’inalazione del fumo principale
espirato dal fumatore e dal fumo laterale rilasciato dalla sigaretta in
combustione e diluito nell’aria ambiente.
Questa miscela contiene molti composti cancerogeni (26) e l’esposizione
dei non fumatori avviene sia in ambito familiare se il coniuge fuma, che
in ambito lavorativo per inalazione del fumo dei colleghi.
All’esposizione a FP è stato associato un rischio di tumore polmonare
tra il 20% ed il 30% per esposizione domestica, mentre all’esposizione
in ambito lavorativo sono associati rischi tra il 16% ed il 19%.
L’evidenza è sufficiente per classificare il FP come cancerogeno per
l’uomo (26). Anche se i rischi sono modesti rispetto al fumo attivo, il
FP rappresenta comunque un notevole problema per la salute della
popolazione per il gran numero di persone esposte. E’ per questo che il
Ministro della Salute ha recentemente vietato il fumo in tutti i locali
comunque accessibili al pubblico ed in tutti gli ambienti di lavoro.
L’eliminazione del fumo passivo dagli ambienti di lavoro è anche
importante perché, dopo alcuni anni, il rischio negli ex-esposti diviene
molto più basso, mentre permane elevato, anche del 50%, se perdura
l’esposizione (27). L’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro
(IARC) ha inoltre dedicato una monografia al fumo di tabacco (28).

Esposizioni professionali
Nelle aree industrializzate, la frazione di tumori polmonari attribuibile alle esposizioni professionali può essere elevata.
Uno studio di popolazione realizzato anni or sono nell’area di Saronno
(VA) (29), ha stimato intorno al 40% la frazione di tumori polmonari
attribuibile alle esposizioni professionali. Di questi, quasi la
totalità sarebbe anche stata prevenibile eliminando il consumo di
tabacco (Fig. 4).

Figura 4 Proporzione di tumori polmonari attribuibili alle
esposizioni professionali in un’area industrializzata del nord Italia

La Tabella 5 riporta i risultati della revisione della letteratura
occupazionale realizzata nell’ambito del progetto OCCAM dall’Istituto
Nazionale Tumori di Milano per conto dell’ISPESL.
I dettagli del progetto ed i riferimenti bibliografici in esteso sono
reperibili in Internet (www.occam.it) dove sono riportati anche il
disegno ed i risultati del progetto. Anche se i casi diagnosticati oggi
sono attribuibili alle esposizioni di due decenni fa, il loro
riconoscimento è un obbligo morale oltre che di legge e la loro
individuazione e la ricostruzione anamnestica dell’attività lavorativa
possono costituire uno strumento per indagare se le esposizioni passate
siano ancora attuali. E’ stato più volte affermato che non esiste soglia
per i cancerogeni ed il perdurare di esposizioni a sostanze certamente o
probabilmente cancerogene, anche se quantitativamente inferiori,
costituisce un rischio per la salute. In Tabella sono indicati i settori
produttivi a rischio, anziché le esposizioni ritenute come certamente o
probabilmente cancerogene da organismi scientifici (ad esempio, IARC),
in quanto in anamnesi è certamente più semplice ricostruire il settore
produttivo rispetto alle esposizioni che il soggetto ha subito. Questa
tabella può venire utilmente usata per il riconoscimento da parte dei
medici curanti e dei servizi territoriali dei casi di tumore polmonare
di possibile origine professionale.

Tabella 5 Settori di attività economica per i quali esiste
evidenza nella letteratura scientifica di rischio professionale per
carcinoma polmonare

Inquinamento atmosferico
Tra gli effetti a lungo termine dell’inquinamento atmosferico vi è il
tumore polmonare. I due grandi studi prospettici condotti negli USA,
quello che coinvolge sei città americane (30) e quello condotto sulla
coorte dell’American Cancer Society (31), mostrano un aumento di
rischio, anche tenendo conto degli altri fattori etiologici (fumo di
tabacco ed esposizioni professionali), nelle persone che hanno vissuto
in città più inquinate rispetto a coloro che hanno vissuto in città meno
inquinate. Recentemente, è stato proposto come principale indicatore
dell’inquinamento atmosferico il PM10, la frazione del particolato
totale di diametro aerodinamico inferiore ai 10 micron, capace per
questo di penetrare nella parti più intime dell’albero respiratorio. Una
notevole proporzione di questo inquinante è emessa dal traffico
veicolare (ARPA Lombardia, comunicazione personale).
Si tratta di un inquinante che non ha avuto grandi variazioni negli
ultimi anni in quanto, a fronte di una rilevante diminuzione degli
inquinanti dal singolo veicolo, vi è stato un parallelo aumento dei
veicoli circolanti.
Nel lavoro di Dockery (30) viene riportato un rischio relativo di tumore
polmonare pari a 1.37 tra città che differiscono per circa 25 μg/m3 di PM2,5. Supponendo la linearità dell’effetto, questo studio mostra che l’aumento di rischio relativo per ogni 10 μg/m3 di PM2,5 è di 1.15. Analoga stima, pari a 1.14, è fornita direttamente come rischio relativo per ogni 10 μg/m3
di PM2,5 dal lavoro di Pope (31). E’ quindi possibile stimare la
frazione di casi di tumore polmonare occorsi in una città attribuibile
all’inquinamento atmosferico, partendo dalla media annuale di PM10. Il
calcolo va eseguito rispetto ad un valore obiettivo di qualità dell’aria
riferito al PM10. Ad esempio, se vogliamo stimare la frazione dei casi
di tumore polmonare occorsi a causa dell’inquinamento nella città di
Milano, un elemento del calcolo è il valore della media annuale di PM10,
che per Milano è attorno ai 67 μg/m3. Come valore obbiettivo potremmo considerare il valore di 30 μg/m3,
intermedio tra il valore di 40 previsto dalla Comunità Europea per il
2005 ed il valore di 20 previsto per il 2010. Sappiamo anche che a
Milano il PM2,5 è l’80% del PM10. Avremo allora che il rischio relativo è
di (67 30) /10 x 0.8 x (1.14-1) +1 = 1.41, cui corrisponde un rischio
attribuibile di (RR-1)/RR = 0.29. Il 29% dei tumori nei residenti da
lungo tempo a Milano sarebbe stato evitato se, da molto tempo, il valore
di PM10 di questa città fosse stato di 30, già raggiunto nella
maggioranza dell’Europa occidentale, anziché di 62.
Le basi di questo calcolo sono descritte in letteratura (32).
I rischi relativi prodotti dai due studi americani sono standardizzati
per fumo e sono dunque applicabili per il calcolo della frazione
attribuibile. Lo studio di Dockery fornisce inoltre indicazione
sull’interazione sinergica tra l’effetto dell’inquinamento e quello del
fumo di sigaretta. Mentre per i non fumatori il rischio legato
all’inquinamento è di 1.19, per i fumatori tale valore è di 1.32. Non
fumare rappresenta quindi anche un modo di difendersi dagli effetti
dell’inquinamento ed il luogo comune io fumo perché comunque vivo in
un’area inquinata, non è giustificato, in quanto i danni delle due
esposizioni si potenziano.

Radon
Il Radon (Rn) è un gas nobile radioattivo. E’ incolore, inodore,
chimicamente inerte e solubile in acqua. Il radon decade con una emivita
di 3.82 giorni emettendo una particella α e dando origine ad una serie
di prodotti di decadimento o “figli” ad emivita breve che sono i
responsabili degli effetti sulla salute. Il Rn è distribuito ovunque, ma
diviene di interesse sanitario solo all’interno degli ambienti
confinati (indoor), dove può concentrarsi raggiungendo livelli che
rappresentano un rischio per il carcinoma polmonare. Di solito, è il
suolo a costituire la sorgente di maggior importanza, specie se
fessurato in modo da consentire al gas di raggiungere gli ambienti di
vita e di lavoro. Un’altra fonte importante può essere rappresentata dai
materiali da costruzione, in special modo dalle rocce tufacee che,
ricche in uranio, possono emettere gas radon all’interno degli edifici.
Nel 1988, lo IARC (33) ha classificato il Rn come sicuro cancerogeno per
l’uomo, individuando come organo bersaglio il polmone. E’ stata stimata
una frazione di casi del 10% come attribuibili al Rn. Il rischio da Rn
sembra essere sinergico con il fumo di sigaretta.
A fini di prevenzione è necessario valutare la concentrazione del gas
negli ambienti di vita e di lavoro, specie se si tratta di locali
interrati od al pianterreno. La nuova normativa (d.lgs. 241/2000)
introduce la necessità di misurare, entro 24 mesi dall’inizio delle
attività, il Rn (come radioattività α) in tutti i luoghi sotterranei
dove si svolga attività lavorativa quali tunnel, metropolitane, grotte
ed anche in tutti gli altri luoghi di lavoro in superficie che si
trovino in un’area in cui vi sia una elevata probabilità di trovare
elevate concentrazioni di Rn indoor. L’individuazione di queste aree, a
norma dello stesso d.lgs., deve essere effettuata a cura delle Agenzie
ambientali locali competenti per territorio (ARPA).
La concentrazione di Rn viene valutata misurando la radioattività α
presente nell’aria ambiente. Le misure sono normalmente eseguite dagli
operatori delle Agenzie ambientali. Una volta valutata la concentrazione
del gas, se questa è superiore ai valori guida, è necessario operare la
bonifica degli ambienti sia mediante l’interposizione di intercapedini
con il terreno che aumentando la ventilazione.

 

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1.0 EPIDEMIOLOGIA E PREVENZIONE (seconda parte)

1.2 Prevenzione

La lotta al tabagismo costituisce uno degli obiettivi principali per la
tutela della salute e la prevenzione di numerose malattie.
Secondo l’OMS la mortalità e la morbilità correlate al fumo di tabacco
hanno assunto dimensioni tali da poter considerare il tabagismo come una
vera epidemia mondiale che può essere contrastata solo sviluppando
strategie multisettoriali ed integrate. Il fenomeno del tabagismo è
molto complesso sia per i risvolti economici, psicologici e sociali sia,
soprattutto, per la pesante compromissione della salute e della qualità
della vita dei cittadini, siano essi soggetti attivi (fumatori) o
soggetti passivi (non fumatori).
L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che il numero delle vittime
del fumo potrà raggiungere i dieci milioni nel 2030 (di cui il 70% nei
paesi in via di sviluppo) se non saranno adottate efficaci misure di
intervento (34).
I fumatori nel mondo sono più di un miliardo, in costante declino nelle
società occidentali ed industrializzate, ma tendenzialmente in aumento
nelle fasce di popolazione a basso reddito, specie nei paesi in via di
sviluppo (35).
In tutto il mondo si fumano ogni giorno più di 15 mila miliardi di
sigarette (36). Il paese con la proporzione maggiore di fumatori è la
Repubblica Popolare Cinese; a livello mondiale ogni tre sigarette fumate
una è fumata in Cina.
Negli ultimi 30 anni, in Italia si assiste ad una costante diminuzione
del popolo dei fumatori, più evidente negli uomini fino al 1990, periodo
in cui le donne invece hanno incrementato la loro abitudine a fumare,
ma a partire da questo anno in poi i valori percentuali di prevalenza
nei due sessi si sono avvicinati. Dal 1990, gli uomini fumano in media 4
sigarette in meno al giorno, da 16.3 a 13.6, mentre le donne rimangono
stabili a 12 (37).
Un discorso a parte meritano i giovani. Il 28.6% dei ragazzi tra i 15 e i
24 anni hanno il vizio del fumo e nel 2006 hanno fatto registrare degli
incrementi rispetto agli anni predenti, anche se ancora le percentuali
restano sotto i livelli del 2004.
L’andamento della prevalenza dei fumatori nei giovani è altalenante,
fatta di incrementi e diminuzioni alternati, per cui non è ancora
possibile definire in modo chiaro le dinamiche che caratterizzano questa
fascia di popolazione rispetto all’abitudine al fumo.
E’ quindi, su di loro che occorre agire poiché è l’investimento più
significativo per prevenire prima di tutto le patologie fumo-correlate e
poi i costi socio-sanitari che ne derivano (38).
Infatti, la consapevolezza degli effetti negativi del fumo in Italia è
ancora sottovalutata sia nella popolazione generale che tra il personale
sanitario. Resta quindi fondamentale intervenire con campagne di
informazione sui danni sulla salute provocati dal fumo di tabacco e con
strategie di prevenzione mirate per aiutare le persone a smettere di
fumare e le nuove generazioni a non iniziare a fumare.
Il fumo è uno dei principali fattori di rischio nell’insorgenza di
numerose patologie cronico-degenerative ed è causa di un aumento della
mortalità per affezioni cardiovascolari, aneurisma dell’aorta e
broncopneumopatie croniche ostruttive.
Rispetto alle patologie respiratorie il fumo di tabacco è il più
importante fattore di rischio essendo causa di decessi per malattie
polmonari quali tumore al polmone e patologie ostruttive croniche
(BPCO). A livello mondiale, il carcinoma polmonare rappresenta il tumore
maligno più diffuso e costituisce la prima causa di morte per cancro
negli uomini.
Il fumo di tabacco comporta anche la liberazione a livello ambientale di
un insieme di composti nocivi, tra cui sia cancerogeni noti sia agenti
tossici ed è provato dalla letteratura scientifica internazionale il
rischio considerevole per la salute dovuto all’esposizione passiva al
fumo. Il fumo passivo o inalazione di fumo di tabacco ambientale (ETS
Environmental Tobacco Smoking) aumenta il rischio di tumore polmonare
nei soggetti non fumatori (39). L’esposizione al fumo passivo è causa di
un incremento del rischio anche per altre malattie respiratorie
particolarmente tra i bambini.
Il fumo delle madri durante la gravidanza è causa di molteplici
patologie, con gravi conseguenze per lo sviluppo neurocomportamentale
del lattante; tra le conseguenze più evidenti vanno ricordate in
particolare una significativa riduzione del peso alla nascita (40) ed un
eccesso di rischio di morti improvvise del lattante (41). Nei bambini,
l’esposizione al fumo di tabacco ambientale aumenta la frequenza di
patologie a carico dell’orecchio medio e di infezioni delle basse vie
respiratorie, inoltre il fumo passivo è associato ad una piccola ma
considerevole riduzione della funzionalità polmonare (42) ed al
peggioramento della patologia asmatica (42-45).
Il fumo è dannoso ad ogni età, ma il rischio ad esso correlato di
sviluppare una patologia (cardiovascolare, oncologica, pneumologica) è
strettamente dipendente dall’età di inizio di tale abitudine e di
cessazione. Infatti, per esempio, una persona che inizia a fumare a 15
anni ha una probabilità tre volte superiore di ammalarsi di tumore
rispetto ad un individuo che inizi a fumare all’età di 20 anni (46, 47).
Inoltre, un uomo che abbia smesso di fumare a 40 anni ha un rischio di
ammalarsi di tumore al polmone solo di poco superiore a quello di un non
fumatore (48).

Strategie e strumenti
La cessazione dell’abitudine al fumo rappresenta oggi la strategia più
efficace per ridurre la mortalità associata al fumo di sigaretta a medio
termine. Una riduzione del 50% nel numero di attuali fumatori potrebbe
evitare da 20 a 30 milioni di morti premature nel primo quarto di secolo
e circa 150 milioni nel secondo quarto in tutto il mondo.
Al fine di attivare in più ambiti azioni preventive rivolte ai fumatori,
ai non fumatori e ai giovani è necessario lavorare in più contesti:
quello sanitario, quello scolastico e anche quello lavorativo.
Sulla base di queste premesse l’Osservatorio Fumo, Alcol e Droga
dell’Istituto Superiore di Sanità ha coordinato una serie di progetti
multidisciplinari per sviluppare strumenti tali da facilitare il lavoro
degli operatori impegnati nella lotta al tabagismo.

Contesto sanitario: Linee Guida e Carte del Rischio
I medici di base, gli specialisti, gli operatori sanitari hanno una
straordinaria opportunità di ridurre il tasso di fumatori e la
conseguente morbidità, mortalità, nonché i costi economici associati.
Gli studi riportati in letteratura mostrano ampiamente come il consiglio
del medico curante possa incrementare il numero di fumatori che
compiono seri tentativi di smettere (49) anche se solo una percentuale
di soggetti, intorno al 5%, riesce a mantenere stabilmente il risultato.
Questo tipo di approccio ha il grande vantaggio di poter facilmente
raggiungere un grande numero di soggetti ottenendo risultati a livello
di popolazione di grande rilevanza.
Dai dati dell’indagine Doxa – ISS 2006 (50) emerge che circa il 36.3%
degli attuali fumatori, corrispondenti a 4.4 milioni di persone,
vorrebbe abbandonare l’abitudine al fumo e dichiara di aver fatto in
passato dei tentativi concreti per smettere, senza però ottenere
risultati brillanti. Infatti, la maggior parte, circa il 33.5%, è
riuscita a smettere solo per qualche mese, il 14.5% per qualche
settimana, il 13.8% per qualche giorno. Solo il 22.5% è riuscito a
smettere per qualche anno, mentre gli altri hanno semplicemente ridotto i
consumi.
Pochissimi sono ricorsi ad aiuti di tipo psicologico e/o farmacologico,
mentre quasi tutti, in una percentuale pari all’89.2% del campione,
hanno provato ad abbandonare il vizio con la propria forza di volontà,
senza alcun ausilio. Tra quelli che hanno utilizzato aiuti di tipo
farmacologico, il 7.5% ha impiegato farmaci sostitutivi della nicotina.
E’ proprio in quest’ottica che si colloca la funzione dei medici di base
ossia suggerire ad un numero sempre maggiore di fumatori consigli utili
su come poter smettere. Purtroppo, in questi ultimi tre anni, l’azione
dei medici di base è stata poco incisiva benché abbiano avuto a
disposizione strumenti validi per aiutare chi fosse intenzionato a
smettere. Solo il 22% dei medici fornisce consigli, cioè solo un medico
su cinque dedica parte del proprio tempo a spiegare i danni del fumo
sulla salute, nonostante ogni anno ci siano più di 80 mila morti per
malattie tabacco correlate.
Se ogni medico, mediamente, convincesse almeno 10 individui a smettere
di fumare, in un anno avremo circa 500 mila fumatori in meno.
Sensibilizzare e supportare con strumenti adeguati gli operatori socio
sanitari a fornire un aiuto alle persone per smettere di fumare
rappresenta una strategia fondamentale per combattere l’epidemia del
fumo e prevenire numerose malattie ad esso correlate.

Linee Guida cliniche per promuovere la cessazione dell’abitudine al fumo
Le Linee Guida sono rivolte a tutti gli operatori sanitari, che operano
nell’assistenza di primo e di secondo livello. Obiettivo delle Linee
Guida è quello di promuovere la cessazione dell’abitudine al fumo nella
popolazione italiana. Tale obiettivo può essere raggiunto anche
attraverso la realizzazione da parte dei medici, in particolare quelli
di famiglia, di interventi brevi rivolti ai propri assistiti nel corso
della loro attività ambulatoriale.
Favorire la disassuefazione dal fumo, tramite il contributo dei MMG, i
Centri Antifumo già operanti, l’attivazione presso le ASL o le Aziende
Ospedaliere di funzioni dedicate è uno degli obiettivi prioritari
indicati dal Ministero della Salute nel Piano Sanitario Nazionale
2006-2008.
Le Linee Guida cliniche per promuovere la cessazione dell’abitudine al
fumo sono state pubblicate la prima volta nel 2002 ed attualmente è
stata approntata la seconda edizione che costituisce un aggiornamento
della precedente.
Le nuove Linee Guida sono state elaborate attraverso l’analisi di
revisioni sistematiche della bibliografia sulle banche dati Medline,
Embase, Cochrane Library dal 1990 al dicembre 2005.
Le revisioni individuate sono state sottoposte ad una valutazione della
qualità metodologica e le revisioni sistematiche Cochrane sono risultate
essere le più aggiornate, le più recenti, le più complete e
metodologicamente le migliori.
Le Linee Guida sono state realizzate tenendo conto della forza delle
prove di efficacia disponibili classificate secondo i livelli di
evidenza, che ha portato alla formulazione del grading della forza delle
raccomandazioni pratiche (51). Le Linee Guida cliniche sono
consultabili integralmente sul sito dell’Osservatorio Fumo, Alcol e
Droga all’indirizzo www.iss.it/ofad.
L’intervento clinico minimo di efficacia provata e raccomandato nelle
principali Linee Guida prodotte da organismi nazionali di diversi paesi
europei ed extraeuropei è quello noto con la sigla delle “5 A: ASK,
ADVISE, ASSESS, ASSIST, ARRANGE”. Tale intervento può essere realizzato
spendendo anche pochi minuti nel corso di una qualunque visita medica.
Si è ritenuto di proporre quest’intervento anche per i medici di
famiglia italiani in quanto deputati ad organizzare gli interventi più
efficaci descritti in letteratura. Interventi più intensi vanno
realizzati da personale specializzato in strutture apposite (vedi
Servizi territoriali per la cessazione dal fumo di tabacco,
www.iss.it/ofad).
I punti principali delle varie fasi dell’intervento clinico minimo sono:

ASK chiedere se fuma

1 Domandare a tutti i soggetti che si presentano in
ambulatorio se sono fumatori. L’argomento fumo deve essere affrontato
con tutti, vecchi e giovani, indipendentemente dal motivo della visita.
Ai fumatori e a coloro che hanno smesso nell’ultimo anno, la domanda dovrebbe essere ripetuta ad ogni visita.

2 Registrare la condizione e la storia di fumatore
(Si/No/Ex fumatore) attraverso questionari prestampati, cartelle
computerizzate che includano questo dato oppure la condizione di
fumatore può essere registrata in cartella insieme ai segni vitali
(pressione arteriosa, frequenza cardiaca, peso, indici respiratori,
ecc.).
Rinforzare la scelta di chi ha smesso di fumare, evidenziando i vantaggi derivanti dall’astensione dal fumo.

3 Chiedere quanto e da quanto tempo fumano. Utilizzare il Test di Fagestrom per valutare il grado di dipendenza dalla nicotina.

ADVISE raccomandare di smettere

1 Raccomandare a tutti i fumatori di smettere di
fumare, fornendo un consiglio chiaro e inequivocabile a smettere. Questo
intervento può essere qualificato come intervento minimo. Anche se il
tempo richiesto può essere solo di 3 minuti, l’intervento è tanto più
efficace, quanto maggiore è la sua durata.

2 Dedicare più tempo ai soggetti portatori di altri
fattori di rischio oltre al fumo e con i fumatori portatori di malattia
legata o aggravata dal fumo.

3 Fornire materiale scritto di supporto agli altri interventi (manuali, opuscoli, etc).

4 Valutare la presenza di malattie legate od aggravate
dal fumo evidenziando gli effetti dannosi ai pazienti affetti da
patologie dell’apparato respiratorio o cardiovascolare e personalizzare
l’intervento sulla base di dati anamnestici e clinici.

ASSESS identificare i fumatori motivati a smettere

1 Accertarsi che il soggetto voglia smettere.

2 Se il soggetto non ha intenzione di smettere,
dovrebbe esser realizzato un breve intervento volto a promuoverne la
motivazione.

3 Se il soggetto vuole smettere, fornire subito
consigli comportamentali dedicandovi il maggior tempo possibile o
compatibilmente con l’attività ambulatoriale, fissare un appuntamento
entro due settimane.

ASSIST aiutare a smettere

1 Concordare con il soggetto una strategia per aiutarlo
a smettere, stabilendo con lui una data per smettere che sia vicina nel
tempo (possibilmente entro le due settimane).
– Insegnare a riconoscere i sintomi da astinenza
nicotinica: desiderio impellente di fumare (craving), difficoltà a
concentrarsi, sintomi di frustrazione e rabbia, insonnia, sensazione di
deprivazione, aumento di peso e della stipsi.
– Spiegare che questi sintomi sono massimi nei primissimi giorni di astinenza e poi vanno attenuandosi nel tempo.
– Informare che può controllare questi sintomi con la
terapia farmacologia e fornirgli alcuni pratici consigli per superare le
situazioni difficili.

2 Proporre la terapia farmacologica a tutti i soggetti
che fumano più di 10 sigarette al giorno o che risultino fortemente
dipendenti al test di Fagestrom (punteggio di 5 o superiore).

3 Proporre a tutti i soggetti che vogliono smettere,
per i quali è indicato un intervento più intenso, o che lo desiderino,
la terapia cognitivo comportamentale o il counselling professionale
individuale.

Questi tipi di interventi vengono solitamente realizzati presso centri
specializzati (ambulatori specializzati, centri anti-fumo).
I soggetti possono essere indirizzati presso centri specializzati del
Servizio Sanitario Nazionale o presso altre Associazioni, purché
eroghino trattamenti basati sulle prove di efficacia e rispondano a
requisiti minimi di organizzazione e formazione del personale come
quelli organizzati dalla Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori.
Un elenco dei centri è stato pubblicato dall’Osservatorio Fumo, Alcol e
Droga dell’Istituto Superiore di Sanità e può essere richiesto al
Telefono Verde contro il fumo dell’Osservatorio (800-554088) o si può
consultare sul sito www. iss.it/ofad.

ARRANGE pianificare follow-up

1 Proporre al soggetto un incontro entro la prima
settimana dalla data fissata per la cessazione, possibilmente il giorno
stesso.
Un ulteriore contatto dovrebbe essere preso entro un mese e quindi, con cadenza regolare, entro l’anno successivo.
Durante questi contatti, molti dei quali possono essere soltanto
telefonici, ci si informa della situazione e ci si complimenta per i
risultati ottenuti.
– Verificare la compliance del paziente ai trattamenti prescritti (comportamentale e/o farmacologico).
– Controllare l’esistenza di situazioni che hanno posto il paziente a rischio di ricaduta e si analizzano con l’interessato.

I soggetti che hanno ripreso a fumare andrebbero valutati per vedere se sono disponibili ad un altro tentativo.

Donne in gravidanza

1 Consigliare di smettere di fumare alle donne che hanno deciso di avere un figlio.

2 Nelle donne in gravidanza, effettuare l’intervento
sia alla prima visita che nelle visite successive in fasi più avanzate
della gravidanza.

3 Alle donne in gravidanza, offrire un intervento
sociale e comportamentale più intenso degli interventi minimi di
raccomandazione.

4 Per le donne in gravidanza la terapia farmacologia
andrebbe presa in considerazione solo se la donna non riesce a smettere
con gli interventi di tipo sociale e comportamentale.

Carte del Rischio per Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva e Tumore al polmone
Un altro strumento, realizzato per supportare l’intervento degli
operatori sono le Carte del Rischio per broncopneumopatia cronica
ostruttiva (BPCO) e tumore al polmone utili a quantificare, sulla base
delle sigarette fumate quotidianamente, il rischio di sviluppare una
BPCO o un carcinoma polmonare nei successivi 10 anni di vita.
Per quanto riguarda il tumore al polmone, la carta di rischio è
costituita da una serie di tabelle colorimetriche suddivise per sesso,
classi d’età e abitudini al fumo (non fumatori, ex-fumatori, fumatori).
Una volta scelta la classe di età, la casella colore si identifica
incrociando i dati relativi alla categoria alla quale appartiene il
soggetto: non-fumatore, ex fumatore, fumatore.
La probabilità di ammalarsi di tumore polmonare è stata valutata
calcolando sia il rischio assoluto, cioè la probabilità del soggetto di
ammalarsi ad una data età, sia il rischio relativo, cioè quante volte in
più i fumatori e gli ex fumatori hanno la probabilità di ammalarsi
rispetto ai non fumatori.
Il rischio assoluto (o cumulativo) è la probabilità di contrarre la
malattia per classe d’età. Il rischio assoluto si quantifica
confrontando il colore della casella corrispondente alle caratteristiche
del soggetto con la legenda presente in ogni pagina. Per esempio, un
soggetto di sesso maschile avrà una probabilità molto alta, >= 10% di
sviluppare un tumore polmonare entro il compimento del 75° anno se
continuerà a fumare, mentre tale probabilità scenderà quanto prima egli
smetterà (nella carta è riportato il rischio in funzione dell’età di
cessazione).
Il rischio relativo è il rapporto tra il rischio di un soggetto esposto
al fattore di rischio (in questo caso, il fumo) e quello di un soggetto
dello stesso sesso e della stessa età non esposto. Nelle tabelle del
rischio relativo, la condizione di fumatore ed ex-fumatore è stata
incrociata rispettivamente con il numero di sigarette fumate e l’età del
soggetto al momento della cessazione per individuare il rischio di
contrarre il tumore al polmone.
Il rischio relativo è espresso in numero di volte. Un rischio uguale a 3
di un fumatore indica, ad esempio, che il soggetto ha un rischio triplo
di ammalarsi rispetto ad un non fumatore dello stesso sesso ed età.
A livello di popolazione, ciò significa che tra la popolazione di
esposti probabilmente il numero di casi sarà tre volte superiore
rispetto a quelli che si verificheranno nella popolazione dei non
esposti.
Le carte del rischio sono state elaborate sulla base dei risultati
ottenuti da uno studio caso-controllo condotto in tre aree geografiche
italiane (Torino, Veneto, Roma). La popolazione era composta
complessivamente da 2.912 maschi (1.377 casi e 1.535 controlli) e da 658
femmine (256 casi e 402 controlli).
I risultati dello studio mostrano un aumento di rischio relativo nei
fumatori maschi di 23.7 volte rispetto ai non fumatori, con un valore
intermedio per gli ex fumatori di 11.2 volte. Il rischio aumenta
all’aumentare del numero di sigarette fumate: è triplo per chi fuma meno
di 5 sigarette al giorno ed è di 35.9 volte superiore per chi ne fuma
più di 25 al giorno. Anche l’età di cessazione ha un ruolo determinante
nel rischio, che diminuisce quanto prima si cessa di fumare (da 12.7 per
chi smette a 60 anni a 5.6 per chi smette prima dei 30 anni).
Per le femmine, si osserva un aumento di rischio nelle fumatrici
rispetto alle non fumatrici di 5.1 volte, con un valore intermedio per
le ex fumatrici di 2.7 volte. Il rischio aumenta all’aumentare del
numero di sigarette fumate: è quadruplicato per chi fuma 5-14 sigarette
al giorno fino ad arrivare ad un rischio pari a 12.0 per chi ne fuma più
di 25 al giorno. Le informazioni per età di cessazione in questo caso,
sono molto instabili per la scarsa numerosità, ma mostrano comunque una
diminuzione quanto prima si cessa di fumare: da 2.7 per chi smette a 60
anni a 2.1 per chi smette prima dei 30. Il rischio cumulativo o
assoluto, cioè la probabilità di sviluppare un tumore al polmone entro i
75 anni nei maschi, è pari allo 0.6% nei non fumatori, al 6.5% negli ex
fumatori e al 13.8% nei fumatori attuali. Il rischio aumenta
all’aumentare del numero di sigarette fumate al giorno (da 1.8% per meno
di 5 sigarette a 20.1% per più di 25 sigarette) ed è maggiore quanto
maggiore è l’età in cui si è smesso di fumare (dal 3.4% per chi smette
di fumare prima dei 30 anni al 10.2% per chi smette a 60).
Risultati simili si osservano per le femmine, anche se con valori
assoluti di rischio minori. Infatti, il rischio di sviluppare un tumore
al polmone è risultato pari allo 0.5% nelle non fumatrici, all’1.4%
nelle ex fumatrici e al 2.6% nelle fumatrici attuali. Anche nel caso
delle femmine si osserva un aumento del rischio assoluto all’aumentare
del numero di sigarette fumate e dell’età di cessazione del fumo
(dall’1.1% per chi smette prima dei 30 anni all’1.9% per chi smette a
60) (48).

Contesto scolastico
Uno degli ambiti per effettuare campagne di prevenzione ed attivare progetti a favore della salute è l’ambito scolastico.
La scuola italiana ha vissuto negli ultimi anni profonde trasformazioni
giuridico-istituzionali ed organizzative e, nella prospettiva
dell’autonomia, la formazione ha assunto sempre più un significato di
“risorsa permanente” per la crescita ed il benessere di ogni individuo
ed una delle principali condizioni dello sviluppo economico, sociale e
culturale (52).
L’istruzione e la formazione possono rappresentare delle opportunità non
solo di trasmissione di conoscenze, ma anche strumenti per permettere
ad ogni individuo di accedere ad una cultura generale e sviluppare
autonomia, capacità decisionale e creatività.
La scuola costituisce il luogo privilegiato per far sviluppare le
potenzialità dei soggetti in età evolutiva, per orientarsi in modo
competente ed efficace nel mondo in cui vivono. La scuola rappresenta un
luogo ideale per promuovere progetti sulla salute sia per il ruolo
importante che essa svolge nei processi di sviluppo che per i numerosi
bambini e adolescenti che ad essa accedono.
Inoltre, utilizzando il contesto scuola è possibile avvalersi
dell’esperienza degli insegnanti e delle infrastrutture già esistenti.
La didattica è vista come uno strumento di dialogo e sviluppo, ma anche
un costruttore di significati, dove il soggetto riveste un ruolo attivo
ed è portatore di una domanda di formazione.
Nel contesto scuola ogni insegnante si deve preoccupare di capire cosa
pensa l’alunno e come arriva a convincersi di alcune cose, promuovendo
la comprensione tramite la discussione e la collaborazione e preparando
terreni dove potersi confrontare. Gli allievi vanno guidati non solo
nell’acquisizione di nuove informazioni o conoscenze scientifiche, ma
anche nella gestione di tali conoscenze e sulla riflessione delle
proprie convinzioni.
Si inserisce in questa prospettiva il progetto “Gli stili di vita per la
prevenzione delle tossicodipendenze” promosso dall’OssFAD in
collaborazione con altre istituzioni.
Questo progetto si è posto l’obiettivo di svolgere un’attività
preventiva per gli studenti delle scuole elementari, medie inferiori
(ultime 2 classi) e superiori di età compresa tra i 14 ed i 19 anni
utilizzando materiali didattici multimediali sull’alcol, fumo e la
droga.
Il percorso didattico proposto vuol essere una guida per facilitare
insegnanti e studenti a riflettere sulla tematica proposta, quale è il
fumo, attraverso una ricerca “attiva” delle informazioni e di un
utilizzo creativo delle conoscenze acquisite.
I materiali didattici possono essere inseriti all’interno di progetti
che gli insegnanti realizzano nella propria scuola. Infatti, la
possibilità di avere a disposizione materiale può facilitare
l’insegnante a sviluppare la progettazione dell’intervento nelle sue
diverse fasi (ideazione, attivazione, progettazione, etc.). Realizzare
materiali didattici per sostenere il lavoro degli insegnanti vuol dire
anche investire su di loro, quale capitale di conoscenza che rimane
all’interno della scuola.
Ogni docente può decidere se adottare il materiale didattico
integralmente, parzialmente o, semplicemente, utilizzarlo come strumento
per elaborare un proprio programma formativo sui vari temi. Difatti, è
importante trasmettere conoscenza ed informazione scientifica tenendo
conto del reale contesto di vita nel quale i ragazzi sono inseriti.
Ogni scuola deve calibrare la formazione sulla reale domanda educativa
dei suoi utenti e gli insegnanti devono essere messi nelle condizioni di
fare questo attraverso strumenti idonei.
Per questo, dare agli insegnanti strumenti che possano gestire ed
utilizzare in classe in modo autonomo rappresenta una strategia
fondamentale per sviluppare interventi adeguati ai reali bisogni degli
alunni.
I percorsi didattici tengono conto della mission della scuola ossia
quella di promuovere lo sviluppo delle capacità di comprendere,
criticare, dare significato alle esperienze personali affinché i
soggetti possano avere una struttura culturale di base per saper
prendere decisioni e progettare, in modo consapevole, la propria vita.
La scuola infatti, rappresenta un luogo di comunicazione, di ascolto, ma
anche una palestra per esercitarsi a proporre e a discutere temi socio
culturali.
Questo materiale didattico si basa su un approccio educativo attivo e
partecipativo dove la flessibilità dell’uso dei materiali didattici
serve proprio per costruire itinerari calibrati a seconda della scuola
ed essere integrati nell’attività didattica. Nei programmi didattici
proposti si dà molto spazio al lavoro di gruppo quale strategia
partecipativa di apprendimento.
I programmi didattici proposti sono “Venditori di fumo” e “Fumotto”. Ai
ragazzi delle scuole secondarie inferiori e superiori è dedicato il kit
“Venditori di fumo” che è un programma didattico multimediale, i cui
materiali potranno essere utilizzati da ciascun docente come punto di
partenza per elaborare un proprio programma formativo sul tema del
tabagismo. Il contenuto del kit prevede un manuale per l’attuazione del
lavoro di ricerca (Venditori di fumo – percorso multimediale
interattivo); il film “Insider” che è la prima aperta denuncia
all’industria del tabacco e alla connivenza del mondo dell’informazione e
vuole essere l’elemento che stimola la discussione ed introduce gli
alunni al complesso tema del tabagismo; una guida didattica alla visione
del film che ne integra i contenuti e ne facilità la comprensione con
una serie di documenti (Insider – dietro la verità); un cd-rom (“Web in
fumo”) che contiene il manuale “Venditori di fumo”, la guida didattica
“Insider: dietro la verità” ed il materiale per le ricerche riversato
dai siti internet consigliati nel manuale.
Ai bambini delle scuole elementari è indirizzato il kit antifumo
“Fumotto” che costituisce uno strumento, semplice e divertente, che ha
lo scopo di informare e sensibilizzare i più piccoli sui danni che il
tabacco provoca alla salute attraverso un linguaggio fatto prevalente di
immagini.
Il kit è composto da un libretto con tutte le informazioni sul tabacco,
una serie di adesivi colorati e un cd-rom che contiene il libretto in
forma elettronica, giochi da risolvere e tante immagini da stampare. I
disegni ricordano quelli, ben noti ai bambini, dei fumetti e dei cartoni
animati ma lasciano trapelare chiaramente il messaggio chiave: il fumo
fa male, danneggia il cuore e i polmoni e rende l’organismo vulnerabile.
Particolarmente utili le proposte di lavori creativi che i bambini
possono svolgere in gruppo, creando scenette o producendo locandine da
affiggere nella scuola.
Al fine di facilitare la realizzazione dei progetti di prevenzione, il
materiale è consultabile sul sito dell’OssFad (www.iss.it/ofad), dove è
possibile scaricare il modulo di richiesta per ricevere l’intero kit.

Contesto lavorativo
Esistono diverse ragioni per le quali le aziende devono avviare il
percorso verso il controllo del fumo nei propri luoghi di lavoro. La
prima e più importante è quella di corrispondere alle leggi vigenti nel
nostro Paese. Una seconda può essere quella di andare incontro alle
richieste dei lavoratori non fumatori che sempre più spesso richiedono
di non essere a contatto con il fumo passivo. Proteggere i non fumatori
dal fumo passivo aumenta il livello generale di salute e, in definitiva,
riduce le assenze per malattia.
Il fumo passivo è considerato dal punto di vista medico come un
cancerogeno appartenente al Gruppo 1 della classificazione della IARC,
come ad esempio l’amianto che, come noto, è stato eliminato da ogni
ambiente di lavoro. Il fumo passivo è considerato in molti ambienti il
più importante inquinante dell’aria interna (“Indoor pollution”). Il
fumo (attivo o passivo) può interagire con altre sostanze tossiche cui
il lavoratore è esposto nell’ambito lavorativo.
Gli effetti possono essere differenti e non tutti prevedibili, tuttavia
essi sono sempre dannosi, in quanto, riducendo l’efficienza dei
meccanismi di difesa delle vie respiratorie aggravano gli effetti di
altre sostanze chimiche oppure interagiscono con esse a formarne di più
tossiche.
Di seguito, si riportano alcuni interventi di lotta al tabagismo in ambiente lavorativo.
Tutti gli interventi proposti sono basati sulle prove di efficacia
presenti nella letteratura scientifica più recente (secondo i principi
della Evidence-Based Medicine ossia Medicina basata sulle prove di
efficacia) ed individuati in base alle più recenti Linee Guida. Ogni
comunità nell’affrontare il problema del fumo, deve sviluppare azioni su
tre fronti:
– favorire la cessazione del fumo da parte dei fumatori;
– prevenire l’acquisizione dell’abitudine al fumo da parte dei giovani;
– proteggere i non fumatori dall’esposizione al fumo passivo.

Pertanto, nell’affrontare il problema fumo in ambiente di lavoro si agirà per:

– promuovere il rispetto del divieto del fumo negli ambienti di lavoro
per la salvaguardia della salute dei lavoratori non fumatori;

– favorire la disassuefazione dal fumo di tabacco nei lavoratori fumatori;

– cercare di ridurre il numero delle sigarette fumate al dì in coloro
che non vogliono o che non possono smettere, anche per mezzo di supporti
farmacologici, in modo da facilitare il rispetto delle regole e,
contestualmente, ridurre i danni alla salute del singolo lavoratore.

All’interno di un’Azienda che abbia deciso di dotarsi di una nuova
politica sul fumo la prima cosa da fare è dotarsi di una Commissione o
un gruppo di lavoro (o comunque di un responsabile) che abbia il compito
specifico di definire un progetto di controllo del fumo globale e di
realizzarlo, chiamando le varie figure professionali coinvolte, ad
attivarsi in questo campo stimolandone l’attività. Un gruppo di lavoro
deve essere supportato sia dalla direzione sia dai lavoratori. Nel
gruppo vanno inclusi fumatori, ex fumatori, persone che non hanno mai
fumato. Il gruppo deve avere una missione e uno scopo molto chiari ed
espliciti. L’attività del gruppo deve essere pubblicizzata. Il gruppo o
la persona responsabile del gruppo ha un compito iniziale: redigere un
progetto il più possibile completo (cioè che affronti tutte le
problematiche) e semplice da realizzare.
Le fasi per un efficace piano d’azione sul posto di lavoro sono:
1. valutare la situazione presente;
2. stabilire una nuova politica contro il fumo passivo e sviluppare il relativo piano di attuazione;
3. comunicare la politica ai dipendenti e alla Direzione;
4. pubblicizzare e gestire il piano d’azione.
E’ di fondamentale importanza la comunicazione, a tutti i dipendenti,
della decisione aziendale di adottare una politica di controllo del
fumo. Tale informazione è tanto più efficace, in termini di rispetto
delle regole, quanto più è capillare ossia deve raggiungere tutti i
dipendenti, nessuno escluso, ripetuta attraverso vari canali tipo
cartelli, lettera della Direzione a tutti i dipendenti, affissioni alle
bacheche aziendali, note sui bollettini aziendali ed interessante (le
persone sono sempre curiose di informazioni sullo stato del proprio
ambiente, per cui recepiscono meglio il messaggio se è accompagnato da
informazioni sul fumo sia generali, tipo danni da fumo non
frequentemente citati o benefici della cessazione dal fumo, sia locali,
ad esempio riferire i risultati di indagini sull’abitudine al fumo in
azienda, come suggerito nel precedente paragrafo, o in comunità vicine, o
semplicemente raccontare tutte le iniziative che vengono decise in
azienda a tal proposito). Ancora più incisivo è naturalmente un corso di
formazione del personale a questo proposito, riguardante legislazione
in materia di fumo, danni da fumo, benefici della cessazione dal fumo,
possibilità ed aiuti in materia di disassuefazione dal fumo. Sarà poi
l’Azienda a decidere se offrire direttamente terapie e trattamenti per
la disassuefazione, appoggiandosi o ad associazioni di volontariato,
oppure appoggiarsi ai servizi che le aziende sanitarie locali mettono a
disposizione per smettere di fumare (centri antifumo).
Se si è scelto di creare una “Azienda senza fumo”, la politica da
introdurre dovrebbe comprendere anche l’assistenza ai dipendenti
fumatori, offerta secondo le modalità ritenute. Tale assistenza andrà
finalizzata alla disassuefazione dal fumo, ma non trascurerà anche altre
modalità d’intervento quali, ad esempio, la fornitura di farmaci per
evitare la sindrome da astinenza durante l’orario di lavoro (53).

Prevenzione mediante supplementi alla dieta
Vi è un generale accordo negli studi epidemiologici di tipo caso
controllo che, a parità di fumo, vi è un rischio inferiore, stimato
intorno al 50% (RR=0.5), in chi consuma maggiori quantità di frutta e
verdura (54). La ricerca di base ha anche possibili meccanismi, legati
alle proprietà antiossidanti e di cattura dei radicali liberi. Questo ha
indotto a cercare di prevenire questa neoplasia mediante
somministrazione delle sostanze ritenute protettive: la vitamina A, il
beta-carotene, precursore della vitamina A e la vitamina E, agli
individui ad alto rischio (forti fumatori) al fine di ridurre
l’incidenza e la mortalità per questo tumore. Sono state realizzate tre
sperimentazioni randomizzate che hanno fornito risultati del tutto
negativi (55,56,57): l’assunzione di vitamine non previene in alcun modo
il cancro polmonare.

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[/column][/box][box][column collapse_spacing=”yes” vertical_align=”top” auto_height=”yes” css=”border-top-width: medium; border-top-style: none; border-top-color: initial; border-right-width: medium; border-right-style: none; border-right-color: initial; border-bottom-width: medium; border-bottom-style: none; border-bottom-color: initial; border-left-width: medium; border-left-style: none; border-left-color: initial; padding-top: 0; padding-right: 0; padding-bottom: 0; padding-left: 0; ” width=”24″ last]

2.0 DIAGNOSTICA PER IMMAGINI

2.1 Diagnosi precoce
2.2 Stadiazione radiologica
2.3 Tomografia ad emissione positronica (PET)

Premessa
Ad oggi, il tumore polmonare si colloca, per incidenza, mortalità,
impatto sociale ed economico, come una delle priorità assolute in campo
oncologico. La mancanza di manifestazioni cliniche nelle fasi iniziali
della malattia e l’inefficienza terapeutica negli stadi avanzati
conducono all’evidenza che la diagnosi precoce unitamente a
provvedimenti di prevenzione primaria costituiscono i mezzi più validi
di cui disponiamo per ridurre la mortalità da neoplasie polmonari.
Molti studi hanno dimostrato come la radiografia standard del torace e
l’esame dell’espettorato nella popolazione ad alto rischio non
soddisfino i requisiti primari di un test di screening (1,2).
Allo stato attuale, la Tomografia Computerizzata spirale multidetettore
(TC), con l’applicazione di protocolli a basso dosaggio, si è imposta
come la metodica d’elezione per la diagnosi precoce delle neoplasie
polmonari, in attesa dello sviluppo di promettenti tecniche di biologia
molecolare.

Diagnosi precoce con tomografia computerizzata
La TC è una metodica d’imaging che utilizza radiazioni ionizzanti per
generare immagini assiali di una sezione corporea, superando la
rappresentazione bidimensionale delle immagini propria della radiologia
convenzionale e fornendo una raffigurazione assolutamente priva di
sovrapposizioni.
Tra le caratteristiche fondamentali si annoverano:
– diffusione sul territorio;
– costi contenuti;
– semplicità d’esecuzione;
– brevi tempi d’acquisizione;
– possibilità di ricostruzioni multiplanari e 3D.
Nell’ottica di ridurre il rapporto costo-beneficio del test, lo
screening dei tumori polmonari prevede l’applicazione di protocolli a
basso dosaggio (Low-dose CT) per limitare l’esposizione del paziente.
La tecnica a basso dosaggio assicura comunque una buona risoluzione
spaziale e una buona risoluzione ad alto contrasto, garantendo alta
sensibilità nel riscontro di noduli polmonari anche di pochi millimetri
(3,4).

Popolazione a rischio
Nonostante i diversi studi attivi nel mondo ed alcune campagne di
screening, ufficiali e non, adottino criteri di inclusione differenti, i
dati epidemiologici identificano come popolazione ad alto rischio
quella costituita da soggetti di entrambi i sessi, ultracinquantenni,
fumatori di almeno 20 pacchetti all’anno da più di 20 anni, con anamnesi
oncologica negativa.
I soggetti vengono sottoposti annualmente ad esame TC a basso dosaggio
senza mezzo di contrasto, con scansioni condotte dagli apici alle basi
polmonari durante un singolo respiro.
I protocolli d’acquisizione variano consensualmente alla TC utilizzata;
ad esempio, i parametri adottabili con una LightSpeed CT a 16 strati
sono: tempo rotazione: 0.8 sec, 140 kVp, 40 mA, 35mm/rot; spessore di
strato: 2.5 mm; intervallo: 2.5 mm.
L’acquisizione permette una valutazione sia del parenchima polmonare che del mediastino (linfonodi, cuore e grossi vasi).

Approfondimento diagnostico
L’introduzione di TC multidetettore con possibilità di ricostruzione a
strati sottili ha comportato un incremento dei noduli rilevati (5,6),
che impone necessariamente un algoritmo diagnostico per la loro
gestione.
Il processo decisionale richiede la valutazione di tutti gli elementi in
possesso. Tra questi, le dimensioni iniziali e la crescita del nodulo
costituiscono i parametri decisionali più importanti (7,8). Nonostante
non sia attualmente suffragato da evidenze cliniche, risulta largamente
accettato che i noduli inferiori a 5 mm non siano meritevoli di
controlli a breve distanza di tempo, ma vengano monitorati annualmente
(7,9).
Fondamentale è la valutazione della morfologia del nodulo (solido,
parzialmente solido, non solido), in relazione alla capacità di oscurare
il parenchima polmonare (10).
Nessuna caratteristica morfologica considerata isolatamente può aiutarci
a stabilire la natura benigna o maligna di una lesione; tuttavia,
valutati nel loro insieme, i segni morfologici sono fondamentali
nell’orientamento diagnostico. Tra questi, devono essere tenuti in
considerazione i contorni della lesione, presenza di cavitazioni,
broncogramma aereo, calcificazioni e connessioni pleuriche (11-13).
Nel riscontro di un nodulo ritenuto sospetto, il completamento
diagnostico esige controlli nel tempo e l’integrazione di tecniche di
medicina nucleare (PET o TC/PET) (14), enhancement contrastografico TC
(15,16), biopsie/agoaspirati percutanei (17) e/o chirurgici, rendendo
pertanto indispensabile un approccio multidisciplinare.
Diversi Autori hanno suggerito altrettanti protocolli per la gestione
dei noduli diagnosticati (18,20). Di seguito, è proposto un possibile
algoritmo diagnostico:

Risultati
I risultati preliminari appaiono promettenti, nonostante attualmente si
disponga esclusivamente di dati ottenuti da studi osservazionali.
L’elevata sensibilità della metodica determina un cospicuo numero di
noduli rilevati. Nello studio ELCAP (Early Lung Cancer Action Project)
su 1.000 pazienti arruolati, 233 (23%) presentavano uno o più noduli non
calcifici; nello studio condotto dall’Istituto Europeo di Oncologia a
partire dal 2000 su 1035 pazienti arruolati, 199 (19%) avevano almeno un
nodulo non calcifico, per un totale di 284 noduli rilevati. La maggior
parte di questi noduli si sono rivelati benigni; infatti, la prevalenza
di neoplasie polmonari è pari al 2.7% e 1.1%, rispettivamente. Al
secondo anno di screening, in queste due casistiche l’incidenza di
tumori si attesta al 0.59% e 1.1% rispettivamente (9,21,22).
Di seguito vengono riportati i risultati di prevalenza e incidenza di alcuni studi internazionali:

Il dato incoraggiante è rappresentato dallo stadio di malattia al
momento della diagnosi: fino all’81% dei tumori prevalenti diagnosticati
sono in stadio I (21), che prospetta una buona sopravvivenza a 5 anni
(63% in stadio IA e 46% in stadio IB) (23). Dati epidemiologici negli
Stati Uniti, attestano la diagnosi in stadio I nella popolazione
generale intorno al 20% (24).
Procedure diagnostiche invasive sono parte integrante dell’algoritmo
diagnostico; la percentuale di procedure invasive in lesioni risultate
benigne varia dal 21% al 55% (25).

Limiti e problematiche
Una delle maggiori critiche ai programmi di diagnosi precoce riguarda
l’alta prevalenza dei noduli benigni rilevati in TC e riportati come
risultati falsi positivi.
L’introduzione di un valore dimensionale di cut-off, porterebbe ad una
diminuzione del numero dei falsi positivi con conseguente riduzione
dell’esposizione ed ansia dei pazienti e consensuale limitazione dei
costi del programma di screening.
Utilizzando protocolli selettivi (controlli annuali per noduli <= 5
mm) la percentuale dei richiami per controlli nel tempo o
approfondimenti diagnostici può ridursi sensibilmente (22).
Diversi Autori suggeriscono che i risultati della diagnosi precoce con
TC possano essere viziati da una “sovradiagnosi” (overdiagnosis) ossia
la diagnosi di forme tumorali indolenti che non causerebbero la morte
del paziente per la lenta crescita e per altri fattori di rischio
correlati all’età. Questo spiegherebbe l’incremento della sopravvivenza
dei pazienti arruolati in campagne di screening, senza tuttavia
determinarne una riduzione della mortalità.
La diagnosi precoce infatti, non comporta necessariamente una riduzione
della mortalità: ad oggi non sono disponibili dati definitivi
sull’outcome dei pazienti arruolati in campagne di screening.
Studi clinici randomizzati sono pertanto necessari per valutare
l’efficacia della TC come test di screening e consentirne l’introduzione
nella pratica clinica.
Swenson e coll. al termine del progetto di screening della Mayo Clinic
(26), non hanno rilevato una significativa differenza di mortalità
rispetto allo studio condotto negli anni ’70 con la radiografia standard
del torace.
L’analisi dei costi di un programma di screening è una problematica
ancora aperta. Il rapporto costo-beneficio è estremamente variabile da
studio a studio, attestandosi tra i 2.500 dollari per anno di vita
salvata ad un massimo di 2.300.000 dollari (27-29). Appare evidente che
ad oggi non siamo in possesso di dati sufficienti per calcolare i reali
costi di screening su larga scala.

2.2 Stadiazione radiologica

Una stadiazione appropriata del tumore polmonare è essenziale, dal
momento che le opzioni terapeutiche e la prognosi finale sono
direttamente correlate allo stadio di presentazione della malattia.
Lo staging del tumore polmonare si avvale della classificazione TNM
(tumor-node-metastasis) (vedi cap. 3.1), i cui diversi stadi sono legati
ad una prognosi progressivamente sfavorevole.
La stadiazione più vicina possibile alla realtà anatomo-patologica
fornisce precise indicazioni al chirurgo, permette di impostare terapie
specifiche per il singolo paziente e suggerisce eventuali terapie
combinate di chemio e radioterapia, eventualmente associate alla
chirurgia.
La Tomografia Computerizzata (TC) ha totalmente sostituito il
radiogramma tradizionale nello studio del parenchima polmonare, delle
vie aeree e del mediastino, poiché offre la possibilità di valutare gli
organi toracici mediante opportune sezioni, senza sovrapposizione di
strutture (30,31,32,33). L’introduzione della tecnologia spirale a mono e
multi detettore ha consentito di ottenere indagini di elevata qualità
diagnostica, anche in pazienti poco collaboranti e di acquisire l’intero
volume polmonare con sezioni sottili (3-5 mm) per meglio caratterizzare
lesioni di piccole dimensioni, con la potenzialità di integrare il
piano di valutazione assiale con ricostruzioni multiplanari.
La TC consente una valutazione assai più accurata di reperti
radiograficamente dubbi e può individuare lesioni occulte in soggetti
con quadro clinico suggestivo, specie in quelle sedi di difficile
valutazione per la radiografia toracica, quali le zone peri-ilari ed
iuxta-diaframmatiche.
In previsione di indagine fibrobroncoscopica o di altri accertamenti
invasivi la TC è indispensabile per fornire una accurata mappatura dei
rapporti della lesione con le vie aeree, utile per le ulteriori indagini
(34).
Per la diagnosi delle lesioni periferiche superiori a 20 mm, si può
ricorrere alla biopsia mediante ago sottile, TC guidata (FNA), procedura
che si svolge in anestesia locale, con disagio minimo del paziente. Per
una corretta esecuzione dell’esame, è fondamentale la presenza
dell’anatomo-patologo durante la seduta stessa, allo scopo di definire
l’idoneità del prelievo.
Tra le complicanze si annoverano: emoftoe reversibile e di lieve entità
nel 10% dei casi, pneumotorace (per lo più minimo e a risoluzione
spontanea), il cui rischio aumenta nel paziente anziano affetto da BPCO
dal 10% al 46%. Le controindicazioni sono: l’enfisema grave,
l’insufficienza respiratoria grave, problemi coagulativi (diatesi
emorragica), polmone unico (35).
Per una completa stadiazione loco-regionale della malattia, è
indispensabile ricorrere alla somministrazione di mezzo di contrasto
(m.d.c.) iodato, per via endovenosa, per meglio differenziare le
strutture parenchimatose da quelle vasali (36).
La TC ha il compito di valutare le dimensioni della lesione (T1 < 3
cm, T2 > 3 cm), l’eventuale infiltrazione dei foglietti pleurici (T2:
invasione della pleura viscerale; T3: invasione della parete toracica) o
del mediastino (T3: invasione del grasso mediastinico; T4:
infiltrazione di cuore, grossi vasi, trachea, esofago o corpi
vertebrali).
Se la valutazione morfologica e volumetrica della lesione primitiva
(parametro T) di una lesione tumorale è estremamente accurata nel caso
di neoplasie circondate da parenchima normoaerato, la TC è spesso
imprecisa nel differenziare, in caso di lesione centrale, la neoplasia
primitiva nel contesto di una zona di parenchima atelettasico, che
presenta comunque enhancement più intenso. L’infiltrazione delle
strutture extraparenchimali prossime alla neoplasia (pleura viscerale e
parietale, parete toracica, adipe e visceri mediastinici) è dimostrata
con certezza solo nei casi conclamati di evidente distorsione
morfologica delle strutture, mentre il semplice rapporto di contiguità
con la neoplasia non consente di affermarne l’invasione; frequente è
pertanto un quadro TC non dirimente ai fini della definizione corretta
del parametro T per lesioni situate alla cornice polmonare (30,37) (Fig.
1).

Figura 1 Uno dei problemi di stadiazione mal risolti dalla TC (e
dalla maggior parte delle altre tecniche di imaging) è quello
dell’eventuale infiltrazione della parete (T2 vs T3). In assenza di
lesioni importanti e, in particolare usure ossee, i criteri abitualmente
seguiti (angoli di raccordo lesione-parete, larghezza della base di
impianto) si dimostrano poco attendibili. Nell’illustrazione, la lesione
visibile nell’immagine superiore, di minori dimensioni, era in realtà
infiltrante (T3), mentre quella dell’inferiore si rivelava in semplice
contatto (T2). E’ probabile che in futuro informazioni più attendibili
possano venire dall’ecotomografia

La TC è particolarmente affidabile nello studio delle localizzazioni
secondarie linfonodali ilari e mediastiniche, particolarmente critiche
per le scelte terapeutiche e la prognosi dei pazienti. Non è tuttavia
possibile una diagnosi differenziale densitometrica fra linfonodi
reattivi e linfonodi metastatici e l’unico criterio utilizzabile è
quello dimensionale (Fig. 2), definendo patologico un linfonodo con
diametro dell’asse corto superiore a 10 mm.

Figura 2 Altro limite della TC è quello di non avere, per la
valutazione del parametro N, altro criterio utilizzabile che quello
dimensionale. In presenza di linfonodi aumentati di volume, pertanto, il
criterio distintivo è costituito dalla valutazione del diametro (con
soglie normale/patologico diverse a seconda dei vari Autori); sono
possibili sia falsi positivi, sia falsi negativi. La PET-TC permette ora
di superare tale limite

Sensibilità e specificità riportate in letteratura per la TC nella
valutazione del parametro N oscillano rispettivamente intorno al 57% e
al 75%, con accuratezza complessiva del 67%. Questi dati, ormai
confermati da molteplici lavori, indicano con chiarezza come la TC
risulti non completamente soddisfacente nella stadiazione del carcinoma
polmonare, specie per individuare i pazienti potenzialmente candidati ad
intervento chirurgico. Nonostante ciò, la TC rimane indagine cardine ed
irrinunciabile nella diagnosi e stadiazione del tumore del polmone
(38).
Con l’avvento della TC spirale, ai fini della stadiazione extratoracica,
è diventata routinaria l’estensione dell’esame dal torace all’addome
superiore per la ricerca di metastasi a livello epatico e surrenalico,
riservando all’ecografia un ruolo di seconda istanza nella valutazione
epatica, per il chiarimento di reperti TC dubbi (ad esempio, piccole
cisti meglio caratterizzabili con US).
Per quanto concerne i surreni, la TC individua con elevata accuratezza
l’ingrandimento ghiandolare, ma non sempre è dirimente nella diagnosi
differenziale fra lesioni secondarie ed adenomi non secernenti, che
costituiscono la maggior parte delle neoformazioni di diametro inferiore
a 20 mm (presenti nel 9-13% dei pazienti alla diagnosi); oltre al
criterio morfologico e dimensionale, risulta assai utile quello
densitometrico, presentando gli adenomi, nella maggior parte dei casi,
bassi valori di densità per la prevalenza di cellule ricche di lipidi
(Fig. 3). Per la miglior caratterizzazione della densità della lesione,
può essere utile ripetere uno studio mirato dei surreni con scansioni
sottili, senza somministrazione di m.d.c. per via endovenosa (39).

Figura 3 In corso di staging del carcinoma polmonare è
frequente riscontrare un incremento del volume di un surrene.
Frequentemente, tale aumento non è dovuto a metastatizzazione, bensì
alla presenza di lesioni surrenaliche espansive benigne (adenomi non
funzionanti); la caratteristica di questi adenomi è la bassa densità,
dovuta ad una elevata componente lipidica, che permette una diagnosi TC
sicura spesso già allo studio basale

La TC del cranio è un’indagine di routine nella pratica clinica per il
completamento stadiativo di un paziente affetto da carcinoma polmonare,
il decadimento psichico, specie se a rapida insorgenza e progressione,
deve essere tenuto in considerazione perché può essere espressione di
eventuali metastasi encefaliche.
La Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) riveste attualmente un ruolo secondario nella diagnosi del carcinoma polmonare.
La metodica presenta alcuni vantaggi intrinseci rispetto alla TC nella
fase di stadiazione, quali la multiplanarità e l’elevata risoluzione di
contrasto, che permettono una migliore valutazione delle lesioni
localizzate in sede paramediastinica, per valutare l’infiltrazione degli
organi e dei vasi, ed apicale, per la possibilità di dimostrare con
sezioni sagittali e coronali dirette lo sviluppo extra polmonare delle
neoplasie ed in particolare il coinvolgimento del plesso brachiale.
Tuttavia, le moderne apparecchiature TC multistrato permettono
acquisizioni a strato sottile e ricostruzioni multiplanari di alta
qualità, con risultati non inferiori alla RMN, anche in questi distretti
(40).
Nella valutazione del parametro N, la RMN presenta limiti analoghi a
quelli della TC in quanto, non essendo possibile differenziare linfonodi
reattivi da linfonodi metastatici in base a caratteristiche di segnale,
viene utilizzato il solo criterio dimensionale, gravato da notevoli
rischi di errore sia di sovra che di sottostima (40).
La RMN è superiore alla TC nel differenziare la ripresa della malattia
neoplastica dalla fibrosi post-attinica e può essere utile per pazienti
con controindicazioni all’utilizzo di mezzi di contrasto iodati oltre
che per la ricerca delle metastasi cerebrali, campo in cui vanta una
sensibilità superiore a quella della TC (41).
La TC e la RMN presentano tuttora un grosso limite, costituito dalla
difficoltà di distinguere l’interessamento neoplastico della parete
toracica dalla presenza di aderenze fibrose. L’accuratezza diagnostica
della TC nell’identificare tale invasione è del 39-87%, sostanzialmente
sovrapponibile a quella della RMN, sebbene quest’ultima possieda una
risoluzione di contrasto superiore per quanto riguarda i tessuti molli
(40,42).
Per cercare di sopperire a tale lacuna, si può ricorrere
all’Ecotomografia (ETG) che presenta elevati valori di sensibilità
(100%) e specificità (66%). La valutazione ecografia, in real time,
permette di individuare il coinvolgimento della pleura, l’estensione del
tumore attraverso la parete toracica e la fissità della neoplasia
durante gli atti respiratori. Anche questa metodica presenta tuttavia
dei limiti, particolarmente nella valutazione di alcune zone quali
l’apice polmonare, per i ridotti movimenti respiratori e le aree
adiacenti ai corpi vertebrali (43,44).
L’imaging metabolico della PET, recentemente integrato da quello
anatomico della TC nelle apparecchiature TC-PET per consentire una
precisa attribuzione anatomica delle sedi di ipercaptazione, ha
dimostrato grandi potenzialità nello studio del carcinoma polmonare, in
modo particolare nella valutazione del nodulo polmonare solitario e
nella stadiazione (vedi cap. 2.3). E’ stata ormai largamente confermata
la superiorità della PET rispetto a TC e RMN soprattutto per quanto
riguarda la valutazione delle localizzazioni secondarie linfonodali,
essendo possibile con PET individuare focolai di accumulo del Fluro
Desossi-Glucosio in linfonodi di dimensioni normali e, all’opposto,
dimostrare la negatività di linfonodi ingranditi per semplice iperplasia
reattiva. Analoga superiorità è riscontrabile nella determinazione
delle reali dimensioni del tumore, discriminandolo da eventuali lesioni
satelliti.

2.3 Tomografia ad emissione positronica (PET)

Il tumore polmonare spesso si presenta come un nodulo solitario alla
radiografia del torace. Le ormai numerose casistiche di studi PET con un
analogo del glucosio, [18F]FDG, hanno dimostrato il valore
diagnostico di questa metodica funzionale nella valutazione non invasiva
del tumore polmonare. Nei pazienti con tumore polmonare è la
stadiazione a condizionare il tipo di approccio terapeutico da
intraprendere. Numerosi studi hanno valutato il ruolo della PET con [18F]FDG
per la stadiazione del tumore polmonare: la sensibilità riportata per
la stadiazione linfonodale nel tumore polmonare non a piccole cellule
varia tra l’82% e il 100% e la specificità tra il 73% e il 100%.
Le principali indicazioni ad un esame PET con [18F]FDG in pazienti con sospetto o con diagnosi di tumore polmonare possono essere considerate allo stato attuale le seguenti:

1. Caratterizzazione di lesioni polmonari (Nodulo Solitario del Polmone)

2. Stadiazione linfonodale ilare e mediastinica della malattia
(valutazione dell’N) e ricerca metastasi a distanza (valutazione dell’M)
nella neoplasia polmonare non a piccole cellule

3. Valutazione dell’effetto della terapia e ricerca di recidiva o residuo di malattia

4. Applicazioni in radioterapia

1) Caratterizzazione di lesioni polmonari (Nodulo Solitario del Polmone)

Il nodulo solitario del polmone (NSP) è una evenienza abitualmente
identificata in corso di esami radiografici del torace condotti in fase
pre operatoria o per routine nel sospetto di altre forme patologiche. Il
riscontro di una opacità alla lastra del torace o di una formazione
nodulare viene, di norma, approfondito mediante una TC del torace per
caratterizzare la natura del nodulo con monitoraggio nel tempo, in caso
di bassa probabilità di malignità (presenza di calcificazioni, velocità
di crescita, margini del nodulo, storia di tabagismo, ecc.). A
tutt’oggi, molti Autori hanno dimostrato l’utilità della PET con [18F]FDG
nel dimostrare la malignità o la benignità di NSP. Diversi Autori hanno
dimostrato che la PET con FDG da sola è l’indagine con il miglior
potenziale predittivo di malignità rispetto alla combinazione dei
criteri clinici e morfologici (45).
Uno studio prospettico volto a determinare se il valore di captazione
del tracciante nei noduli possa differenziare i noduli benigni da quelli
maligni ha dimostrato una sensibilità, specificità ed accuratezza
diagnostica pari al 97%, 82% e 92% quando si usa un valore di SUV
(Standardized Uptake Value) superiore a 2.5 per identificare i noduli
maligni (46). Studi ulteriori hanno dimostrato valori di sensibilità del
90-100% e specificità del 69-95% della PET (47,48) nella
caratterizzazione dei noduli polmonari con l’impiego del SUV, valori
ottenuti anche con una analisi visiva della captazione del tracciante
nel nodulo eseguita da medici nucleari esperti (49).
E’ necessario tuttavia sottolineare che la sensibilità e la specificità
della PET variano sensibilmente in base alla presenza di diversi fattori
che sono responsabili di risultati falsi positivi e falsi negativi.
Infatti, la sensibilità si riduce proporzionalmente alle dimensioni del
nodulo diminuendo per noduli inferiori al cm; in uno studio recente è
risultata pari al 95% per noduli di dimensioni superiori a 10 mm, mentre
si riduceva al 69% per noduli di dimensioni comprese tra 5 e 10 mm
(50). Gli stessi Autori hanno osservato che l’apparente captazione del
nodulo si riduce quando il diametro dello stesso è minore di due volte
la risoluzione spaziale della PET (attualmente di circa 6-7 mm), di
conseguenza possono essere necessari criteri differenti per determinare
la malignità in noduli polmonari di diametro inferiore al cm. Una minor
sensibilità della PET è stata anche dimostrata per tumori con ridotta
attività metabolica glucidica, come il carcinoide polmonare ed il
carcinoma bronchioloalveolare; in particolare, le forme
bronchioloalveolari pure o quelle che si presentano come forme focali
periferiche od aree localizzate con aspetto a vetro smerigliato sono
spesso falsamente negative e la sensibilità della PET non supera il 50%
(51,52). La specificità, infine, varia sensibilmente da un Paese
all’altro in funzione della diversa prevalenza di malattie granulomatose
come tubercolosi che, in forma attiva, è responsabile di una falsa
positività della PET. Anche sarcoidosi, aspergillosi ed altre infezioni
fungine, nonché processi infiammatori come noduli reumatoidi, possono
risultare falsamente positivi allo studio PET con [18F]FDG (53).

2) Stadiazione linfonodale ilare e mediastinica della malattia
(valutazione dell’N) e ricerca metastasi a distanza (valutazione dell’M)
nella neoplasia polmonare non a piccole cellule

I criteri di operabilità di pazienti affetti da tumore polmonare
dipendono da una corretta stadiazione TNM. Se il parametro T viene
adeguatamente valutato mediante la TC, la valutazione del parametro N,
cioè l’interessamento linfonodale ilare e/o mediastinico, presenta dei
limiti quando si utilizza la metodica radiologica ed in genere, viene
eseguito un campionamento linfonodale durante mediastinoscopia con
verifica istologica dei linfonodi prelevati per una adeguata stadiazione
N. Il criterio radiologico TC per definire come metastatico un
linfonodo ilare o mediastinico si basa sulla dimensione di tale
formazione o meglio sul superamento di un valore dimensionale stabilito,
che è in genere pari a 10-15 mm. Tale criterio tuttavia, si è
dimostrato non sufficientemente adeguato, in quanto altre affezioni
patologiche non neoplastiche possono causare un ingrandimento
linfonodale così come linfonodi di diametro inferiore a 10-15 mm possono
essere già sede di impianto metastatico; pertanto, la valutazione dei
linfonodi mediastinici con TC presenta sensibilità e specificità
estremamente variabili con risultati falsamente negativi nel 7-39% e
falsamente positivi nel 20-45% dei casi (54).
La PET nella stadiazione del tumore polmonare consente una valutazione
funzionale dei linfonodi. Le caratteristiche metaboliche dei linfonodi
metastatici sono equiparabili a quelle del tumore primitivo e di
conseguenza la PET consente di stadiare correttamente anche linfonodi
più piccoli di 1.5 cm, ma non inferiori al limite di risoluzione PET
(circa 6 mm), differenziando i linfonodi interessati da malattia da
quelli non neoplastici. In uno studio su oltre 100 pazienti, la
sensibilità e specificità della PET per i linfonodi mediastinici è
risultata rispettivamente del 91% e del 86%, valori superiori a quanto
ottenibile con TC (55). Tale dato è stato confermato anche da numerosi
altri studi, dove la PET nella stadiazione mediastinica presentava
valore predittivo negativo superiore al 95% (55-57), con la possibilità
di escludere ulteriori accertamenti in caso di negatività mediastinica,
prima di procedere al trattamento chirurgico. Anche in questo caso,
tuttavia, occorre ricordare i fattori limitanti enunciati
precedentemente, responsabili di risultati falsamente negativi
(dimensione dei linfonodi, tipo istologico della neoplasia primitiva) o
positivi (processi granulomatosi ed infiammatori o infettivi). Diversi
studi hanno documentato un valore predittivo positivo della PET
variabile dal 74% al 93% nella stadiazione del mediastino (55,58). In
uno studio condotto su oltre 200 pazienti con lo scopo di comparare la
PET e la mediastinoscopia, il valore predittivo positivo della PET era
solo del 45% (59) dimostrando la necessità della conferma istologica dei
linfonodi risultati positivi alla PET prima di escludere un eventuale
trattamento chirurgico (60). In questo caso tuttavia, il beneficio
fornito dalla PET nella stadiazione mediastinica consiste
nell’individuare quali linfonodi sottoporre a biopsia durante
mediastinoscopia e di contribuire a scegliere metodi invasivi
addizionali per linfonodi inaccessibili alla mediastinoscopia.
La possibilità di eseguire studi PET total body, consente inoltre una
valutazione anche di altri distretti corporei, oltre al torace, per la
ricerca di localizzazioni a distanza della malattia (stadiazione M). In
particolare, le metastasi compaiono più frequentemente nelle ghiandole
surrenaliche, nel fegato, scheletro ed encefalo. Diversi studi hanno
dimostrato la capacità della PET di identificare metastasi a distanza
con elevata specificità, superiore a quanto ottenibile con imaging
convenzionale, inclusa la TC (61). Per le metastasi surrenaliche, la
sensibilità, specificità ed accuratezza della PET è risultata del 100%,
94% e 92% (62). Nella stadiazione scheletrica, la PET dimostra una
sensibilità sovrapponibile alla scintigrafia ossea total body, ma una
specificità migliore (98% vs 61%) (63), mentre la sensibilità nella
identificazione di metastasi cerebrali è risultata inadeguata rispetto a
TC e RMN per escludere interessamento encefalico di malattia (64).

3) Valutazione dell’effetto della terapia e ricerca di recidiva o residuo di malattia
L’utilizzo della PET nella valutazione dell’effetto della terapia è uno
degli aspetti più interessanti in oncologia, anche se le casistiche
degli studi pubblicati non sono ancora sufficientemente numerose. In
generale, una risposta morfologica TC alla terapia instaurata compare
dopo mesi dal trattamento. Di conseguenza, pazienti con neoplasie non
responsive alla terapia vengono trattati senza un reale beneficio e con
perdita di tempo e risorse. Inoltre, la rivalutazione morfologica non
può essere accurata a seguito di persistenza, al termine del
trattamento, di tessuto fibrotico o necrosi ed edema che può mascherare
una reale regressione del tumore (65). Nella ristadiazione dopo terapia
neoadiuvante è stato indagato l’eventuale beneficio della PET nella
valutazione del down-staging mediastinico con risultati ancora non
conclusivi in termini di accuratezza diagnostica (66). Un’elevata
accuratezza della PET invece, è stata osservata nella valutazione
precoce della risposta alla terapia, dimostrando una stretta
correlazione tra riduzione dell’attività metabolica della neoplasia
misurata dopo un ciclo di terapia e il decorso clinico del paziente al
termine dei cicli previsti. La risposta metabolica precoce, con
riduzione significativa della captazione del tracciante rispetto allo
studio basale prima della terapia, risulta essere predittiva di prognosi
favorevole mentre una risposta scarsa od assente è predittiva di una
progressione della malattia (67). La ristadiazione con PET al termine
del trattamento consente inoltre, di differenziare con buona accuratezza
la persistenza di malattia dalla presenza di tessuto fibrotico in
pazienti che presentano residui tissutali dubbi e non caratterizzabili
all’imaging morfologico TC (61). Infine, l’identificazione di
persistenza di malattia o la comparsa di recidiva o il riscontro di un
aumento dei marcatori tumorali a fronte di una negatività degli
accertamenti strumentali di routine è un ulteriore aspetto molto
importante nella gestione del paziente con storia di neoplasia
polmonare; anche in questo caso la PET può efficacemente risolvere dubbi
interpretativi in caso di riscontro di tessuto non altrimenti
caratterizzabile con le sole indagini morfologiche in sede di pregresso
intervento chirurgico.

4) Applicazioni in Radioterapia
La PET presenta applicazioni anche in radioterapia, offrendo la possibilità di:
– selezionare i pazienti candidati a radioterapia curativa;
– contribuire alla definizione del piano di trattamento;
– valutare le modificazioni funzionali della neoplasia a seguito del trattamento.
In base alla miglior accuratezza nell’identificare localizzazioni
metastatiche a distanza, non documentate con l’imaging convenzionale, la
PET contribuisce ad una accurata selezione dei pazienti candidati a
trattamento radiante radicale (68), modificando l’atteggiamento
terapeutico in caso di riscontro di ulteriori lesioni metastatiche a
distanza. Nella definizione del piano di trattamento radioterapico, la
TC rappresenta l’esame di prima scelta per una delimitazione del volume
da sottoporre a trattamento RT; a livello toracico tuttavia, la stretta
adiacenza di strutture vitali alle porte di accesso radioterapico rende
particolarmente critica la definizione del piano di trattamento;
inoltre, non sempre è possibile discriminare con accuratezza il tessuto
tumorale dai tessuti sani circostanti in particolare in presenza di
atelettasia oppure individuare o escludere metastasi linfonodali quando i
linfonodi non siano ingranditi. La PET, valutando l’aspetto funzionale
della neoplasia, cioè la presenza di tessuto neoplastico vitale, si
presta a contribuire in modo significativo alla ridefinizione del volume
radioterapico per delineare in modo più fine e preciso il bersaglio da
irradiare, con lo scopo di limitare la dose ai tessuti sani e consentire
un aumento di dose al volume bersaglio (69,70). Inoltre, esistono
esperienze per l’impiego di traccianti specifici, non ancora entrati
nella pratica clinica, ma che consentiranno prossimamente di
caratterizzare la massa neoplastica candidata a trattamento radiante
anche per la presenza di aree di tessuto ipossico, note per la loro
radioresistenza, sulle quali applicare una dose maggiore durante il
trattamento. Infine, studi condotti in pazienti affetti da neoplasia
polmonare e indirizzati ad un trattamento radioterapico hanno dimostrato
una correlazione diretta tra il dato metabolico PET e la remissione
della malattia.
Se oggi, i campi di applicazione clinica della PET nel tumore polmonare
sono quelli precedentemente descritti, in un futuro prossimo, i
risultati ottenuti consentiranno una riduzione delle procedure
diagnostiche necessarie all’accurata stadiazione del paziente con tumore
polmonare, riservando le procedure invasive ai casi selezionati con
PET.

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3.0 ANATOMIA PATOLOGICA E LABORATORIO (prima parte)

3.1 Anatomia patologica
3.2 Laboratorio

I tumori del polmone possono essere schematicamente suddivisi in due
grandi categorie: da un lato i tumori derivati dagli epiteli bronchiale
ed alveolare che rappresentano oltre il 95% di tutte le neoplasie di
questo organo e sono costituiti in massima parte da carcinomi,
dall’altro i tumori non epiteliali di derivazione mesenchimale, sia
benigni che maligni, ed i tumori originati dal tessuto linfatico
normalmente rappresentato nel polmone (malattie linfoproliferative).
A differenza di quanto accade in altri organi, i tumori del polmone sono
maligni nella stragrande maggioranza dei casi, cioè capaci di dare
recidive locali dopo resezione chirurgica o metastasi a distanza e sono
generalmente scoperti in fase avanzata quando le possibilità di cura
sono drammaticamente ridotte. Infatti, meno di un quinto dei carcinomi
del polmone sono diagnosticati in fase iniziale, quando il tumore è
ancora confinato al polmone e senza metastasi ai linfonodi regionali.
Tuttavia, anche questi casi con aspettativa di vita potenzialmente
migliore, manifestano un tasso di sopravvivenza a 5 anni
inaspettatamente basso (1). L’evenienza di sintomi clinici (presenti
nell’80% dei pazienti alla diagnosi) è un fattore prognosticamente
sfavorevole e comunque tradisce, nella maggior parte dei casi,
l’esistenza di una neoplasia avanzata per lo più non suscettibile di
intervento resettivo radicale, l’unico che possa dare concreta speranza
di sopravvivenza (2).
Sebbene l’impatto clinico dei tumori maligni del polmone possa essere
notevolmente diverso da istotipo ad istotipo e quindi un’eccessiva
generalizzazione portare ad erronee conclusioni, essi sono comunque da
considerare nel loro insieme una delle malattie oncologiche più
aggressive e, come tali, richiedono protocolli multimodali di terapia
che prevedono, nell’ambito di una accurata selezione dei pazienti, la
chirurgia resettiva, la chemio-radioterapia e le terapie innovative per
ottenere il massimo dei risultati in termini della qualità ed
aspettativa di vita.

Generalità
Vi è una consolidata evidenza basata su innumerevoli risultanze
epidemiologiche, genetiche, patologiche e cliniche che i carcinomi
polmonari possano essere suddivisi in due grandi categorie: i carcinomi
non a piccole cellule che rappresentano il 75-80% dei casi e lo spettro
dei tumori neuroendocrini che assommano al rimanente 20-25% ed in cui fa
spicco il carcinoma a piccole cellule (2). A loro volta, queste due
categorie vengono suddivise su base meramente morfologica in diversi
istotipi. La classificazione più recente dell’Organizzazione Mondiale
della Sanità (WHO) 2004, ha identificato almeno 47 differenti tipi di
carcinoma del polmone, per ciascuno dei quali si è cercato di stabilire
correlazioni anatomo-cliniche identificando fattori prognostici o
predittivi su base istopatologica, clinica o genetica (3). Sebbene un
approccio esclusivamente morfologico sia ben lungi dall’essere
conclusivo e soddisfacente a svelare la complessità biologica dei
carcinomi del polmone, è tuttavia l’unico che possa essere applicato su
larga scala anche nei laboratori periferici di anatomia patologica,
soprattutto nelle realtà dei paesi emergenti, che sono generalmente
privi di particolari attrezzature di laboratorio o che comunque non
rappresentano centri di riferimento diagnostico per la patologia
oncologica polmonare. Una classificazione dei tumori del polmone, perché
sia efficace, deve essere semplice, completa, aggiornata,
riproducibile, oggettiva, scientificamente accurata e clinicamente
rilevante e rappresenta la base ideale per studi epidemiologici,
clinici, patologici e genetici. Il modello proposto dalla Organizzazione
Mondiale della Sanità nel 2004 rappresenta senza dubbio un valido
contributo ad una conoscenza più approfondita dei tumori del polmone e
verrà utilizzato nella presente trattazione.
A differenza dei carcinomi a piccole cellule, che appaiono relativamente
omogenei dal punto di vista morfobiologico, i carcinomi non a piccole
cellule sono molto più eterogenei e vengono classificati in tre
principali sottotipi istologici: adenocarcinomi, carcinomi squamosi e
carcinomi a grandi cellule (3). Tale suddivisione, tuttavia, è solo
un’estrema semplificazione di una realtà assai articolata e complessa,
rappresentata da una lunga lista di tumori polmonari, con diverse
sottodistinzioni nell’ambito delle tre categorie neoplastiche sopra
citate, alcune delle quali prognosticamente rilevanti e come tali
meritevoli di essere considerate separatamente dal novero generale dei
carcinomi del polmone.

Lesioni premaligne/preinvasive
Molteplici evidenze indicano che i carcinomi non a piccole cellule non
si sviluppano ex abrupto da un improvviso evento trasformante
dell’epitelio bronchiale o polmonare, ma traggono origine da un processo
a stadi multipli guidato dal progressivo accumulo di successive
anomalie genetiche ed epigenetiche, che risultano in uno spettro di
lesioni premaligne o preinvasive spesso multifocali (iperplasia a
cellule basali, metaplasia squamosa, iperplasia adenomatosa atipica,
displasia squamosa e carcinoma in situ) che si susseguono nel tempo, sia
precedendo che accompagnando lo sviluppo dei tumori infiltranti secondo
la teoria sequenziale dei cambiamenti progressivi morfologici e
molecolari (4-7). Queste lesioni sono spesso concomitanti, ma non
necessariamente della stessa età ed hanno probabilmente differenti
dinamiche di progressione neoplastica (8). Non è ancora chiaro se
l’iperplasia a cellule basali, la metaplasia squamosa e la displasia
lieve debbano essere considerate solo delle modificazioni di tipo
reattivo od invece veri precursori neoplastici (il numero di alterazioni
genetiche accumulate in tali lesioni non è ancora sufficiente ad
innescare quella autonomia di crescita tipica delle cellule
neoplastiche), mentre la displasia media e severa ed i carcinomi in situ
sono lesioni preinvasive ad alto grado a tutti gli effetti, con il 40% o
più di individui destinati a sviluppare carcinomi infiltranti negli
anni a seguire (9).
L’iperplasia a cellule basali fa riferimento ad un incremento numerico
delle cellule presenti nella parte basale dell’epitelio bronchiale,
normalmente destinate a differenziarsi in tutti i tipi di cellule che
compongono l’epitelio bronchiale e che sono ben evidenti con colorazioni
immunoistochimiche per antigeni specifici per il compartimento
cellulare di riserva o staminale, come la proteina p63 (10). La
metaplasia squamosa indica la sostituzione dell’epitelio ciliato e
muciparo bronchiale con cellule pavimentose ricche in citocheratine e
quindi capaci di resistere meglio agli insulti ambientali (fumo,
polveri, infiammazione). E’ un tipico e molto comune cambiamento
adattativo dell’epitelio respiratorio, che tuttavia in alcuni casi
progredisce (probabilmente per l’accumularsi di eventi genetici ed
epigenetici trasformativi critici) a displasia squamosa caratterizzata
da alterazioni sostanziali dello spessore dell’epitelio, delle
dimensioni e della forma delle cellule, del rapporto dimensionale tra
nucleo e citoplasma, del grado di maturazione e dell’orientamento delle
cellule nel contesto dell’epitelio, della comparsa di attività mitotica e
della posizione delle figure mitotiche. La displasia squamosa viene
distinta in lieve, media e grave a seconda dell’entità del
coinvolgimento dello spessore dell’epitelio da parte di queste
alterazioni morfologiche, riservando il termine di carcinoma squamoso in
situ a quelle lesioni bronchiali in cui l’intero epitelio è sostituito
da cellule marcatamente atipiche dalla base alla superficie,
indipendentemente dal suo spessore complessivo (3,7,11). Alcune lesioni
displastiche, mostranti estroflessioni fibrovascolari che aggettano
nell’epitelio con un aspetto micropapillare, sono definite displasia
squamosa angiogenica. In uno studio recente, essa è stata trovata con
broncoscopia a fluorescenza nel 34% di fumatori ad alto rischio senza
evidenza clinica di carcinoma e nel 60% di pazienti con concomitante
carcinoma squamoso; a distanza di un anno, la lesione persisteva nel 45%
dei soggetti a rischio sottoposti a controllo, mentre era del tutto
assente nei non fumatori, indicando che un’aberrante
microvascolarizzazione può verificarsi nelle fasi iniziali della
cancerogenesi bronchiale (12).
L’iperplasia adenomatosa atipica è una proliferazione localizzata
(usualmente non superiore a 5 mm) di cellule da lievemente a
moderatamente atipiche, riconducibili a pneumociti di II ordine e/o a
cellule di Clara localizzate a livello alveolare e talvolta dei
bronchioli respiratori, che viene considerata un putativo precursore
degli adenocarcinomi polmonari periferici, incluso il carcinoma
bronchioloalveolare non mucinoso (2,3,5,7). E’ solitamente un reperto
istologico incidentale in pazienti operati per carcinoma del polmone
(19% di donne e 9.3% di uomini), frequentemente ma non necessariamente
rappresentati da adenocarcinomi o carcinomi bronchioloalveolari (30% di
donne e 19% di uomini) (13,14). La suddivisione dell’iperplasia
adenomatosa atipica in forme a basso e ad alto grado non è attualmente
raccomandata dalla classificazione WHO 2004 per problemi di
riproducibilità, di utilità clinica e di differenziazione dai carcinomi
bronchioloalveolari nelle forme di alto grado (3). Infatti, iperplasia
adenomatosa atipica e carcinomi bronchioloalveolari non-mucinosi
rappresentano probabilmente un continuum di progressione di una medesima
neoplasia polmonare intraepiteliale alveolare (similmente a quanto
succede in altri distretti dell’organismo come la cervice uterina con il
concetto di CIN), in cui l’acquisizione sequenziale di alterazioni
critiche a carico di oncogeni e geni oncosoppressori, di monoclonalità e
di aneuploidia si traduce nell’evoluzione progressiva verso forme
morfologicamente maligne come i carcinomi bronchioloalveolari e/o gli
adenocarcinomi invasivi (3,7,13).
La derivazione dei carcinomi a piccole cellule è alquanto più incerta,
sebbene vi siano evidenze che essi possano trarre origine direttamente
dall’epitelio bronchiale normale o lievemente atipico, senza passare
attraverso tappe intermedie di lesioni preneoplastiche (cosiddetta
teoria parallela) (5,15).

Principali istotipi tumorali e correlazioni anatomo-cliniche

1. Carcinoma squamoso. Circa il 70% dei carcinomi
squamosi si sviluppano come lesioni ilari o parailari dall’epitelio dei
grossi bronchi prossimali, mentre solo il 30% si presenta come lesione
più periferica a partire dai bronchi segmentari, subsegmentari e
terminali. Un recente studio, tuttavia, riporta una prevalenza del 53%
dei carcinomi squamosi periferici suggerendo una modificazione
dell’epidemiologia di questo istotipo (16), che verosimilmente si
sviluppa dalle cellule staminali presenti nello strato basale
dell’epitelio bronchiale (10). Il carcinoma squamoso è strettamente
associato al fumo di tabacco in oltre il 90% dei casi, ma fattori
occupazionali (intossicazione da arsenico, radiazioni) possono render
conto di casi legati a particolari esposizioni ambientali (3). I tumori
centrali originano come lesioni in situ che sostituiscono estesamente
l’epitelio di superficie e delle ghiandole siero mucose bronchiali,
infiltrano la parete bronchiale con variabile sviluppo laterale
(creeping type) o crescono come lesioni polipoidi endoluminali con
precoce invasione profonda della parete bronchiale (penetrating type). I
tumori periferici formano una massa solida con crescita nodulare
endobronchiale, estensione intraepiteliale, ma precoce coinvolgimento
del parenchima polmonare e, nei casi più avanzati, della pleura
viscerale, della parete toracica e del diaframma. Una parte di essi
(circa il 20% delle lesioni in stadio iniziale) rimane comunque limitata
alla parete bronchiale (early hilar squamous cell carcinoma, dalla
Società Giapponese del Cancro del Polmone, JSLC) e mostra un andamento
clinico particolarmente favorevole con lunga aspettativa di vita quando
paragonata ai tumori iniziali con estensione parenchimale (17). La
storia naturale dei carcinomi squamosi del polmone vede un progressivo
sviluppo locale con inglobamento sequenziale delle strutture anatomiche
adiacenti, una maggiore probabilità di recidive loco-regionali e
metastasi a distanza meno frequenti rispetto agli altri carcinomi del
polmone. Tuttavia, tumori scarsamente differenziati possono
metastatizzare precocemente ai linfonodi mediastinici, ai surreni, al
sistema nervoso centrale ed al tratto gastrointestinale.
Istologicamente, i carcinomi del polmone sono costituiti da grandi
cellule poligonali con abbondante citoplasma contenente filamenti di
citocheratine e sono caratterizzate da ponti intercellulari (dovuti alla
presenza di desmosomi) e da strutture a vortice costituite da ammassi
di cellule cheratinizzanti (perle cornee). Varianti morfologiche ed
architetturali sono i carcinomi squamosi papillari, i carcinomi squamosi
a cellule chiare, così chiamate per la chiarificazione del citoplasma
dovuto all’abbondante accumulo di glicogene, i carcinomi squamosi
basaloidi con prominente disposizione a palizzata periferica delle
cellule neoplastiche ed i carcinomi squamosi a piccole cellule (da non
confondere con la variante combinata o mista di carcinoma a piccole
cellule con carcinoma squamoso). Dal punto di vista prognostico, i
pazienti con carcinomi squamosi del polmone hanno complessivamente una
sopravvivenza migliore, a parità di stadio, rispetto agli
adenocarcinomi, ai carcinomi a grandi cellule ed ai carcinomi a piccole
cellule, anche se questo dato non è confermato in tutti gli studi. Fermo
restando che stadio e performance status alla diagnosi sono i
principali fattori prognostici, estesa necrosi intratumorale, scarsa
differenziazione cellulare, posizione centrale con esteso coinvolgimento
del parenchima polmonare incidono comunque negativamente sulla
sopravvivenza dei pazienti. Sono stati recentemente identificati quali
fattori genetici predittivi di comportamento clinico o di risposta alla
terapia nei carcinomi squamosi del polmone, alterazioni di geni
regolatori del ciclo cellulare, di recettori di fattori di crescita e di
geni oncosoppressori, ma ulteriori studi sono necessari per trasferire
queste acquisizioni nella realtà clinica (6,18).

2. Adenocarcinoma. Gli adenocarcinomi rappresentano
oggi l’istotipo prevalente, anche nel sesso femminile e tra coloro che
non hanno mai fumato. Sono caratterizzati da ghiandole neoplastiche con
variabile produzione di muco disposte a formare acini o tubuli, papille,
ammassi solidi o a crescere lungo le pareti alveolari a realizzare i
carcinomi bronchioloalveolari (BAC). Spesso una stessa neoplasia
presenta più organizzazioni di crescita e viene pertanto definita
adenocarcinoma misto. Il più comune modo di presentazione
dell’adenocarcinoma è come nodulo periferico grigiastro in stretta
adiacenza della pleura viscerale che appare dapprima ispessita e
biancastra, poi retratta, quasi risucchiata all’interno del nodulo con
una caratteristica configurazione a “V” ben visibile anche all’esame
radiologico. I margini del nodulo sono tondeggianti, ma più
frequentemente spiculati ed irregolari a sfumare nel parenchima
polmonare adiacente (espressione macroscopica della presenza di
componente BAC). Un secondo modo di presentazione, molto meno frequente,
è come lesione centrale associata ai grossi bronchi o con crescita
endobronchiale con polmonite ostruttiva nel parenchima polmonare a
valle. Una terza modalità di crescita è la forma simil-polmonitica
caratterizzata da un consolidamento diffuso del parenchima lobare o di
un intero polmone con preservazione della sottostante architettura
alveolare che è tipica del BAC mucinoso. Una quarta modalità di crescita
è in forma di malattia bilaterale, con noduli multipli o diffuso
rinforzo dell’interstizio da disseminazione linfangitica. Una quinta
possibilità è la crescita lungo le sierose pleuriche simulante un
mesotelioma (variante pseudomesoteliomatosa). Infine, un adenocarcinoma
può svilupparsi su una preesistente fibrosi polmonare, sia in forma di
cicatrice localizzata (carcinoma ex cicatrice) che di fibrosi polmonare
idiopatica. Questa è l’evenienza di gran lunga più rara, dal momento che
la fibrosi, così frequente negli adenocarcinomi polmonari, è piuttosto
la conseguenza dell’azione desmoplastica promossa dalle cellule
neoplastiche che non la causa del tumore. A prescindere dalle modalità
di crescita, gli adenocarcinomi polmonari sono neoplasie che
metastatizzano frequentemente per via linfatica (almeno nel 50% dei
casi) ai linfonodi loco-regionali od ematica (20% alla diagnosi) a
fegato, osso, sistema nervoso centrale e surreni, oppure si diffondono
per via aerogena con gettoni neoplastici veicolati dal flusso dell’aria
respirata nello stesso polmone o in quello controlaterale (tipico dei
BAC).
Il più frequente sottotipo istologico è l’adenocarcinoma misto che
rappresenta almeno il 75-80% di tutti gli adenocarcinomi polmonari
resecati, in cui le cellule neoplastiche si dispongono in strutture
acinari, papillari, in ammassi solidi o con crescita BAC, mentre
alquanto più rare sono le rispettive forme pure (19). Il tumore viene
distinto come ben differenziato (G1), moderatamente differenziato (G2) o
scarsamente differenziato (G3) a seconda dell’entità della formazione
delle ghiandole, delle atipie citologiche e della presenza di mitosi o
di necrosi. Il BAC, per definizione un carcinoma G1 o G2, è una
neoplasia in cui le cellule tumorali crescono lungo le preesistenti
pareti alveolari (crescita lepidica) morfologicamente inalterate e senza
infiltrazione stromale, vascolare o pleurica (BAC di tipo A);
successivamente la crescita pagetoide lungo le pareti alveolari ne
determina il collasso che esita in ispessimento elastico
dell’interstizio (BAC di tipo B, un tempo conosciuto come BAC
sclerosante), ma senza ancora la reazione stromale fibroblastica che
caratterizza le forme invasive (attuale adenocarcinoma misto
corrispondente alla precedente definizione di BAC di tipo C) usualmente
mostranti un’architettura acinare ed una minore differenziazione
istologica (3,19,20). Questa distinzione è prognosticamente importante
perché i BAC, essendo neoplasie in situ nella loro forma pura hanno
un’eccellente prognosi, gli adenocarcinomi esclusivamente invasivi
(acinari/tubulari e papillari da G1 a G3 o solidi per definizione G3)
una prognosi alquanto più scadente e gli adenocarcinomi misti (BAC +
componente invasiva da G1 a G3) una prognosi intermedia a seconda della
percentuale della componente BAC vis à vis con quella infiltrante (20). I
tentativi che si stanno attualmente facendo vanno nella direzione di
definire una categoria di adenocarcinoma precoci e di quantificare il
grado d’infiltrazione degli adenocarcinomi misti (in analogia, ad
esempio, con quanto accade per i melanomi cutanei con l’indice di
Breslow) per meglio definire il rischio individuale di progressione
delle neoplasie appartenenti alla categoria un po’ eterogenea degli
adenocarcinomi misti (21,22). Sulla base di criteri citologici, i BAC
vengono distinti in varianti non mucinose (di gran lunga più frequenti),
formate da pneumociti di II tipo e/o da cellule di Clara, in varianti
mucinose formate da cellule mucosecernenti con scarse atipie citologiche
ed in forme combinate (molto rare) in cui le due componenti sono
coesistenti. La multifocalità (stesso lobo) e multicentricità
(differenti lobi o polmone controlaterale) sono caratteristiche di tutte
le forme di BAC (espressione della cancerizzazione di campo), mentre la
diffusione aerogena è più frequente nelle forme mucinose di BAC e si
può sostanziare nella variante “polmonitica” a cui s’è precedentemente
accennato. Le rare forme miste di BAC possono presentarsi come lesioni
solitarie, multifocali/centriche o consolidative, mentre i BAC non
mucinosi sono tipicamente lesioni nodulari, solitarie o
multifocali/centriche (3,19). Alcuni tumori multifocali/centrici sono
espressione di precoce metastatizzazione intrapolmonare, altri di
effettiva crescita di differenti foci geneticamente indipendenti l’uno
dall’altro. Questa distinzione non ha comunque implicazioni nella
stadiazione TNM, che considera lesioni multiple appartenenti alla stessa
istologia come T4 quando presenti nello stesso lobo ed M1 quando
appartenenti a lobi differenti dello stesso polmone o al polmone
controlaterale.
Accanto a queste forme di adenocarcinoma polmonare che possono
variamente associarsi tra loro, ve ne sono altre con caratteristiche
istopatologiche specifiche ed esclusive e che come tali vengono
classificate. Esse verranno per semplicità e brevità solo citate secondo
la terminologia ufficiale WHO 2004: adenocarcinoma fetale,
adenocarcinoma mucinoso (gelatinoso, colloide), cistoadenocarcinoma
mucinoso, adenocarcinoma a cellule ad anello con castone ed
adenocarcinoma a cellule chiare.
L’istogenesi degli adenocarcinomi polmonari è complessa e solo in parte
conosciuta. I tumori centrali (circa il 10% delle lesioni) sono tumori
invasivi ritenuti derivati dall’epitelio bronchiale o delle ghiandole
bronchiali e caratteristicamente mancano di mutazioni del gene K-ras,
sebbene non siano attualmente conosciute lesioni premaligne. I tumori
periferici, composti da cellule di Clara e da pneumociti di II tipo,
sono tumori in situ (BAC) od invasivi (adenocarcinoma misto) ritenuti
derivare dall’iperplasia adenomatosa atipica e mostrano mutazioni di K
ras ad una frequenza nettamente minore rispetto ai BAC mucinosi,
l’origine dei quali è ancora misteriosa. Parimenti misteriosa l’origine
di tutti gli altri istotipi di adenocarcinoma.
Fattori prognostici e predittivi per gli adenocarcinomi polmonari sono
lo stadio alla diagnosi, il grading istopatologico (ma solo nei tumori
di diametro superiore a 3 cm e/o infiltranti la pleura), le modalità di
crescita (ad esempio papillare o solido), l’invasione vascolare,
l’estesa necrosi tumorale, il diametro della reazione fibrosa centrale
(> 5 mm), l’entità dell’infiltrazione e la percentuale di componente
BAC (3,19). Differenziazione BAC, sesso femminile e storia clinica di
assenza di fumo predice la presenza di mutazioni di EGFR e che sono
state descritte come predittori dell’attività di specifici inibitori
dell’attività tirosin-chinasica (gefitinib o erlotinib).

3. Carcinoma a grandi cellule. I carcinomi a grandi
cellule sono una categoria eterogenea di carcinomi del polmone, per
definizione scarsamente differenziati, di cui si conoscono diverse
varianti accomunate dalla mancanza di attributi differenziativi
riconducibili agli adenocarcinomi o ai carcinomi squamosi (3).
Essi rappresentano circa il 10% di tutti i carcinomi del polmone,
colpiscono maschi con un’età media di 60 anni e sono in larga parte
associati al fumo. Si differenzia da questa distribuzione la variante
linfoepiteliomatosa molto rara nel mondo occidentale, più frequente in
Estremo Oriente, che colpisce soprattutto donne non fumatrici (23). I
carcinomi a grandi cellule sono generalmente lesioni periferiche in
variabile rapporto con le strutture bronchiali, con l’eccezione della
variante basaloide che tipicamente è una lesione centrale con crescita
endobronchiale esofitica. Non sono conosciute lesioni precorritrici dei
carcinomi a grandi cellule.
La variante classica è la forma più frequente di carcinoma a grandi
cellule, è formata da larghe cellule poligonali con nucleo vescicoloso,
prominente nucleolo e moderato ammontare di citoplasma: è
sostanzialmente una diagnosi di esclusione dopo aver eliminato con un
adeguato campionamento la possibilità che esista una componente di
adenocarcinoma, di carcinoma squamoso o di carcinoma a piccole cellule.
In realtà, quando esaminati al microscopio elettronico, la maggior parte
dei carcinomi a grandi cellule è riconducibile agli istotipi più usuali
di carcinoma non a piccole cellule del polmone. La prognosi dei
carcinomi a grandi cellule di tipo classico è generalmente peggiore
rispetto ai comuni carcinomi non a piccole cellule anche stratificata
per stadio (24), ma migliore rispetto ai carcinomi basaloidi, al
carcinoma neuroendocrino a grandi cellule puro o combinato ed al
carcinoma a grandi cellule con fenotipo rabdoide (3,25).
Il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule rappresenta il 3% dei
carcinomi del polmone ed è formato da cellule poligonali con nucleo
vescicoloso, evidente nucleolo ed abbondante citoplasma eosinofilo
finemente granulare, disposte in aggregati organoidi, trabecole e
cordoni con palizzamento periferico e rosette. Le mitosi sono numerose
(>11 mitosi/2mm2), la necrosi frequente ed abbondante.
La diagnosi di carcinoma neuroendocrino richiede la conferma
immunoistochimica della presenza di almeno uno degli antigeni di
differenziazione neuroendocrina come cromogranina, sinaptofisina e CD56,
per escludere altre diagnosi alternative come i carcinomi a grandi
cellule a morfologia neuroendocrina (25).
Altre componenti neoplastiche coespresse nella medesima lesione
configurano la variante combinata del carcinoma neuroendocrino a grandi
cellule (vedi più avanti il paragrafo dei tumori neuroendocrini del
polmone). Sebbene la prognosi dei carcinomi neuroendocrini a grandi
cellule sia strettamente influenzata dallo stadio di malattia, tuttavia
anche nelle neoplasie in stadio iniziale la sopravvivenza dei pazienti è
peggiore rispetto ai comuni adenocarcinomi e carcinomi squamosi (26) e
persino rispetto alla variante classica dei carcinomi a grandi cellule
(25).
Il carcinoma basaloide costituisce circa il 6-7% di tutti i carcinomi
non a piccole cellule del polmone ed è formato da aggregati nodulari
solidi o trabecolari con palizzamento periferico di cellule cuboidali e
fusiformi, con scarso citoplasma, nucleo ipercromatico, cromatina
granulare e nucleolo piccolo od assente. Manca il modellamento reciproco
dei nuclei a differenza dei carcinomi a piccole cellule, ma le mitosi
possono essere numerose, come pure focolai di necrosi di tipo comedonico
e rosette in almeno il 30% dei casi. La differenziazione neuroendocrina
è assente, ma focale positività per marcatori neuroendocrini può essere
osservata in una minoranza di elementi cellulari (27,28). Questi tumori
si comportano in modo più aggressivo, a parità di stadio, sia quando
sono paragonati ai carcinomi squamosi scarsamente differenziati che ai
carcinomi non a piccole cellule nel loro complesso.
La variante linfoepiteliomatosa è formata da grandi cellule anaplastiche
con grosso nucleo vescicoloso e prominente nucleolo centrale, disposte
in aggregati sinciziali ed associate ad un pesante infiltrato
linfoplasmacellulare, realizzando aspetti morfologici simili al
carcinoma non cheratinizzante indifferenziato del rinofaringe.
Caratteristicamente, le cellule neoplastiche sono infettate dal virus
Epstein-Barr che può essere messo in evidenza con metodica di
ibridazione in situ. Questa variante ha una prognosi migliore rispetto
ai comuni carcinomi non a piccole cellule, anche stratificando per
stadio di malattia (23), con maggiore risposta al trattamento
chemio-radioterapico (29).
La variante a cellule chiare è costituita da grandi cellule poligonali
in aggregati solidi con prominente nucleolo e citoplasma otticamente
vuoto contenente o meno glicogene. Almeno oltre la metà delle cellule
neoplastiche devono avere citoplasma chiaro per poter configurare questa
variante, dal momento che una certa chiarificazione citoplasmatica è
comunque riconoscibile anche negli adenocarcinomi e nei carcinomi
squamosi. La principale diagnosi differenziale è con una metastasi di un
carcinoma a cellule chiare del rene o con rari tumori primitivi del
polmone a cellule chiare con differenziazione miomelanocitaria (tumore a
cellule epitelioidi perivascolari o sugar tumor) (3). La presentazione
clinica di questa variante è sovrapponibile a quella del carcinoma a
grandi cellule di tipo classico, come pure la prognosi.
Il carcinoma a grandi cellule con fenotipo rabdoide presenta, in almeno
il 10% delle cellule neoplastiche, un’inclusione citoplasmatica
eosinofila paranucleare costituita da filamenti intermedi (citocheratine
e vimentina) che disloca perifericamente il nucleo e lo impronta. Forme
pure di questa variante rabdoide sono estremamente infrequenti, ma
focali aspetti rabdoidi possono essere notati nelle forme scarsamente
differenziate degli usuali carcinomi non a piccole cellule del polmone,
inclusi i carcinomi sarcomatoidi (30). La malattia è molto aggressiva e
la prognosi dei pazienti assai scadente.

4. Carcinoma sarcomatoide. I carcinomi sarcomatoidi
sono un gruppo di carcinomi scarsamente differenziati non a piccole
cellule che contengono una componente sarcomatoide (a cellule fusate e/o
giganti) o di sarcoma a realizzare una famiglia di carcinomi
caratterizzati dalla presenza di transizione epitelio-mesenchimale. Essi
comprendono i carcinomi pleomorfi, i carcinomi a cellule fusate, i
carcinomi a cellule giganti, i carcinosarcomi ed i blastomi polmonari
(3). Rappresentano meno del 5% dei carcinomi polmonari con una
preferenza per il sesso maschile, un picco nella fascia d’età compresa
tra la VI e la VII decade ed una forte associazione con il fumo, con
l’eccezione dei blastomi, che incidono egualmente nei due sessi ed hanno
un picco nella IV decade. Non vi sono particolari aspetti nella
presentazione clinica di questa famiglia di neoplasie, che possono
manifestarsi come lesioni centrali o periferiche, con sintomi legati
alla crescita endoluminale (tosse, emottisi, polmoniti ricorrenti), di
lesione infiltrante la pleura, il diaframma, il mediastino o la parete
toracica (dolore, dispnea, sindromi vascolari mediastiniche) o di grossa
massa neoplastica (perdita di peso, astenia, ippocratismo digitale).
Sono tumori molto aggressivi che metastatizzano per via linfatica ed
ematica, poco sensibili alla chemioterapia e con un’aspettativa di vita
peggiore rispetto ai comuni carcinomi polmonari anche in stadio iniziale
di malattia (31).
Nel carcinoma pleomorfo la componente sarcomatoide (assommante ad almeno
il 10% della massa tumorale) è formata da cellule fusate e/o giganti
(queste ultime non infrequentemente con emperipolesi leucocitaria),
mentre la componente convenzionale è rappresentata da adenocarcinoma,
carcinoma squamoso o carcinoma a grandi cellule. Parimenti, viene
definito carcinoma pleomorfo un tumore costituito contestualmente da
cellule fusate e giganti, mentre la presenza esclusiva dell’una o
dell’altra componente sarcomatoide configura rispettivamente il
carcinoma a cellule fusate ed il carcinoma a cellule giganti. La
presenza di carcinoma neuroendocrino a grandi cellule, invece, definisce
una variante combinata di quest’ultimo istotipo e come tale va
classificata, espungendola dal novero dei carcinomi sarcomatoidi
pleomorfi.
Il carcinosarcoma è formato da una commistione di convenzionale
carcinoma non a piccole cellule (carcinoma squamoso nel 45-70%,
adenocarcinoma nel 20-31% anche con aspetti di tipo fetale ad alto grado
e carcinoma a grandi cellule nel 10%) e di vero sarcoma con aspetti
differenziativi di rabdomiosarcoma, osteosarcoma, condrosarcoma,
angiosarcoma o di tumore maligno delle guaine nervose periferiche.
Il blastoma polmonare è un tumore bifasico con una componente epiteliale
primitiva simile all’adenocarcinoma fetale ed una componente
mesenchimale primitiva di tipo blastematoso con occasionali foci di
differenziazione sarcomatosa (rabdomiosarcoma od osteo condrosarcoma).
La componente epiteliale forma tubuli con cellule a citoplasma chiaro
ricche in glicogene, simili ad un endometrio secretivo o ad un polmone
fetale tra la 10° e la 16° settimana di gestazione. La componente
blastematosa è formata da cellule piccole ovalo-fusate immerse in uno
stroma mixoide ed addensate attorno alle ghiandole a riprodurre aspetti
morfologici che si incontrano in altri tumori primitivi come il
nefroblastoma o il teratoma immaturo (32,33).
Recenti dati molecolari sottolineano che i carcinomi sarcomatoidi del
polmone sono neoplasie monoclinali, in cui entrambe le componenti
derivano dalla stessa cellula ancestrale (ipotesi divergente) piuttosto
che tumori di collisione (ipotesi convergente), che vanno incontro a
trans differenziazione epitelio-mesenchimale (teoria metaplastica o
della conversione) piuttosto che a precoce separazione differenziativa
indipendente epiteliale e mesenchimale (teoria della combinazione)
(34,35).

5. Carcinomi neuroendocrini. Differenziazione
neuroendocrina, vale a dire l’acquisizione di caratteristiche
immunoistochimiche ed ultrastrutturali simili a quelle presenti nelle
cellule del sistema neuroendocrino diffuso e che si sostanziano nella
comparsa di marcatori panendocrini (cromogranine, sinaptofisina, CD56),
cellula specifici (ormoni peptidici ed ammine biogene) e di organelli
citoplasmatici neuroendocrini (granuli di secrezione, piccole vescicole
chiare), può essere riscontrata in una vasta gamma di neoplasie
polmonari, tra cui spiccano i tumori a morfologia neuroendocrina che
esprimono costantemente questi tratti con un aspetto istologico che
richiama immediatamente il fenotipo neuroendocrino, i carcinomi non a
piccole cellule con differenziazione neuroendocrina (comuni
adenocarcinomi, carcinomi squamosi o carcinomi a grandi cellule che
inaspettatamente esprimono marcatori neuroendocrini nel 10-20% dei casi)
ed i tumori polmonari con proprietà neuroendocrine (blastoma, tumore
neuroectodermico primitivo, tumore desmoplastico a piccole cellule
rotonde, carcinoma con fenotipo rabdoide), nei quali il carattere
neuroendocrino è solo una parte di un fenotipo tumorale più complesso
(3).
Lo spettro dei tumori a morfologia neuroendocrina del polmone, che
rappresentano almeno l’80% di tutti i tumori neuroendocrini del polmone
ed il 25% di tutte le neoplasie polmonari, comprende entità
collettivamente considerate carcinomi con differente potenziale di
aggressività biologica. Sulla base di dati epidemiologici, clinici,
patologici e genetici, essi vengono attualmente unificati in uno schema
costituito da quattro entità clinico-patologiche che vanno da carcinomi
rari, relativamente indolenti e meglio differenziati con maggiore
aspettativa di vita (carcinoide tipico ed atipico, < 5% dei carcinomi
polmonari) a neoplasie scarsamente differenziate assai più frequenti
(20% dei carcinomi del polmone), molto aggressive ed a prognosi severa
(carcinoma neuroendocrino a grandi cellule e carcinoma a piccole
cellule) (3,36). La prevalenza delle metastasi differisce grandemente
sulla base di questo diverso potenziale di aggressività biologica, con
coinvolgimento dei linfonodi regionali nel 5-15% dei carcinoidi tipici,
fino al 40-48% dei carcinoidi atipici e nel 60-80% o più dei carcinomi
neuroendocrini scarsamente differenziati. Le metastasi a distanza sono
molto rare nei carcinoidi tipici, si verificano nel 20-30% dei
carcinoidi atipici ed in oltre il 50% dei carcinomi a piccole cellule e
dei carcinomi neuroendocrini a grandi cellule. Ne deriva che la
sopravvivenza a 5 e 10 anni è del 100-87% per i carcinoidi tipici, del
69-52% per quelli atipici, del 13-3% per i carcinomi a piccole cellule e
del 33-10% per i carcinomi neuroendocrini a grandi cellule (3,36,37). I
criteri diagnostici sono stati codificati nella classificazione WHO
2004 e comprendono una serie di parametri eminentemente istopatologici,
in primis la quantificazione del numero delle figure mitotiche e della
presenza e tipo di necrosi (3).
Dal punto di vista della presentazione clinica, i carcinoidi sono
lesioni ilari centrate sui bronchi maggiori oppure lesioni periferiche
generalmente uniche ma talora multiple, insorgenti sia nello stesso lobo
che in lobi diversi, mono- o bilateralmente. Sebbene il picco di età
sia tra i 50-55 anni, i carcinoidi sono le neoplasie polmonari più
frequenti nei giovani al di sotto dei 30 anni ed hanno solo una modesta
associazione con il sesso maschile (rapporto M/F:1/0,8), le sindromi
paraneoplastiche (morbo di Cushing da iperincrezione di ACTH, sindrome
atipica da carcinoide) ed il fumo (più forte nel caso dei carcinoidi
atipici). Per contro, i carcinomi neuroendocrini di alto grado
prevalgono nei maschi, il picco d’età è posticipato di almeno 10 anni,
la relazione con il fumo è molto forte come pure significativa
l’associazione con le sindromi paraneoplastiche (morbo di Cushing da
iperincrezione di ACTH, sindrome da ipersecrezione di ormone
natriuretico ed altre ancora) (38). Le neoplasie endocrine multiple
(soprattutto MEN di tipo I) incidono solo nell’ambito dei carcinoidi.
Mentre i carcinomi neuroendocrini a grandi cellule si presentano come
lesioni periferiche in variabile, ma non frequente, associazione con i
bronchi, macroscopicamente indistinguibili dai comuni carcinomi squamosi
od adenocarcinomi, i carcinomi a piccole cellule sono per il 90% dei
casi lesioni centrali ilari-parailari in stretta associazione con i
grossi bronchi di cui sottominano la mucosa, imbottendo la parete
bronchiale fino a determinarne stenosi del lume senza crescita
endobronchiale. L’interessamento dei linfonodi, sia ilari che
mediastinici, è precoce e massivo nei carcinomi a piccole cellule, ma
questo succede meno frequentemente nelle lesioni periferiche che
rappresentano il 10% circa. Alla diagnosi, almeno il 70% dei carcinomi a
piccole cellule del polmone si presentano con metastasi extrapolmonari,
massivo interessamento dei linfonodi mediastinici o metastasi al
polmone controlaterale (cosiddetta malattia estesa, vedi paragrafo
Stadiazione). Anche la maggior parte dei carcinomi neuroendocrini a
grandi cellule, comunque, si presenta alla diagnosi con malattia
metastatica o localmente avanzata da interessamento dei linfonodi
mediastinici.
Dal punto di vista istopatologico, i carcinoidi sono caratterizzati da
un’architettura organoide costituita da aggregati di cellule piccole ed
uniformi disposti in trabecole, nidi e lobuli o ammassi solidi con
scarso stroma e prominente vascolarizzazione; le cellule sono cuboidali o
fusate, queste ultime più frequenti nei tumori a sede periferica.
Aumentata attività mitotica e focale necrosi si evidenzia nella
categoria dei carcinoidi atipici. I carcinomi neuroendocrini a piccole
cellule sono costituiti da elementi di piccole dimensioni con scarso
citoplasma, fittamente stipate le une contro le altre al punto da
improntare vicendevolmente il nucleo, che mostra cromatina finemente
granulare ed uniformemente dispersa e nucleolo assente o poco evidente.
Necrosi estensiva e confluente, numerosissime figure mitotiche e
diffusione della cromatina sulla parete dei vasi (fenomeno di Azzopardi)
a causa dell’estrema, intrinseca fragilità delle cellule neoplastiche
completano le principali caratteristiche istopatologiche di questo
tumore. I carcinomi neuroendocrini a grandi cellule sono formati, come
implica il nome, da grandi cellule poligonali a margini ben definiti,
con nucleo tondeggiante, cromatina grossolanamente granulare e
prominente nucleolo, disposte in aggregati trabecolari o nodulari con
evidente palizzamento periferico; le mitosi sono alquanto numerose e la
necrosi può essere estensiva e confluente.
Accanto alle forme pure, esistono tra i tumori neuroendocrini del
polmone varianti combinate o miste, rarissime tra i carcinoidi, molto
più frequenti tra i carcinomi neuroendocrini di alto grado, sia a
piccole che a grandi cellule, in cui accanto alla componente
neuroendocrina si associa, in quantità variabile, una componente non a
piccole cellule di tipo squamoso, adenocarcinomatoso o sarcomatoide.
Commistione di carcinomi neuroendocrini a piccole e grandi cellule può
essere poi riscontrata nella medesima lesione fino al 30% dei casi,
anche quest’ultima situazione venendo ad essere classificata nell’ambito
delle varianti combinate di carcinoma a piccole cellule (39).
Studi recenti hanno ormai tracciato un solco definitivo tra carcinoidi
tipici ed atipici da un lato e carcinomi neuroendocrini ad alto grado
dall’altro, poiché nessuna relazione patogenetica esiste tra queste
neoplasie, che condividono solo un comune fenotipo neuroendocrino. Tale
assunto è dimostrato dalla consistente mancanza di forme di transizione e
quindi di sequenza patogenetica nel medesimo tumore tra carcinomi
neuroendocrini di grado basso (carcinoide tipico) ed intermedio
(carcinoide atipico) e le forme scarsamente differenziate a piccole e
grandi cellule (3), mentre una relazione certamente esiste fra
carcinoidi (40-42) e all’interno dei carcinomi scarsamente
differenziati. Questi ultimi presentano anzi un profilo genetico comune
(43), per cui è stata proposta la loro unificazione nella categoria dei
carcinomi neuroendocrini ad alto grado (G3) anche per certe difficoltà
di separazione diagnostica (44,45).

6. Tumori di tipo salivare. I tumori di tipo salivare
del polmone sono nel complesso neoplasie rare che ammontano a meno del
5% di tutti i carcinomi polmonari. Si presentano come masse polipoidi
endobronchiali, ma noduli periferici non connessi ai bronchi o lesioni
associate alla pleura sono pure descritte (46). Gli istotipi salivari
più frequenti sono nell’ordine il carcinoma mucoepidermoide, il
carcinoma adenoido-cistico, il carcinoma epiteliale-mioepiteliale e
l’adenoma pleomorfo/tumore misto, mentre molto più raramente troviamo il
carcinoma a cellule aciniche (tumore di Fechner), l’oncocitoma ed il
tumore mixoide maligno endobronchiale (3). Le caratteristiche
istologiche sono simili alla controparte salivare per quanto riguarda il
carcinoma mucoepidermoide ed il carcinoma adenoido-cistico, mentre si
differenziano un po’ per il carcinoma epiteliale-mioepiteliale e
l’adenoma pleomorfo/tumore misto. Non vi è una significativa
predilezione di sesso se non, forse, per il carcinoma mucoepidermoide
che è leggermente più frequente nei maschi, come pure non vi è
un’associazione con il fumo od altri riconosciuti fattori di rischio.
Questi tumori colpiscono soggetti appartenenti ad un’ampia fascia di
età, ma sono collettivamente più frequenti tra la III e la VI decade; la
sintomatologia clinica è frequentemente correlata all’ostruzione
bronchiale, ma dolore toracico o sintomi respiratori sono descritti
nelle lesioni più periferiche (3).
I carcinomi mucoepidermoidi sono distinti in varianti a basso grado
spesso limitate alla parete del bronco e formate da cellule squamoidi
non cheratinizzanti, cellule mucosecernenti e cellule intermedie
disposte in cisti ed aree solide con scarsa necrosi ed infrequenti
mitosi, ed in varianti ad alto grado con scarsità delle cellule
mucosecernenti e presenza di marcato pleomorfismo, aumentata attività
mitotica, necrosi e crescita più francamente infiltrativa con
coinvolgimento del parenchima polmonare e dei linfonodi regionali. La
prognosi è molto buona per le forme a basso grado, soprattutto nei
bambini, con meno del 5% di riportate metastasi linfonodali, mentre le
forme ad alto grado possono metastatizzare ai linfonodi, fegato, osso e
sistema nervoso centrale con una prognosi che è simile ai rimanenti
carcinomi non a piccole cellule del polmone (47).
I carcinomi adenoido-cistici presentano aspetti morfologici molto simili
a quelli dei corrispondenti tumori delle ghiandole salivari con cellule
neoplastiche disposte in aggregati cribriformi, tubuli e nidi solidi,
caratterizzate da crescita locale francamente invasiva responsabile di
frequenti recidive locali dopo escissione chirurgica. Le metastasi ai
linfonodi regionali si rilevano nel 20% dei casi, mentre le metastasi a
distanza, in genere tardive, incidono per il 40% (48). La prognosi è
influenzata dallo stadio clinico alla presentazione, dalla incompletezza
della resezione chirurgica e dalle modalità di crescita solida che si
traduce in sopravvivenze di 10-15 anni, con recidive multiple e
metastasi viscerali tardive (3).
I carcinomi epiteliali-mioepiteliali e gli adenomi pleomorfi/tumori
misti sono caratterizzati da una prevalenza di cellule mioepiteliali
immerse in uno stroma mixoide con rarità di strutture epiteliali
conformate in dotti e ghiandole; la componente mesenchimale
mixocondroide nei tumori misti è presente in non più del 20% dei casi
(49). I carcinomi epiteliali mioepiteliali sono caratterizzati da buona
prognosi dopo resezione chirurgica completa, sebbene siano descritti
casi con metastasi tardive a distanza di anni (50). La prognosi degli
adenomi pleomorfi è buona per lesioni di piccole lesioni ben
circoscritte ed a basso indice proliferativo (66% dei casi), mentre si
caratterizza per la presenza di recidive locali e di metastasi tardive
in lesioni mitoticamente più attive, di maggiori dimensioni ed a margini
infiltrativi (12% dei casi) fino ad arrivare a veri e propri tumori
morfologicamente maligni (definiti anche carcinoma ex adenoma pleomorfo o
tumore misto maligno) che sono caratterizzati da numerose mitosi,
necrosi, atipie citologiche, emorragie, crescita locale infiltrativa ed
invasione vascolare (21% dei casi) (3,49,51).

7. Tumori rari del polmone. Vi sono numerosi istotipi
nel polmone che possono essere definiti rari, sia benigni che maligni o a
basso grado di malignità, di origine epiteliale o mesenchimale. Per
brevità, alcuni di essi verranno solo menzionati, a sottolineare ancor
di più la grande varietà di neoplasie che possono trarre origine da
quest’organo. Tra i tumori benigni di origine epiteliale annoveriamo i
papillomi squamosi e ghiandolari ad insorgenza bronchiale, l’adenoma
alveolare e l’adenoma papillare ad insorgenza parenchimale periferica,
l’adenoma delle ghiandole mucose e l’emangioma sclerosante ad insorgenza
sia centrale che periferica; tra quelli maligni o a comportamento
biologico incerto, i tumori a cellule germinali ed i timomi
intrapolmonari. Tra i tumori mesenchimali benigni ricordiamo l’amartoma
polmonare, la più frequente neoplasia benigna del polmone ad
estrinsecazione tipicamente periferica; tra quelli maligni,
l’emagioendotelioma epitelioide, i sarcomi dei vasi polmonari ed il
sarcoma sinoviale. Tra le malattie linfoproliferative, vi sono i linfomi
a cellule B della zona marginale del tessuto linfoide associato alle
mucose (linfoma tipo-MALT), i linfomi diffusi a grandi cellule B e la
granulomatosi linfomatoide. Vi sono poi, diversi altri istotipi che non
possono essere qui nemmeno citati per motivi e di brevità e di
semplicità.

Stadiazione patologica
Per la stadiazione dei carcinomi del polmone, è raccomandato il sistema
TNM, in cui T sta per tumore, N per linfonodi ed M per localizzazioni a
distanza. Combinando fra di loro i vari fattori “T” (T1-4) “N” (N1-3) ed
“M” (M0,1) si ottengono categorie di pazienti a comportamento clinico
omogeneo corrispondenti ai diversi stadi di malattia (da I a IV) (Tab.
1). Lo stadio della malattia così ottenuto è importante per il
pianificare il trattamento e definire l’aspettativa di vita e quindi, la
prognosi dei paziente. Possiamo distinguere una stadiazione clinica ed
una stadiazione patologica (indicate rispettivamente con le notazioni
cTNM e pTNM). La stadiazione clinica si avvale di esami clinici (visita
ed esami di laboratorio) e soprattutto strumentali (esami radiografici,
endoscopici, citologici e bioptici invasivi), mentre la stadiazione
patologica si basa sull’esame del pezzo operatorio da resezione
chirurgica una volta che il paziente sia stato giudicato operabile.
La stadiazione patologica è sicuramente il gold standard per ottenere il
massimo delle informazioni diagnostiche e prognostiche utili al
paziente, con un’efficienza ben superiore alla stadiazione clinica
preoperatoria (52). Dall’esame del pezzo operatorio ottenuto da
intervento chirurgico radicale, il patologo fornisce almeno tre
fondamentali informazioni: 1) la radicalità di escissione attraverso
l’esame dei vari margini di resezione (parenchimali, bronchiali,
vascolari); 2) la stadiazione patologica attraverso la valutazione,
dapprima macroscopica e poi microscopica, del grado di estensione della
malattia all’interno dell’organo e del coinvolgimento dei linfonodi
locoregionali (reperiti sia nel pezzo operatorio che inviati
separatamente dal chirurgo); ed infine, 3) la definitiva tipizzazione
della neoplasia secondo i criteri canonici della diagnostica
istopatologica (talvolta le metastasi al polmone si presentano in forma
di piccola lesione isolata periferica o di crescita centrale
esclusivamente endobronchiale che simulano strettamente i tumori
primitivi).
Perché la stadiazione sia accurata, è necessario che l’intervento sia di
tipo anatomico (lobectomia o pneumonectomia) e che vi sia una
linfoadenectomia mediastinica completa in relazione all’intervento
effettuato, separando accuratamente i linfonodi del I livello (N1)
corrispondenti ai linfonodi ilari e peribronchiali (stazioni 10-14) da
quelli del II livello (N2) corrispondenti ai linfonodi mediastinici
omolaterali alla lesione (stazioni 1-4: linfonodi mediastinici
superiori; stazioni 5-6: linfonodi aortici; stazioni 7-9: linfonodi
mediastinici inferiori).
Mentre il sistema TNM viene utilizzato nella stadiazione dei carcinomi
del polmone con la significativa eccezione dei carcinoidi, esso viene
meno applicato (ma non è concettualmente sbagliato!) alla stadiazione
dei carcinomi a piccole cellule perché essi frequentemente si presentano
in stadio o localmente avanzato (III) o metastatico (IV). Soprattutto
da parte dei clinici, all’atto dell’assunzione di decisioni operative si
categorizza il paziente con carcinoma a piccole cellule come affetto
da:

– malattia limitata: ristretta ad un emitorace con interessamento dei
linfonodi ilomediastinici omo- (N1 ed N2) e controlaterali (N3) e/o
sovraclavicolari omo- e controlaterali (N3) e/o versamento pleurico
ipsilaterale (indipendentemente dall’esito dell’esame citologico) e
quindi, corrispondente agli stadi I-III del sistema TNM;

– malattia estesa, con coinvolgimento locale superiore a quello
consentito dalla malattia limitata o con metastasi a distanza (sistema
nervoso centrale, fegato, polmone controlaterale, osso) e quindi
corrispondente allo stadio IV del sistema TNM.

Tabella 1 Stadiazione del carcinoma polmonare (TNM, 6a ed., 2002)

Tumore Primitivo (T)

T0 Nessuna evidenza di tumore primitivo.

Tx L’esistenza del tumore primitivo è comprovata dalla
presenza di cellule maligne nell’escreato o nel broncoaspirato, ma non è
visualizzabile con le tecniche di diagnostica per immagini o con la
broncoscopia.

Tis Carcinoma in situ.

Tl Tumore di 3 cm o meno nella sua dimensione massima,
circondato dal parenchima polmonare o dalla pleura viscerale, senza
evidenza broncoscopica d’invasione prossimale del bronco lobare, quindi
non presente nel bronco principale (a).

T2 Tumore di dimensione massima superiore a 3 cm;
tumore di qualsiasi dimensione invadente la pleura viscerale od
associato ad atelettasia o a polmonite ostruttiva che si estende sino
alla regione ilare, ma senza interessare l’intero polmone. Il tumore può
coinvolgere il bronco principale, ma dista almeno 2 cm dalla carena.

T3 Tumore di qualsiasi dimensione, che invade una o più
delle seguenti strutture: parete toracica (compresi i tumori dell’apice
polmonare), diaframma, pleura mediastinica, pericardio parietale oppure
un tumore del bronco principale a meno di 2 cm dalla carena, ma senza
interessamento della medesima, oppure associato con atelettasia o
polmonite ostruttiva dell’intero polmone.

T4 Tumore di qualsiasi dimensione, che invade una o più
delle seguenti strutture: mediastino, cuore, grossi vasi, trachea,
esofago, corpi vertebrali, la carena; oppure nodulo(i) separato(i) di
tumore nello stesso lobo; oppure tumore con versamento pleurico
mitologicamente positivo (b).

(a) Il raro tumore superficiale di qualsiasi dimensione con la sua
componente invasiva limitata alla parete bronchiale, che può estendersi
prossimalmente al bronco principale è pure classificato come T1

(b) La maggioranza dei versamenti pleurici associati al carcinoma
polmonare sono di natura tumorale. Tuttavia, in alcuni casi, la
citologia pleurica risulta essere ripetutamente negativa per la presenza
di cellule neoplastiche ed il versamento non è ematico, ma di tipo
trasudatizio. In questi casi, particolarmente se il giudizio clinico
indica che il versamento non è correlabile al tumore, la presenza del
versamento pleurico non dovrebbe essere considerata come elemento di
stadiazione ed il paziente dovrebbe essere classificato come T1, T2 o T3

Linfonodi loco-regionali (N)

NX Lo stato dei linfonodi regionali non può essere definito.

N0 Assenza di metastasi ai linfonodi locoregionali.

N1 Metastasi ai linfonodi peribronchiali e/o ilari omolaterali, o ad entrambi, compresa l’estensione diretta.

N2 Metastasi ai linfonodi mediastinici omolaterali ed ai linfonodi sottocarenali.

N3 Metastasi ai linfonodi mediastinici controlaterali,
agli ilari controlaterali, ai linfonodi scalenici e sovraclaveari omo- e
controlaterali.

Metastasi a distanza (M)

M0 Assenza di metastasi a distanza.

M1 Presenza di metastasi a distanza, inclusi nodulo(i) tumorale(i) in un differente lobo omolaterale(i) o controlaterale (i).

La combinazione differente degli elementi che compongono il sistema TNM
consente il raggruppamento in stadi giustificati essenzialmente da una
diversa prognosi e da un differente approccio terapeutico.

Raggruppamento dei parametri TNM in stadi

Nella stadiazione patologica dovrebbero essere esaminati almeno 6
linfonodi; se i linfonodi sono negativi, ma in numero inferiore a 6, il
caso dovrebbe comunque essere classificato pN0.
Il prefisso “y” indica che la stadiazione clinica o patologica è stata
effettuata durante o successivamente una terapia multimodale,
categorizzando così l’estensione della malattia al tempo esatto in cui
viene eseguito l’esame. Tale prefisso, quindi, non indica una stima
dell’estensione della malattia prima della terapia multimodale.
Il prefisso “r” indica tumore recidivo classificato dopo un intervallo libero di malattia.
Il prefisso “a” indica che la classificazione è stata determinata all’autopsia.

Stadiazione aggiuntiva del Carcinoma a Piccole Cellule

Malattia limitata
Tumore esteso ad un solo emitorace compreso il coinvolgimento dei
linfonodi ilari, mediastinici e sovraclaveari omo- e controlaterali.
Pazienti con versamento pleurico, indipendentemente dalla positività o
meno della citologia pleurica, dovrebbero essere inclusi in questo
sottogruppo.

Malattia estesa
Qualsiasi altro tumore non compreso nella definizione di malattia limitata.

Diagnosi citologica, preoperatoria ed intraoperatoria
Per concludere la trattazione sull’anatomia patologica dei carcinomi del
polmone, giova brevemente ricordare che per arrivare ad una corretta
classificazione è necessario avere materiale diagnostico adeguato, ben
fissato e con minimi artefatti tecnici.
L’esame citologico, sia esfoliativo (espettorato, broncolavaggio,
broncospazzolato, versamento sieroso) che agoaspirativo, è un esame di
primo livello con un’accuratezza diagnostica elevata anche se variabile
in funzione del tipo del campione biologico esaminato. La citologia
esfoliativa è utile soprattutto per identificare i tumori centrali che
hanno adito alle secrezioni bronchiali (carcinoma squamoso e carcinoma a
piccole cellule) o qualunque tumore che si diffonda al cavo pleurico
(anche se l’incidenza di falsi negativi può essere alta), mentre la
citologia agoaspirativa identifica con grande accuratezza (superiore al
90%) le lesioni periferiche o qualunque sito metastatico che possa
essere raggiunto dall’ago sottile. La tipizzazione delle lesioni in
ambito citologico può essere eseguita nel 70-90% dei casi, soprattutto
per quanto riguarda l’esame agoaspirativo, ciò vale per i tumori meglio
differenziati o per il carcinoma a piccole cellule, mentre per altri
istotipi (adenocarcinomi e carcinomi squamosi scarsamente differenziati,
carcinomi a grandi cellule, carcinomi sarcomatoidi) la diagnosi
differenziale è più difficile.
L’avvento della broncoscopia a fibre ottiche ha drammaticamente espanso
le possibilità diagnostiche della biopsia broncoscopica preoperatoria
che è diventata una prassi diagnostica di routine nel paziente con
sospetta neoplasia polmonare aggettante nel lume bronchiale. La
possibilità di effettuare biopsie anche attraverso la parete dei piccoli
bronchi (biopsie transbronchiali) o esami citologici in corso di
broncoscopia ha dischiuso possibilità diagnostiche anche per lesioni
situate più perifericamente od altrimenti inaccessibili alla diagnostica
broncoscopica. Uno dei problemi più seri per il patologo, tuttavia, è
costituito dalla presenza di artefatti da schiacciamento che possono
portare ad errori interpretativi sostanziali nella gestione del
trattamento del paziente con carcinoma polmonare (ad esempio,
confondendo un carcinoide, malattia a trattamento prettamente
chirurgico, con un carcinoma a piccole cellule, malattia frequentemente
trattata con chemio-radioterapia esclusiva) (53). Un altro esame
diagnostico preoperatorio è la biopsia dei linfonodi mediastinici, nei
pazienti con sospetta malattia localmente avanzata (stadio III) da
trattare con chemioterapia neoadiuvante o dei linfonodi sovraclaveari,
nei pazienti inoperabili da trattare con chemioterapia esclusiva avendo
una diagnosi istologica di certezza. Nei pazienti con malattia
bilaterale, in cui le biopsie broncoscopiche, dei linfonodi mediastinici
e sovraclaveari o la citologia agoaspirativa non abbiano dato esito
positivo, è indicato l’approccio minitoracotomico con resezione
cuneiforme di un lembo di parenchima polmonare contenente il nodulo.
L’esame intraoperatorio al microtomo congelatore (esame estemporaneo,
che richiede in mani esperte non più di 10-15 minuti) è indicato tutte
le volte in cui, soprattutto in presenza di un nodulo periferico
sospetto, non sia stato possibile raggiungere una diagnosi preoperatoria
definitiva. Non infrequentemente, la lesione si dimostra essere un
processo benigno, ma in caso di carcinoma può essere così pianificato il
successivo intervento chirurgico nella medesima seduta. Un’altra
indicazione dell’esame intraoperatorio è rappresentata dal controllo dei
margini di resezione (bronchiali, parenchimali, vascolari…) per evitare
escissioni incomplete della neoplasia che esporrebbero al rischio di
recidive locali. E’ bene sottolineare che l’esame estemporaneo non
dovrebbe essere mai utilizzato per anticipare la diagnosi, dal momento
che il rischio di errore è maggiore rispetto all’esame definitivo su
preparato incluso, soprattutto in presenza di marcato infiltrato
infiammatorio.

 

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3.0 ANATOMIA PATOLOGICA E LABORATORIO (seconda parte)

3.2 Laboratorio

Nei tumori del polmone, il laboratorio concorre, insieme ad altri
fattori clinici, a fornire un bilancio di base della malattia già
diagnosticata, in base al quale fare previsioni sul decorso clinico
della neoplasia e selezionare l’approccio terapeutico ottimale.
Infatti, mentre la diagnosi di questi tumori è effettuata
prevalentemente mediante indagini radiologiche e tecniche endoscopiche
invasive, la valutazione della prognosi è generalmente affidata sia a
parametri clinico-radiologici quali l’estensione della malattia
(stadiazione TNM) ed il performance status del paziente, che a test
ematochimici, quali il livello di emoglobina, calcio, sodio, albumina,
fosfatasi alcalina, transaminasi, bilirubina e creatinina (54).
Le linee guida prodotte dalle maggiori società scientifiche
pneumologiche / oncologiche / chirurgiche identificate da PNEUMO.CARE
(catalogo delle risorse essenziali in pneumologia disponibili su
Internet) e dalle principali banche dati nazionali e internazionali
(quali ad esempio, National Guideline Clearinghouse, Programma Nazionale
Linee Guida) sono concordi nel non raccomandare l’utilizzo di questi
parametri di laboratorio per lo screening nella popolazione generale e/o
in soggetti ad alto rischio.
Più controverse appaiono le posizioni delle società scientifiche circa
il ruolo di queste variabili nella stadiazione e monitoraggio a lungo
termine della malattia dopo terapia (55).
Nel 1997, l’American Thoracic Society e l’European Respiratory Society
(56) hanno raccomandato il dosaggio dell’albumina e, in misura minore,
del calcio per la stadiazione prima della terapia, particolarmente nei
pazienti con NSCLC in fase avanzata. Nessun altro parametro di
laboratorio tra quelli sopra elencati viene però, indicato per
l’utilizzo routinario.
Nel 2003, l’American College of Chest Phyisicians non ha raccomandato
l’utilizzo dei test ematochimici standard in generale nel monitoraggio
della malattia a lungo termine dopo terapia radicale nei pazienti con
NSCLC trattato chirurgicamente (57). Nello stesso anno, la stessa
società scientifica ha raccomandato invece, l’utilizzo di parametri
chimico-clinici in particolare ematocrito, fosfatasi alcalina e
transaminasi in combinazione con l’esame obiettivo per la stadiazione
della malattia (58).
Nel 2005, le raccomandazioni cliniche prodotte dall’European Society for
Medical Oncology per la diagnosi, il trattamento ed il follow-up di
pazienti affetti da tumori polmonari, suggeriscono il dosaggio del
calcio e della fosfatasi alcalina nel caso di NSCLC, della lattato
deidrogenasi (LDH) e del sodio nel caso di SCLC per la stadiazione della
malattia ed in particolare nei casi avanzati (59,60).
Data l’eterogeneità delle conclusioni raggiunte dalle diverse società
scientifiche soprattutto sui parametri di laboratorio da utilizzare per
avere indicazioni sulla prognosi, recentemente è stata effettuata una
revisione sistematica della letteratura pubblicata negli ultimi 25 anni,
con l’obiettivo di definire quale parametro ematochimico possa essere
affiancato alle indagini cliniche/radiologiche per ottenere un quadro
clinico completo della malattia (61).
La ricerca degli studi è stata effettuata in diversi database
bibliografici (MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, CURRENT CONTENTS, PASCAL)
mediante parole chiave. Sono stati analizzati gli studi che avevano
indagato il significato prognostico di diversi parametri ematochimici
determinati prima del trattamento. Sono stati invece esclusi tutti gli
studi che analizzavano questi parametri solo come fattori predittivi di
risposta alla terapia, che utilizzavano solo analisi statistiche
univariate ed includevano popolazioni miste di SCLC e NSCLC, i cui dati
non potevano essere valutati separatamente.
In ciascuno degli studi inclusi, gli Autori hanno considerato un
parametro come fattore prognostico indipendente quando il suo valore,
mostrato in univariata si manteneva inalterato anche in analisi
multivariata in presenza di almeno uno dei parametri prognostici
tradizionalmente accettati quali perdita di peso, età, sesso,
performance status, estensione della malattia.
Nel caso del SCLC sono stati identificati 493 studi rilevanti, dei quali
45 sono stati inclusi e 448 esclusi. Molti degli studi considerati
osservavano, in presenza di SCLC, un incremento della LDH, fosfatasi
alcalina, gamma-glutamyl transpeptidasi (GGT), transaminasi, leucociti,
neutrofili e una diminuzione dei livelli di sodio, bicarbonato, acido
urico, albumina, emoglobina, linfociti. Molti di questi parametri non
sono risultati significativi già in precedenti studi effettuati dallo
stesso gruppo e sono stati quindi esclusi. Gli Autori hanno così
focalizzato l’attenzione su LDH, albumina e sodio, parametri più
frequentemente utilizzati in SCLC. Dalla revisione emerge che,
nonostante la maggior parte degli studi abbia dimostrato il significato
prognostico di questi parametri in analisi univariata, lo stesso
risultato non viene poi confermato in multivariata dove per ciascuno di
questi parametri il numero di studi con risultati statisticamente
significativi è equivalente a quello degli studi non significativi o con
risultato incerto.
Quando l’analisi viene ristretta ai soli sette studi che hanno
utilizzato una metodologia statistica appropriata, solo LDH e albumina
si confermano come fattori prognostici indipendenti.
Utilizzando gli stessi criteri, nell’ambito del NSCLC, sono stati
identificati 944 studi rilevanti, dei quali 42 sono stati inclusi e 902
esclusi. Considerando la totalità degli studi identificati dalla
ricerca, 49 variabili diverse sono state studiate come fattori
prognostici per il NSCLC, 10 delle quali sono state prese in esame nei
42 studi inclusi (62). Come nel caso del SCLC, in analisi univariata
molti studi hanno associato alle variazioni quantitative di questi
marcatori un significato prognostico, che è stato però confermato poi in
analisi multivariata solo per il calcio, il quale risulta in tre studi
su quattro essere un fattore prognostico indipendente in pazienti non
trattati chirurgicamente.
Gli Autori di queste due revisioni concludono che nonostante questi
parametri ematochimici siano parte della batteria di test routinari per i
pazienti affetti da tumori polmonari prima della terapia, il loro
significato prognostico è ancora piuttosto controverso e richiede una
conferma in ulteriori studi prima di poter essere applicati
routinariamente (55).
Tra i principali motivi alla base della discrepanza tra i risultati dei
diversi studi troviamo: (i) la variabilità esistente nella fase
pre-analitica (quali ad esempio, momento della giornata in cui viene
fatto il prelievo, le condizioni di stoccaggio, conservazione e
trasporto del materiale biologico), che può essere responsabile di
variazioni fino al 50% per lo stesso parametro misurato in laboratori
diversi; (ii) l’eterogeneità delle popolazioni in studio, che
differiscono spesso per il numero, i trattamenti terapeutici ed i
fattori prognostici considerati.
Accanto a questi parametri di laboratorio, viene generalmente effettuata
la determinazione di marcatori biologici per ottenere indicazioni
prognostiche aggiuntive; infatti, dal momento che i livelli ematici di
queste molecole sono direttamente proporzionali alla quantità di tumore
presente, il livello dei biomarcatori viene spesso associato ai dati
clinici per avere indicazioni più precise sull’estensione della
malattia. I biomarcatori più comunemente utilizzati appartengono a
diverse categorie molecolari quali, molecole di adesione (ad esempio,
CEA), marcatori di differenziazione cellulare (citocheratine: quali TPA,
CYFRA 21.1), enzimi (ad esempio, NSE) ed altri ancora (63).
Poiché nessuno di questi biomarcatori è tumore organo-specifico, ma
viene prodotto e rilasciato da altri organi ed in presenza di affezioni
diverse, nessuna linee guida identificata, sia generale sulle patologie
polmonari che specifica sui biomarcatori, ne raccomanda l’utilizzo per
lo screening nella popolazione generale e/o in soggetti a più alto
rischio.
Come per gli altri parametri ematochimici, piuttosto controverso appare
invece in letteratura il ruolo dei biomarcatori nella stadiazione,
prognosi e monitoraggio della terapia (55).
L’American College of Chest Physicians (57) non raccomanda l’utilizzo
routinario dei biomarcatori per il monitoraggio a lungo termine della
malattia dopo chirurgia radicale. Sulla stessa posizione si trovano
l’American Thoracic Society e l’European Respiratory Society (56) che
non includono i biomarcatori in generale, nella batteria di esami
ematochimici da eseguire prima della terapia per avere un bilancio di
base della malattia nel caso di NSCLC.
La Société de Pneumologie de Langue Française (64) considera invece il
livello delle evidenze disponibili non sufficienti a raccomandare
l’utilizzo del CEA per la stadiazione, prognosi e monitoraggio, mentre
suggerisce il CYFRA 21.1, determinato prima della terapia, come fattore
prognostico.
L’European Group On Tumour Markers (EGTM) (65) raccomanda il dosaggio
del CYFRA 21.1 in NSCLC, del CEA nel caso di adenocarcinoma e carcinoma a
larghe cellule e del NSE in SCLC, prima della terapia e nel
monitoraggio post-terapeutico.
Il dosaggio di tutti e tre i biomarcatori contemporaneamente
permetterebbe inoltre, di orientare circa l’istotipo prevalente sulla
base del quale, nei casi non sia possibile trattare chirurgicamente il
paziente, disegnare il protocollo terapeutico e monitorarne la risposta.

CYFRA 21.1 e CEA nel NSCLC e NSE in SCLC vengono inoltre, suggeriti come
indicatori di monitoraggio della risposta alla terapia.
Nel 2005, la National Accademy of Clinical Biochemistry (NACB) (66), ha
aggiornato con le ultime evidenze, lo stato delle conoscenze
sull’utilizzo clinico dei biomarcatori nei tumori del polmone. Il NACB
ribadisce sostanzialmente le raccomandazioni prodotte dall’EGTM nel
1999, con alcune differenze in particolare nell’ambito del SCLC, per il
quale viene suggerito accanto alla NSE, l’utilizzo della ProGRP
(progastrin-releasing peptide) prima della terapia e nel monitoraggio
post-terapeutico.
L’uso clinico dei biomarcatori appare quindi piuttosto controverso. La
causa principale di questa incertezza è da ricercarsi nel basso livello
di qualità della maggior parte degli studi finora condotti che ha
portato a livelli di evidenza insufficienti sia a raccomandare che a
proscrivere l’utilizzo routinario di queste molecole.
Parte però delle discrepanze esistenti tra le diverse linee guida
potrebbero essere evitate utilizzando un approccio sistematico di
revisione della letteratura nel produrre le raccomandazioni. Molte delle
linee guida fin qui citate infatti, non forniscono alcun dettaglio
sulla metodologia per raccogliere e valutare la letteratura o
dichiaratamente basano le loro raccomandazioni solo sull’opinione di
esperti del settore.
A tale riguardo, alcune revisioni sistematiche recenti hanno cercato di
fare il punto sul ruolo prognostico dei biomarcatori che vengono
raccomandati, confrontandoli con i parametri ematochimici routinari
(61,62,67). Le bibliografie degli articoli recuperate attraverso una
ricerca in MEDLINE fino al dicembre del 2002, mediante l’utilizzo di
parole chiave, sono state utilizzate come fonti di ulteriori studi.
Escludendo quelli che includevano casistiche miste di NSCLC e SCLC,
senza un’analisi separata dei risultati, le pubblicazioni multiple di
uno stesso studio e gli studi che non avevano utilizzato analisi
multivariate, sono stati selezionati 25 lavori. L’analisi combinata di
questi lavori, che ha permesso di valutare fino a 1600 pazienti per
singolo marcatore considerato, rivela come per molti biomarcatori
comunemente utilizzati nella pratica clinica, quali ad esempio il CEA e
NSE, TPA e TPS, le evidenze ad oggi disponibili non siano sufficienti
per dimostrare in modo convincente il loro ruolo prognostico. L’unico
biomarcatore per il quale è possibile raccomandare l’utilizzo routinario
per la valutazione prognostica dei pazienti con NSCLC è il CYFRA 21.1.
Infatti, dei 10 studi disponibili che coinvolgono oltre 1600 pazienti,
otto mostravano un’associazione statisticamente significativa tra alti
livelli del marcatore e ridotta sopravvivenza in analisi multivariata.
Gli unici due studi negativi includevano meno di 100 pazienti,
eterogenei per stadio e trattamento. Lo stesso risultato è stato
confermato da una recente meta analisi effettuata sui dati individuali
relativi a 2063 pazienti affetti da NSCLC a diversi stadi, ottenuti dai
database di 9 Istituzioni dei principali studi nel settore (63). In
particolare, è stato dimostrato che i pazienti che presentano alti
livelli di CYFRA 21.1 prima del trattamento hanno un rischio di morire,
ad 1 anno, circa doppio (HR:1.88; 95% CI: 1.64-2.15). Tale rischio si
mantiene pressoché costante nei pazienti sottoposti a terapie (HR:1.78;
95% CI: 1.54-2.07) e rimane ancora alto nei pazienti trattati
chirurgicamente (HR:1.41; 95% CI: 0.99-2.03).
Da una analisi comparativa emerge che i biomarcatori non presentano una
netta superiorità sui test routinari come fattori prognostici, ma il
numero di studi che mostrano risultati statisticamente significativi per
i biomarcatori è inferiore a quello degli studi che sono a favore dei
parametri ematochimici (61,62). Un superamento di questa situazione
controversa richiede un miglioramento nella pianificazione ed una
standardizzazione delle fasi preanalitica e analitica (per il prelievo,
conservazione, stoccaggio e trasporto dei campioni; metodiche di
dosaggio standardizzate e comparabili; controlli di qualità dei
dosaggi), e sui criteri di reclutamento dei pazienti (67); dall’altro,
mediante lo studio di nuove molecole chiave nel processo di sviluppo e
progressione della malattia. A tale proposito, accanto ai biomarcatori
fin qui descritti, negli ultimi anni una nuova categoria di molecole
genericamente indicata con il termine di marcatori di meccanismo è in
rapida espansione. Si tratta di molecole legate a numerosi processi
biologici, come proteine codificate da oncogeni e geni oncosoppressori
(quale p53), marcatori associati al processo angiogenetico (quali VEGF,
FGF) o apoptotico (Bcl2), proteine associate alla proliferazione
cellulare (HER1-HER2), proteasi associate all’invasione e alla metastasi
tumorali e loro inibitori (uPA/PAI, MMPs/TIMPs) (68).
Queste sostanze, studiate ampiamente a livello tissutale e, negli ultimi
anni, anche nel sangue ed in altri liquidi biologici, fornirebbero
un’indicazione piuttosto precisa del genotipo e/o del fenotipo
neoplastico e potrebbero quindi avere importanti risvolti applicativi
nella prognosi, nella predizione di risposta e nel monitoraggio della
terapia e in particolare nel campo delle terapie mirate a bersagli
biologici.
In conclusione, non sembra oggi possibile identificare un consenso
sull’uso dei test di laboratorio nei pazienti con neoplasie del polmone.

Un comitato ristretto di ricercatori afferenti al Working Group on
Cancer Diagnostics, attivato congiuntamente da NCI e EORTC, ha
recentemente definito linee guida per presentare e condurre in modo
appropriato ricerche sui biomarcatori prognostici (69).
Le raccomandazioni sono state disegnate con l’obiettivo di promuovere
una modalità standardizzata per presentare i dati relativi a studi
prognostici, in modo da permettere al lettore di comprendere il livello
di validità dello studio e la generalizzabilità dei risultati e di
consentire un più agevole confronto fra studi simili.
E’ quindi auspicabile che le raccomandazioni proposte da tale
iniziativa, assieme a quelle di altre linee guida già intraprese (70)
nel campo dei test diagnostici di laboratorio, vengano diffusamente
considerate ed urgentemente adottate nelle ricerche che si propongono di
studiare parametri di laboratorio nelle neoplasie del polmone.

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[/column][/box][box][column collapse_spacing=”yes” vertical_align=”top” auto_height=”yes” css=”border-top-width: medium; border-top-style: none; border-top-color: initial; border-right-width: medium; border-right-style: none; border-right-color: initial; border-bottom-width: medium; border-bottom-style: none; border-bottom-color: initial; border-left-width: medium; border-left-style: none; border-left-color: initial; padding-top: 0; padding-right: 0; padding-bottom: 0; padding-left: 0; ” width=”24″ last]

5.0 CHIRURGIA

5.1 Diagnosi e stadiazione chirurgica
5.2 Terapia chirurgica stadio I-II
5.3 Terapia chirurgica stadio III-IV

La chirurgia ha rappresentato per molto tempo l’unica forma di
trattamento capace di ottenere una guarigione definitiva dei pazienti
affetti da tumore polmonare, ma le conoscenze aquisite negli ultimi
vent’anni ne hanno profondamente modificato le modalità di applicazione,
la tollerabilità clinica e l’efficacia terapeutica globale.
Le scoperte nel campo dell’epidemiologia, storia naturale e biologia
cellulare dei diversi istotipi e l’esigenza di combinare in modo
ottimale la chirurgia con le nuove terapie sistemiche e loco-regionali
hanno accentuato la complessità ed il livello altamente specialistico
della chirurgia oncologica toracica.
L’evoluzione degli strumenti di diagnostica per immagini, prime fra
tutti la tomografia assiale computerizzata (TAC) e la tomografia
corporea globale ad emissione di positroni (PET), che consentono una
stadiazione molto più accurata ed una scelta ottimale del trattamento,
l’applicazione su larga scala di programmi di prevenzione e
anticipazione diagnostica, la disponibilità di farmaci citotossici e
fonti di radioterapia tollerabili ed efficaci, con funzione
complementare e talvolta alternativa all’asportazione chirurgica.
D’altra parte, l’anticipazione diagnostica e l’opportunità di
trattamento conservativo, hanno ridotto la morbilità e mortalità
associate alla chirugia rendendola in questo modo accessibile ad una
fascia più ampia di pazienti, anche se anziani o affetti da patologie
concomitanti.
L’asportazione totale dell’organo in blocco con i linfonodi loco
regionali, da effettuarsi comunque in tutti i casi, è stata
progressivamente sostituita da un trattamento individualizzato dove la
resezione completa, ma il più possibile conservativa, si inserisce in un
programma multidisciplinare, la cui sequenza può variare non solo in
relazione alle caratteristiche cliniche e biologiche della malattia ma
anche alle esigenze sociali, culturali ed allo stato di benessere del
paziente.
La competizione con altre terapie locali sempre più efficaci, come la
radioterapia a modulazione di intensità o stereotassica, ed una
crescente attenzione alla qualità di vita del paziente, hanno
rappresentato uno stimolo costante per la messa a punto di tecniche
innovative nel campo della chirurgia mini-invasiva, ma soprattutto della
preservazione funzionale mediante ricostruzione autologa o sostituzione
con protesi artificiali.
Nell’ambito della propria patologia di competenza, il chirurgo toracico
deve svolgere oggi una funzione fondamentale di integrazione tra
prevenzione primaria, diagnosi, stadiazione, trattamento curativo,
riabilitazione e palliazione, coordinando le molteplici figure
specialistiche che contribuiscono al trattamento multidisciplinare del
singolo paziente, nel rispetto della sua individualità, qualità di vita e
priorità esistenziali. Non è dunque in discussione oggi il ruolo del
chirurgo nella cura dei tumori polmonari, ma la sua capacità di
integrare le tecniche moderne, che sono sempre più complesse e costose,
con l’ampio spettro dei trattamenti medici di provata efficacia, nel
rispetto delle esigenze individuali del paziente e delle risorse
economiche disponibili, esercizio questo che richiede molto studio ed
esperienza.
Nei prossimi vent’anni, in conseguenza dell’invecchiamento della
popolazione, si prevede un incremento della domanda di trattamenti
oncologici compreso tra il 20 ed il 30%, ed è opportuno predisporre un
adeguamento delle risorse e competenze in questo campo (1). Una
formazione moderna ed efficace del chirurgo oncologo richiede programmi
dedicati sia durante il corso di laurea che nelle scuole di
specializzazione, e periodi di soggiorno di sufficiente durata (6-12
mesi) in centri specializzati nella ricerca e nella cura dei tumori, in
Italia ed all’estero. Tale programma di formazione deve garantire un
adeguato livello di conoscenza delle tecniche diagnostiche e di
stadiazione, della tecnica chirurgia nelle diverse patologie d’organo,
della medicina oncologica, della radioterapia, delle basi biologiche e
della metodologia di ricerca clinica in campo oncologico.
In futuro, la scelta del centro di riferimento oncologico da parte del
paziente e del curante sarà sempre più basata su criteri oggettivi di
valutazione dei risultati del trattamento (surgical outcomes), quali
mortalità, morbilità, durata della degenza, e sopravvivenza a medio e
lungo termine (1,3,5 anni). Molti studi indicano chiaramente che il
livello di performance nella chirurgia complessa è direttamente
correlato al numero di procedure maggiori eseguite ogni anno dal singolo
chirurgo (2). I risultati di un’analisi condotta negli Stati Uniti su
quasi mezzo milione di pazienti hanno confermato che la mortalità
operatoria dopo chirurgia maggiore oncologica è inversamente
proporzionale alla casistica operatoria individuale per la resezione
polmonare (P=.003), l’esofagectomia, la pancreasectomia e la cistectomia
(P <.001) (2,3).
Questi dati devono incoraggiare i giovani chirurghi ad iniziare
precocemente il loro percorso di crescita professionale in strutture di
alta specializzazione, con un elevato volume di pazienti, ma anche con
un’ampia varietà e complessità di procedure chirurgiche, tale da
garantire in un tempo ragionevole sia la formazione tecnica globale che
la scelta meditata del proprio campo di interesse.

5.1 Diagnosi e stadiazione chirurgica

La definizione patologica della diagnosi e la stadiazione corretta della
malattia sono requisiti essenziali per una pianificazione ottimale del
trattamento.
Con lo sviluppo delle moderne tecniche di radiologia ed endoscopia
operativa, è possibile nella grande maggioranza dei casi ottenere una
diagnosi cito-istologica adeguata mediante prelievo endoscopico o
agobiopsia eco/TAC-guidata senza ricorrere alla chirurgia. Il chirurgo
svolge quindi un ruolo di secondo livello, quando le tecniche
non-invasive si rivelano inapplicabili per la sede della lesione,
inefficaci per la prevalenza di materiale necrotico, o insufficienti a
garantire la quantità di materiale necessaria per l’analisi
immunoistochimica.
Nei noduli polmonari di piccole dimensioni, la biopsia escissionale,
cioè l’asportazione completa della lesione con margini in tessuto sano,
rappresenta la modalità bioptica ottimale, purché non interferisca con
la procedura chirurgica definitiva.
Ad esempio, nel monitoraggio di soggetti ad alto rischio di tumore
polmonare con TAC spirale del torace, la diagnosi patologica di opacità
sub-centimetriche, PET positive o in crescita dimensionale, ma situate
in sedi polmonari critiche per l’agobiopsia percutanea, richiede spesso
un’escissione completa della lesione mediante toracoscopia
video-assistita (VATS) con esame estemporaneo, eventualmente seguita da
resezione anatomica curativa (4).
Con lo sviluppo sempre maggiore di trattamenti sistemici mirati sul
profilo biologico del tumore e dell’ospite, è importante che il chirurgo
sappia valutare a priori in ogni paziente le esigenze di analisi
patologica (immunoistochimica, microscopia elettronica, citogenetica,
molecolare, cultura cellulare, allestimento di vaccini), e scegliere di
conseguenza la modalità ottimale di prelievo, preservazione, fissazione o
congelamento del campione.
A maggior ragione quando il campione sia parte di una banca biologica,
il tempo intercorso dal momento del prelievo al congelamento può avere
un impatto decisivo sull’esito dell’analisi molecolare, e sulla
comparabilità dei risultati ai fini di ricerca.
Nella stadiazione pre-operatoria, la combinazione di TAC spirale
multi-strato e PET fornisce oggi un quadro morfologico e funzionale
della malattia molto più sensibile ed accurato, particolarmente per
quanto riguarda le metastasi a distanza, riducendo significativamente il
rischio di trattamenti inadeguati. In particolare, la PET ha migliorato
la selezione dei pazienti da candidare all’intervento chirurgico, non
solo dimostrando la presenza di metastasi a distanza non identificate
con altre metodiche, ma soprattutto riuscendo a dimezzare (dal 41 al 21%
di tutti i pazienti) il rischio di toracotomie inutili, vale a dire per
patologia benigna, neoplasia avanzata o destinate al fallimento
(recidiva/morte) entro 12 mesi dalla chirurgia (5).
Inoltre, la PET ha consentito di recuperare al trattamento curativo
pazienti con metastasi sospette alla TAC, che poi si rivelano di altra
natura (lesione benigna o neoplasia multifocale).
Tuttavia, il livello di incertezza nella valutazione dell’estensione
linfonodale della malattia, dovuto a falsi negativi e falsi positivi di
queste metodiche diagnostiche, richiede ancora un intervento selettivo
del chirurgo nella stadiazione loco-regionale.
Mentre nei tumori solidi a diffusione linfatica superficiale come il
melanoma ed il carcinoma della mammella, l’identificazione ed
asportazione chirurgica della prima stazione di drenaggio linfatico
(linfonodo sentinella) con esame immunoistochimico seriato, ha
consentito di semplificare il piano di cura (6), nel tumore polmonare,
dove la via di accesso al tumore primario ed ai linfonodi loco-regionali
coincidono, la valutazione chirurgica dei linfonodi deve rappresentare
il primo tempo dell’atto operatorio, facendo ricorso all’esame
patologico estemporaneo per tutte le sedi anatomiche il cui
coinvolgimento può modificare l’estensione dell’intervento.
Laddove l’estensione ai linfonodi regionali (N2-3) determina
l’indicazione a terapie non chirugiche, definitive o di induzione, il
sospetto clinico di adenopatie sovraclaveari o mediastiniche richiede
sempre una conferma patologica, che per le sedi superficiali è
ottenibile con un semplice agoaspirato, ma per la sede mediastinica
richiede un prelievo endoscopico trans-bronchiale o chirurgico, con
mediastinoscopia o toracoscopia. L’introduzione sistematica della PET
nella stadiazione dei tumori polmonari ha però ridotto la necessità
della mediastinoscopia. Infatti, anche se la PET ha un’accuratezza
diagnostica lievemente inferiore rispetto alla mediastinoscopia, in
pazienti con malattia apparentemente resecabile ed una PET negativa a
livello linfonodale non è da ritenersi indicata una mediastinoscopia in
presenza di linfonodi di diametro superiore ad 1 cm alla TAC del torace.
Ulteriori approfondimenti diagnostici invasivi sono da ritenere
sfavorevoli sia da un punto di vista di costo-beneficio che di utilità
per il paziente.
Allo stato attuale, l’utilizzo della PET in fase di stadiazione pre
operatoria deve essere visto anche in chiave di valutazione prospettica
del valore prognostico del SUV (Standardised Uptake Value), della sua
capacità di modificare il piano terapeutico individuale e del rapporto
costo/beneficio globale. Si deve tuttavia tenere in considerazione la
reale disponibilità di apparati TC/PET sul territorio nazionale, che può
costituire, in alcune aree geografiche, un limite oggettivo alla sua
utilizzazione routinaria.

Nuova classificazione TNM
Lo stadio I del carcinoma polmonare comprende attualmente gli stadi IA
(T1N0M0) e IB (T2N0M0). La suddivisione differenzia i tumori T1
(dimensione massima <= 3 cm, circondato da parenchima polmonare o
dalla pleura viscerale, senza evidenza d’invasione prossimale del bronco
lobare alla broncoscopia), dai T2 (dimensione massima > 3 cm; tumore
di qualsiasi dimensione invadente la pleura viscerale od associato ad
atelettasia o a polmonite ostruttiva, che si estende sino alla regione
ilare senza interessare il polmone in toto; tumore distante almeno 2 cm
dalla carena), in assenza di metastasi linfonodali e a distanza.
Attualmente è in corso una revisione del sistema TNM, che vedrà la sua
approvazione definitiva nel 2009. Una delle possibili modifiche potrebbe
riguardare proprio la definizione del fattore T, con l’obiettivo di
suddividere ulteriormente i tumori T1 in categorie prognostiche più
precise rispetto al valore soglia di 3 cm. Dalla revisione di grandi
casistiche chirurgiche sembra emergere un comportamento biologico
diverso dei tumori con diametro massimo crescente a partire da 1 cm
rispetto a tumori di 2 o 3 cm. La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti
con neoplasia in stadio I varia dal 60 all’80%, ma è chiaramente
superiore all’80% nel T1N0 <= 2cm.

Parametri biologici
Per contrastare in modo efficace il rischio di ripresa a distanza della
malattia ed il conseguente fallimento della terapia chirurgica locale è
indispensabile identificare parametri prognostici e predittivi che siano
in grado di selezionare i pazienti che possono giovarsi di un
trattamento sistemico, ricorrendo agli strumenti più moderni della
biologia molecolare. Nell’ambito di linee guida chirurgiche
“scientifiche”, deve essere assolutamente consigliata la raccolta e
l’archiviazione di tutto il materiale ottenibile durante l’intervento
chirurgico per poterlo utilizzare anche in futuri studi retrospettivi.
La linfoadenectomia non deve limitarsi al sampling, ma essere
sistematica dove possibile. Tutto il materiale così ottenuto, tumore e
linfonodi, deve essere completamente analizzabile in sezioni seriate per
giungere ad una stadiazione patologica tale da validare definitivamente
lo stadio reale. Inoltre, il materiale fresco deve essere prelevato e
conservato mediante congelamento in banche di tessuti progettate per
studi di biologia molecolare, analisi genomica e proteomica, con lo
scopo di migliorare l’efficacia prospettica degli studi clinici
controllati.
Un progetto di presumibile valore potrebbe consistere nella
rivalutazione patologica seriata di tutto il materiale prelevato in
corso di intervento chirurgico nei pazienti in stadio I deceduti
precocemente per recidiva di malattia rispetto alla sopravvivenza
attesa. Naturalmente tale studio dovrebbe essere applicato alle
casistiche chirurgiche che hanno adottato sistematicamente e da tempo la
linfoadenectomia con prelievo di non meno di 20 linfonodi ilari e
mediastinici.

5.2 Terapia chirurgica stadio I-II

L’asportazione completa della neoplasia, con margini di tessuto sano che
siano adeguati alla sede ed estensione loco-regionale della malattia,
rimane l’elemento fondamentale per ottenere un controllo locale
duraturo, e quindi una guarigione definitiva, nella maggior parte dei
tumori polmonari.
Spetta quasi sempre al chirurgo oncologo la responsabilità di decidere
quali pazienti possono essere guariti con la sola chirurgia, scegliere
il tipo ed estensione dell’intervento e l’eventuale combinazione con
altre terapie che insieme garantiscano la massima probabilità di
controllo locale ed il minimo rischio di morbilità o peggioramento della
qualità di vita, e consigliare al paziente un trattamento sistemico
pre-operatorio o adiuvante che riduca il rischio di ripresa a distanza
della malattia.
Solo una conoscenza approfondita della storia naturale e delle vie di
diffusione locali e regionali tipiche di ogni istotipo consentono di
stabilire nel singolo paziente la zona a rischio e quanto sia necessario
asportare per un adeguato controllo locale. Tuttavia, il tentativo di
individuare nella fase diagnostico-stadiativa il sottogruppo di pazienti
che non possono giovarsi dell’intervento chirurgico non ha ottenuto i
risultati sperati, anche utilizzando su larga scala metodiche invasive
come la mediastinoscopia o l’analisi sistematica di marcatori biologici
con metodiche immuno-istochimiche.
Nel tumore polmonare non a piccole cellule, la resezione ottimale è la
lobectomia con dissezione linfonodale ilare e mediastinica omolaterale,
ma nei tumori in primo stadio situati in sedi critiche o in pazienti con
importanti limitazioni funzionali la resezione anatomica di uno o più
segmenti polmonari e dei linfonodi ilo mediastinici ottiene risultati
analoghi, con un rischio di recidiva locale inferiore al 5%.
La comunità scientifica ha ormai da tempo definito come gold standard
del trattamento del carcinoma polmonare in stadio I la lobectomia – o
comunque una resezione segmentaria rigorosamente anatomica –
accompagnata da linfoadenectomia radicale.
Sono state precisate anche le caratteristiche (numero di linfonodi e
sedi di prelievo) necessarie e sufficienti perché l’intervento possa
essere a buon diritto compreso in tale standard. Al di là del suo
inequivocabile valore nella stadiazione e nel controllo locale della
malattia, il contributo terapeutico della linfoadenectomia in termini di
miglioramento della sopravvivenza a distanza è attualmente oggetto di
uno studio randomizzato promosso dall’American College of Surgeons, i
cui risultati saranno disponibili nell’arco di 2-3 anni.
La modalità di esecuzione dell’intervento (chirurgia tradizionale a
torace aperto, mista, toracoscopica o robotica) non sembra invece avere
implicazioni di rilievo in termini di sopravvivenza, anche se le nuove
tecniche hanno da tempo superato la fase di messa a punto sperimentale.
Pertanto, programmi di ricerca che comprendano per il primo stadio
modalità di trattamento locale alternative alla chirurgia, quali
radioterapia ipofrazionata (stereotassi, tomoterapia) o radiofrequenze,
trovano un ragionevole ambito di applicazione solo in pazienti con grave
compromissione funzionale cardio-polmonare o comorbilità sistemica.
Un discorso a parte è rappresentato dalle rare forme di neoplasia a
basso grado, quali il carcinoma bronchiolo-alveolare puro o l’iperplasia
adenomatosa atipica, emerse grazie all’uso sistematico della TAC
spirale in soggetti forti fumatori, per le quali è auspicabile in futuro
la sperimentazione controllata di metodiche di trattamento più
conservativo.
Laddove il chirurgo sia in grado di prevedere l’esigenza di un
trattamento radiante post-operatorio, mirato sulla sede di minore
radicalità, è opportuno che identifichi dei precisi punti di repere
radiologico, apponendo clip metalliche nelle sedi adeguate.

Valutazione del rischio operatorio
Nella valutazione pre-operatoria del paziente oncologico, il potenziale
beneficio dell’intervento chirurgico, vale a dire la probabilità di
guarigione e sopravvivenza a lungo termine, deve sempre essere
commisurato al rischio connesso all’atto chirurgico, sia in termini di
mortalità peri-operatoria (entro 30 giorni dalla chirurgia) che di
morbilità e frequenza di lesioni permanenti.
Il rischio operatorio è la risultante di una serie di fattori che
interagiscono tra loro in maniera complessa: le condizioni generali del
paziente, la gravità della neoplasia, la complessità della procedura
chirurgica, il danno funzionale causato dall’intervento e dalle sue
complicanze, il tipo di anestesia, l’esperienza globale dell’equipe
chirurgica (7,8). Nei centri di chirurgia toracica ad alta
specializzazione, la mortalità peri-operatoria dopo lobectomia per
carcinoma primitivo è oggi scesa al di sotto del 2%, mentre è più del
doppio (3-4%) dopo pneumonectomia (9-11).
Tra i principali fattori di rischio di complicanze cardiovascolari si
riconoscono: la coronaropatia ed infarto miocardico, lo scompenso
congestizio, l’ictus, il diabete insulino-dipendente ed una
creatininemia > 2.0 mg/ml (12). In particolare, l’infarto miocardico
recente (meno di 6 mesi) si associa ad un rischio molto elevato di
re-infarto se la malattia ischemica non è stata corretta. L’intervento
chirurgico di resezione è proponibile generalmente a distanza di 3-4
mesi dall’insorgere clinico di un infarto miocardico acuto, mentre nel
caso di un pregresso ictus cerebrale ogni caso va valutato
singolarmente, anche sulla base dei postumi.
Le complicanze respiratorie (polmonite, embolia polmonare, ARDS)
rappresentano l’altra causa principale di mortalità operatoria, e
riconoscono alcuni fattori di rischio ben noti ed in parte prevenibili:
fumo, COPD, obesità.
Il rischio operatorio globale può essere oggi essere stimato con
sufficiente precisione combinando la mortalità attesa per una
determinata procedura chirurgica (pneumonectomia, lobectomia,
segmentectomia) con lo stato generale di salute del paziente e la
severità della patologia cronica associata.
Con i progressi delle tecniche anestesiologiche e del monitoraggio intra
operatorio, la mortalità attribuibile alla sola induzione
dell’anestesia è oggi estremamente rara e stimabile al di sotto dello
0,01% (13).
Una valutazione accurata della funzione cardiaca (ECG, ecocardiogramma,
test da sforzo) e respiratoria (spirometria, emogasanalisi e DLCO) è
quindi essenziale in caso di resezione polmonare ed il calcolo della
funzione polmonare post-operatoria predetta può richiedere ulteriori
approfondimenti (scintigrafia polmonare perfusionale, consumo di O2) (14).

Al di là di una quantificazione statica del rischio individuale, è
compito fondamentale del chirurgo fare si che ogni fattore di rischio
reversibile sia modificato prima di un intervento di chirurgia maggiore.
Ciò vale per la correzione dello stile di vita (astensione dal fumo,
calo ponderale, fisioterapia respiratoria), per il trattamento della
patologia cronica associata (ipertensione, diabete, coronaropatia, TVP),
ma anche per la profilassi peri-operatoria (antibiotici, eparina a
basso peso molecolare).

Anestesia e controllo del dolore
Come le altre discipline mediche, anche l’anestesiologia è evoluta
velocemente nell’ultimo decennio, sia dal punto di vista delle
conoscenze di fisiopatologia e dei meccanismi del dolore sia nello
sviluppo tecnologico di apparecchiature e materiali che permettono di
migliorare l’assistenza ed il monitoraggio peri-operatorio.
Farmaci molto potenti, ma con emivita sempre più breve, permettono piani
profondi di anestesia senza il rischio di avere”code” dell’anestesia.
Alla più classica anestesia inalatoria si è via via affiancata anche
l’anestesia totalmente endovenosa, che può essere ulteriormente
personalizzata ricorrendo a calcoli farmacodinamici.
Il monitoraggio intra- e post-operatorio standard comprende oggi ciò che
20 anni fa sarebbe stato un sogno anche per un paziente ad alto
rischio: elettrocardiogramma, pressione arteriosa, venosa centrale e
polmonare, saturazione dell’emoglobina misurata attraverso la
pulsossimetria. Inoltre, i nuovi ventilatori forniscono molte
informazioni sulla funzione polmonare oltre che sulla adeguatezza della
ventilazione e la concentrazione di gas anestetici in- ed espirati,
consentendo una notevole precisione nel dosaggio. Anche la profondità
dell’anestesia può essere monitorizzata per evitare piani inutilmente
profondi o stati di ” risveglio durante l’intervento”.
Le tecniche di anestesia loco-regionale sono state molto raffinate e
rese più facili e sicure. Dove è possibile, si tende a non interferire
con la coscienza e anche l’applicazione combinata di anestesia loco
regionale e anestesia generale sta trovando i suoi spazi sia per
mantenere piani di anestesia più leggeri, sia per ottimizzare
l’analgesia post-operatoria.
Una sempre maggiore importanza viene attribuita all’organizzazione del
percorso del paziente con una attenta e precoce valutazione pre
operatoria che permetta, eventualmente, di instaurare trattamenti utili
per ridurre i rischi legati a patologie coesistenti o complicanze
prevedibili, di scegliere la migliore modalità di anestesia in rapporto
al tipo di intervento nel paziente specifico e di programmare forme
particolari di assistenza post-operatoria (in unità di terapia intensiva
o sub-intensiva).
Gli obiettivi principali che oggi sono richiesti ad un Servizio di
Anestesia sono la capacità di affrontare pazienti complessi per le
frequenti comorbidità e da sottoporre a procedure chirurgiche che
possono essere lunghe e complesse, senza perdere di vista la
salvaguardia della loro sicurezza e del “benessere” nella fase post
operatoria. L’obbligatorietà di una adeguata terapia antalgica post
operatoria, trascurata per anni e anni, è ormai entrata nelle priorità
di tutti gli ospedali. L’obiettivo globale di un ospedale senza dolore
si estende nei pazienti operati ben oltre la fase peri-operatoria, per
garantire una adeguata e duratura analgesia domiciliare durante il
periodo di guarigione definitiva dal trauma chirurgico.

Progressi strumentali
Se la chirurgia oncologica è cambiata in maniera così significativa
negli ultimi 20 anni, lo si deve anche al progresso tecnologico ed al
miglioramento dei materiali di sutura. Il controllo dell’emostasi nella
fase di incisione e dissezione tissutale è oggi possibile con una
precisione prima impensabile, grazie ai nuovi strumenti di
elettrocoagulazione bipolare o ad ultrasuoni. Inoltre, una serie di
sostanze o supporti adesivi a base di collagene o fibrina, applicabili
sotto forma di spray, tessuto o materiale spugnoso, rendono possibile
l’emostasi, l’aerostasi e la copertura temporanea di ogni superfice a
rischio. I fili di sutura riassorbibili di nuova generazione uniscono
un’ottima resistenza meccanica alla scorrevolezza ed assenza di
capillarità del monofilamento, ottenendo al contempo una riduzione delle
infezioni (cutanee e viscerali) ed un migliore risultato estetico. Le
suturatrici meccaniche lineari e circolari con apposizione di punti in
titanio, proposte dai chirurghi russi negli anni ‘70, sono oggi
disponibili in un’estrema varietà di forme e misure, disegnate per la
chirurgia aperta ed endoscopica, che hanno permesso di standardizzare e
rendere più rapida la tecnica di sutura bronchiale e parenchimale. In
condizioni particolari, l’impiego della tecnologia laser di ultima
generazione consente resezioni conservative di lesioni situate al
confine tra due lobi con estenzione trans-scissurale, con un ottimo
controllo dell’emostasi e delle perdite aeree (15).

Approccio mini-invasivo
La chirurgia endoscopica video-assistita ha indubbiamente rivoluzionato
la tecnica chirurgica toracica moderna, ma i risultati a lungo termine
non mostrano un vantaggio significativo nella cura dei tumori maligni.
In ambito oncologico, l’appoccio toracoscopico si è rivelato invece
essenziale per ridurre la morbilità e gli effetti collaterali della
chirurgia nelle fasi di diagnosi e stadiazione, e nel trattamento
palliativo. Un esempio tipico è il versamento pleurico, quale esordio
clinico di un adenocarcinoma polmonare, dove la toracoscopia consente di
ottenere in un modo rapido e semplice diagnosi istologica, stadiazione e
palliazione del sintomo attraverso la pleurodesi. Anche le resezioni
con intento curativo possono essere eseguite per via endoscopica, se le
caratteristiche anatomiche del tumore e del paziente sono favorevoli, ma
le limitazioni che l’approccio endoscopico impone al chirurgo,
soprattutto in fase ricostruttiva, superano quasi sempre i benefici
estetici e funzionali.
L’obiettivo di ridurre il danno funzionale e le complicanze a lungo
termine della chirurgia aperta trova altre modalità di sviluppo nelle
tecniche di conservazione muscolare. Ad esempio, la classica toracotomia
posterolaterale con sezione completa del muscolo gran dorsale, e spesso
anche del dentato e pettorale, che ancora rappresenta l’approccio più
utilizzato in chirurgia toracica, è inutile nella gran parte dei casi e
può quasi sempre essere sostituita da una toracotomia laterale minima
con preservazione totale della muscolatura toracica, ad eccezione del
solo muscolo intercostale.

Resezione conservativa
L’evoluzione della chirurgia conservativa dei tumori polmonari trova
oggi una concreta possibilità di sviluppo nei programmi di anticipazione
diagnostica e screening radiografico su larga scala, mediante TAC
spirale multistrato a basse dosi e senza contrasto.
A differenza di altri tumori come il carcinoma mammario, nel cancro del
polmone la resezione limitata (cuneo, tumorectomia) anche nello stadio
Ia intra-operatorio non si è dimostrata efficace quanto la lobectomia,
per il rischio di recidiva locale molto elevato e la minore
sopravvivenza a 5 anni (16). Al contrario, nei tumori di dimensioni
limitate, ma infiltranti l’origine del bronco principale o dell’arteria
polmonare, il re-impianto della porzione distale del polmone sulla
trachea (lobectomia sleeve), associato o meno a ricostruzione
dell’arteria polmonare, può evitare la pneumonectomia senza
compromettere il controllo locale.
In futuro, è soprattutto sulla base della caratterizzazione biologica
che ci si aspetta di poter modulare l’entità della resezione richiesta e
l’integrazione ottimale con altre modalità terapeutiche.

Ricostruzione protesica
Le tecniche ricostruttive sono essenziali nella chirurgia oncologica
moderna, non solo per limitare il danno estetico e funzionale, ma anche
per rendere possibile l’intervento demolitivo quando questo coinvolga
organi o funzioni vitali dei quali il paziente non possa fare a meno.
Quasi sempre, la fase ricostruttiva richiede l’intervento di diverse
figure specialistiche: il primo luogo del chirurgo plastico e/o
microchirurgo per la parte superficiale o mio-cutanea, dell’ortopedico o
neurochirurgo per la parte scheletrica, oltre al chirurgo toracico.
Un’ampia gamma di lembi mio-cutanei, di rotazione o liberi, fascio
cutanei, osteo-muscolari con micro-anastomosi vascolare, consente di
ricostruire con materiale autologo porzioni anche molto ampie di
superficie corporea, se coinvolte dall’estensione parietale del
carcinoma polmonare.
L’uso combinato di placche in titanio, reti di polipropilene, e resine
acriliche bi-componenti, permette di ricostruire la parete toracica e la
colonna vertebrale, plasmando la protesi direttamente in sala
operatoria sulla forma del pezzo asportato, ed adattandola alle
specifiche esigenze anatomiche e funzionali del paziente. Vasi arteriosi
e venosi, sia sistemici che polmonari, possono essere parzialmente o
totalmente sostituiti con materiale autologo come il pericardio, con un
omograft umano proveniente da banca di tessuti congelati, o con protesi
sintetiche in PTFE (Goretex). Ad esempio, è oggi possibile sostituire
completamente la vena cava superiore con una protesi in PTFE, senza
necessità di by-pass cardio-polmonare o veno-venoso, durante un normale
intervento di lobectomia polmonare, con un prolungamento del tempo
chirurgico totale inferiore ad un’ora (17).

Nuovi tumori primitivi
Nel cancro polmonare, il primo tumore rappresenta solo la manifestazione
clinica iniziale di un processo di cancerogenesi multifocale, che può
dare origine a molteplici eventi clinici, sincroni o metacroni, nel
corso della vita del paziente, qualora si sia potuto curare in maniera
efficace il primo evento. Questo fenomeno di cancerogenesi di campo si
manifesta tipicamente nei forti fumatori, dove può colpire tutti gli
organi esposti all’azione cancerogena del fumo (cavo orale, laringe,
esofago, polmone, rene, vescica), ed è importante non interpretare
questa multifocalità come un segno di diffusione metastatica del tumore
pregresso. L’incidenza di nuovi tumori primitivi si mantiene
relativamente costante nel tempo, con un tasso del 1-2% per anno nei
forti fumatori. I tentativi di prevenire l’insorgenza di questi tumori
mediante la somministrazione di farmaci o sostanze naturali
(chemioprevenzione) si sono dimostrati inefficaci o addirittura
controproducenti, negli studi randomizzati condotti negli anni ‘80 e ‘90
su grandi coorti di soggetti a rischio. Tuttavia, la possibiltà di
offrire un trattamento chirurgico efficace, nel caso questi nuovi tumori
siano diagnosticati in uno stadio precoce, giustifica programmi di
monitoraggio periodico a lungo termine, ad esempio con TAC spirale del
torace o mammografia annuale, in tutti i pazienti ad alto rischio e resi
liberi dalla neoplasia iniziale.

Chirurgia dell’anziano
Nei paesi occidentali, la durata media della vita è in costante aumento,
ed un uomo di età superiore ai 75 anni ha una aspettativa media di vita
di altri 10 anni; questo dato è superiore di circa un terzo nelle
donne, e ancora maggiore in assenza di patologia cronica severa (18).
Parallelamente, la domanda di chirurgia oncologica in pazienti al di
sopra dei 75 anni, è in continuo aumento, e la valutazione del rapporto
costo/beneficio, ma anche del bilancio tra durata e qualità della vita,
sarà sempre più importante nel futuro (19).
Anche se i dati globali relativi alla chirurgia generale riportano un
aumento statisticamente significativo della mortalità e morbilità
post-operatoria con l’avanzare dell’età, quando l’analisi
multifattoriale è in grado di tenere conto del performance status e
della patologia cronica associata, il rischio operatorio al di sopra dei
75 anni è simile a quello osservato nella decade inferiore, e l’età del
paziente non deve essere considerata un fattore prognostico
indipendente (20).
Tuttavia, nell’anziano la presenza di fattori multipli di comorbilità è
molto frequente, ed aumenta di circa 3-4 volte il rischio di complicanze
cardiovascolari e polmonari e la mortalità post operatoria globale
(21).
Un aspetto particolarmente critico nella valutazione pre-operatoria
dell’anziano è lo stato cognitivo ed il grado di demenza senile, perché
il rischio di uno stato confusionale o delirio post-operatorio è elevato
nell’anziano e comporta una maggiore mortalità ed un netto
peggioramento delle capacità cognitive e dell’autonomia individuale a
lungo termine (22).

Terapia adiuvante
Un numero relativamente limitato di pazienti è stato arruolato in studi
di terapia (neo) adiuvante con l’intento di ridurre quel 30-40% di
riprese di malattia che si osserva nello stadio patologico I.
L’ipotesi di una sotto-stadiazione di tali pazienti era e rimane un
interrogativo da sciogliere, ma nel loro insieme gli studi randomizzati
non hanno dimostrato un reale vantaggio della chemioterapia. Un giudizio
definitivo è difficile, perché l’età avanzata e la comorbilità tipiche
di questa patologia si traducono in una bassa compliance ed una
percentuale di pazienti che hanno tollerato il trattamento a dosi
adeguate del tutto insoddisfacente; molti studi sono stati precocemente
interrotti per difficoltà di arruolamento. Negli anni ’80 era
particolarmente diffuso l’impiego della radioterapia adiuvante, pur in
assenza di dati comprovati derivati da studi randomizzati e, in tempi
successivi, la meta-analisi PORT (Post-Operative Radiotherapy) ha
dimostrato un effetto negativo sulla sopravvivenza, particolarmente
evidente nei pazienti in stadio I-II (23). Sempre negli anni ’80 sono
stati condotti numerosi studi di chemioterapia adiuvante basate su
differenti combinazioni di farmaci ed una successiva meta-analisi
pubblicata nel 1995 condotta su 8 studi randomizzati mostrava un
beneficio del 5% sulla sopravvivenza a 5 anni, statisticamente
significativo, per la terapia adiuvante contenente cisplatino (24).
Numerosi studi di chemioterapia adiuvante sono stati recentemente
pubblicati, sia limitati a stadi precoci come il BR10, CALGB, che in
tutti gli stadi resecabili, dallo stadio I al IIIA: ALPI (25), IALT
(26), e ANITA (27). Nella maggioranza di questi studi, le difficoltà di
arruolamento hanno portato alla loro interruzione prima del
raggiungimento del campione statistico. Nello studio IALT, l’utilizzo di
cisplatino/etoposide o alcaloidi della vinca ha evidenziato un
miglioramento della sopravvivenza a 5 anni del 4.1% (44.5% vs 40.4%),
pur essendo la maggior parte del vantaggio osservato nei pazienti di età
inferiore a 65 anni ed in stadio III. Lo studio NCIC-BR10 (482 pazienti
in stadio IB e II) ha evidenziato, solo per i pazienti in stadio II, un
significativo prolungamento della sopravvivenza per il gruppo trattato
con cisplatino/vinorelbina rispetto al gruppo di controllo
(sopravvivenza a 5 anni: 69% vs 54%, p=0.03) (28). Nello studio del
CALGB (Cancer Leukemia Group B), che ha considerato unicamente pazienti
in stadio IB, la combinazione carboplatino/paclitaxel non ha evidenziato
un vantaggio di sopravvivenza rispetto al gruppo sottoposto a sola
osservazione (29). Per questi motivi appare più utile esplorare nuove
modalità di trattamento sistemico mirate al profilo clinico e biologico
individuale, piuttosto che proseguire con variazioni irrilevanti e,
assai presumibilmente, con gli stessi risultati.
Anche i risultati preliminari della recente metanalisi LACE (ASCO 2006)
sembrerebbero indicare un vantaggio della chemioterapia adiuvante in
pazienti selezionati con buone condizioni generali e senza comorbidità
importanti e con stadio IIA-IIB-IIIA.

Follow-up
Il programma di follow-up deve necessariamente tener conto della storia
naturale della neoplasia (istotipo, sede e modalità di ripresa, rischio
di ripresa, tossicità tardive, beneficio della diagnosi precoce) e va
ridotto al minimo in rapporto al vantaggio ottenibile dal paziente. Per
il carcinoma polmonare, non esistono prove cliniche a supporto della
necessità di un controllo particolarmente intenso, soprattutto alla luce
delle scarse possibilità terapeutiche in caso di recidiva.
Tuttavia, i pazienti con carcinoma polmonare resecato hanno un rischio
dell’1-2% di sviluppare un secondo tumore per anno e questo si mantiene
costante per un lungo periodo di tempo. Per questo motivo, i pazienti
sottoposti a resezione chirurgica radicale andrebbero sottoposti a
controllo ogni 4 mesi per i primi due anni, durante i quali si verifica
la maggior parte delle recidive e successivamente, ogni anno, a TAC
spirale del torace a basse dosi e senza contrasto, per diagnosticare
precocemente nuovi tumori polmonari potenzialmente curabili. Nei primi 2
anni, il controllo clinico deve prevedere un’anamnesi accurata relativa
all’intervallo di tempo dall’ultima visita, l’esame obiettivo,
l’accertamento del performance status e del peso corporeo ed eventuali
controlli ematologici, mentre la radiografia standard può essere
sostituita dalla TAC torace, una volta superata la fase di controllo dei
postumi chirurgici (4-6 settimane). Ulteriori accertamenti quali TAC
addome ed encefalo o PET devono essere inseriti all’interno di
valutazioni prospettiche di costo/beneficio e di impatto sulla
mortalità. Il loro impiego routinario deve essere quindi limitato a
situazioni particolari, a discrezione del chirurgo o dell’oncologo.

5.3 Terapia chirurgica stadio III-IV

Il tumore del polmone negli stadi avanzati comprende un gruppo
estremamente eterogeneo di neoplasie in particolare, dal punto di vista
prognostico, aspetto che condiziona la scelta tra i possibili
trattamenti chirurgici attuabili, nell’ambito di strategie terapeutiche
multimodali. In questo capitolo, si farà ovviamente riferimento al
carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non essendo i
carcinomi a piccole cellule (SCLC), negli stadi avanzati in particolare,
candidati ad un trattamento chirurgico. Le metodiche chirurgiche
prevedono resezioni tradizionali, conservative ed allargate, finalizzate
ad una radicalità oncologica, comunque sempre associate a
linfoadenectomia ilo-mediastinica radicale con vie d’accesso di scelta
toracotomica.

Stadio IIIA (T3 N1)
Rappresenta lo stadio in cui la chirurgia ha un ruolo ben definito.
L’indicazione prevede un’exeresi lobare o polmonare associata a
toracectomia in caso di tumori che interessano la parete toracica, a
resezione del diaframma, della pleura mediastinica o del pericardio,
quando coinvolti. In caso di tumori che interessano il bronco principale
a meno di due centimetri dalla carena è prevista, quando possibile, una
lobectomia superiore con resezione-anastomosi bronchiale (sleeve
lobectomy) ed eventualmente vascolare (doppia sleeve), in luogo di una
pneumonectomia. In quest’ultimo caso, si ha la preservazione del
parenchima polmonare con conseguenti benefici in termini di morbilità e
mortalità post-operatorie (30,31). In ogni caso va effettuata la
linfoadenectomia ilo-mediastinica radicale. Se è ancora dibattuto il
ruolo di un possibile trattamento neoadiuvante, è invece evidenza
scientificamente comprovata l’utilità di una chemioterapia adiuvante.

Stadio IIIA (T1-3 N2)
L’evidenza di un coinvolgimento linfonodale mediastinico omolaterale al
tumore (N2), clinico o intra-operatorio, rappresenta un fattore
prognostico e determinante nella scelta dell’iter terapeutico ed in
particolare del timing chirurgico assieme ad altri fattori di rilievo
come è il performance status del paziente. Un coinvolgimento linfonodale
istologicamente accertato (agobiopsia transbronchiale,
mediastinoscopia) condiziona la scelta verso un trattamento neoadiuvante
chemio e/o radioterapico (32,33), al quale fa seguito un trattamento
chirurgico, in caso di risposta o comunque mancata progressione di
malattia. Va riportato che alcuni chirurghi sono del parere che i tumori
del polmone destro offrono una maggiore possibilità, dal punto di vista
tecnico, di effettuare una linfoadenectomia radicale rispetto a quelli
del polmone sinistro, in cui qualche difficoltà tecnica potrebbe
scaturire dalla presenza dell’arco aortico e del nervo ricorrente. In
caso di cancro ascesso o in presenza di patologia polmonare cronica
associata importante (fibrosi, enfisema marcato) può essere indicata
l’exeresi chirurgica primaria, anche in presenza di N2. Un performance
status non permittente o la presenza di linfonodi di diametro oltre i 3
cm (bulky) dovrebbero orientare verso una chemio/radioterapia
definitiva. Per lo stadio IIIA N2 dopo resezione completa vi è
indicazione ad una chemioterapia adiuvante, se le condizioni generali e
respiratorie del paziente lo consentono, mentre non vi sono dati a
favore in termini di sopravvivenza per una radioterapia metachirurgica,
anche se questa riduce la percentuale di recidive loco-regionali.

Stadio IIIB (T4 N0-1)
I pazienti inquadrabili in questo gruppo sono candidati ad un
trattamento chirurgico primario seguito o meno da chemio/radioterapia
adiuvante. La possibilità e la scelta di un trattamento chirurgico sono
vincolate dalle strutture anatomiche coinvolte. Quindi, in caso di
tumori interessanti la carena verrà effettuata una pneumonectomia con
resezione di carena e reimpianto del bronco principale controlaterale
alla trachea (tracheal sleeve pneumonectomy), anche se l’elevata
mortalità post-operatoria (10% circa) ed una sopravvivenza a 5 anni del
51% (N0) e del 32% (N1) (34,35) impongono un’accurata selezione dei
pazienti, che devono avere un buon performance status e possibilmente
essere sottoposti a mediastinoscopia per escludere un coinvolgimento
linfonodale mediastinico (33,36).
Sono altresì candidabili ad intervento chirurgico resettivo, da
realizzare in Centri di comprovata esperienza (37), pazienti con più
noduli dello stesso lobo, con coinvolgimento dei corpi vertebrali,
dell’atrio sinistro, dei grandi vasi (solitamente vena cava superiore,
raramente aorta toracica ed arco aortico in circolazione extracorporea),
della muscolare esofagea e del grasso mediastinico. Il trattamento di
questi pazienti necessita di una équipe operatoria pluridisciplinare. In
ogni caso, va eseguita la linfoadenectomia ilo mediastinica. La
presenza di versamento pleurico neoplastico rappresenta, in linea di
massima, una controindicazione all’intervento chirurgico di exeresi.

Stadio IIIB (T4 N2)
Di tutti i pazienti che presentano un coinvolgimento linfonodale
mediastinico (N2), quelli con tumore T4 hanno una sopravvivenza peggiore
(33). Pertanto, un trattamento induttivo seguito da quello chirurgico è
indicato solo in casi molto selezionati e preferibilmente in quelli in
cui vi è il coinvolgimento di un singolo linfonodo mediastinico e
comunque con un buon performace status.

Stadio IIIB (T1-4 N3)
La sopravvivenza in pazienti appartenenti a questo gruppo, sottoposti a
chemio/radioterapia seguita da chirurgia, è scarsa e non molto dissimile
dal solo trattamento medico, e pertanto associare la terapia chirurgica
alla chemioterapia non appare giustificato.

Stadio IV
In questo stadio, caratterizzato dalla presenza di metastasi a distanza o
polmonari omo e/o controlaterali, è ipotizzabile un trattamento
chirurgico in pazienti con metastasi cerebrale solitaria asportabile,
metastasi surrenalica isolata o con un secondo nodulo in un altro lobo
polmonare (33,38). In questi casi, è possibile infatti asportare
chirurgicamente sia il tumore primitivo che la metastasi.
Infine, va considerato che spesso le metodiche chirurgiche in questi
stadi sono gravate da elevate morbilità e mortalità connesse non solo
allo stadio della malattia, ma anche al performance status del paziente
ed ad un eventuale trattamento neoadiuvante. Tali motivi inducono ad una
selezione rigorosa dei pazienti candidabili ad un trattamento
chirurgico e rendono ragione delle possibili difficoltà tecniche che si
incontrano, nonché della necessità di adoperare accorgimenti finalizzati
a prevenire possibili complicanze, come ad esempio l’utilizzo di
materiale autologo (muscolo dentato anteriore, intercostale, pericardio,
etc.) a protezione della sutura bronchiale.

Palliazione
La resezione incompleta di tumori localmente non resecabili, o
l’asportazione del tumore primario in presenza di metastasi in altri
organi, con intento citoriduttivo, trova molto raramente una valida
indicazione clinica. Con rarissime eccezioni, la chirurgica
citoriduttiva non è in grado di migliorare né la durata né la qualità di
vita di questi pazienti. Anche in termini di pura palliazione, la
resezione chirurgica ottiene generalmente meno della radioterapia,
endoscopia o radiologia interventistica, e si accompagna spesso a
complicanze e sequele peggiori dei sintomi ai quali intendeva porre
rimedio.
Tuttavia, esistono condizioni di emergenza in cui la resezione
chirurgica è necessaria, a prescindere dal risultato a lungo termine: ad
esempio, le complicanze acute emorragiche o ascessuali, primitive o
secondarie alla terapia medica, le occlusioni o perforazioni del tratto
digerente, le sindromi compressive del midollo o le fratture patologiche
di metastasi osteolitiche.

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[/column][/box][box][column collapse_spacing=”yes” vertical_align=”top” auto_height=”yes” css=”border-top-width: medium; border-top-style: none; border-top-color: initial; border-right-width: medium; border-right-style: none; border-right-color: initial; border-bottom-width: medium; border-bottom-style: none; border-bottom-color: initial; border-left-width: medium; border-left-style: none; border-left-color: initial; padding-top: 0; padding-right: 0; padding-bottom: 0; padding-left: 0; ” width=”24″ last]

6.0 RADIOTERAPIA (prima parte)

6.1 Radioterapia tradizionale
6.2 Ipofrazionamento e tecniche innovative

Per radioterapia toracica tradizionale si intende oggi, un trattamento
condotto con frazionamento convenzionale in grado di somministrare dosi
con intento curativo su neoplasie spesso estese localmente e prossime a
numerosi organi critici. La complessità tecnica della radioterapia
toracica richiede una completezza tecnologica in tutte le varie fasi
dell’iter radioterapico (presidi di immobilizzazione e posizionamento
del paziente, imaging per piano di cura, definizione dei volumi di
interesse, sistemi per il calcolo della dose, somministrazione e
verifica del trattamento), tale da far definire come livello minimo di
radioterapia tradizionale, la cosiddetta radioterapia
3D-conformazionale.
Nella selezione dei pazienti da avviare ad un programma non palliativo
di radioterapia toracica assume particolare importanza la valutazione
clinica globale del paziente, per la quale si ritiene adeguato un
Performance Score compreso tra 0 e 1 (Scala ECOG), la valutazione della
funzionalità respiratoria (FEV1 >= 40%; DLCO > 45%; PaO2 >= 49
mmHg) e la presenza di una malattia confinata al torace, includibile in
campi radioterapici di dimensioni ragionevolmente accettabili,
escludendo i pazienti con versamento pleurico e/o pericardico maligno.
L’età di per sè non costituisce un parametro in grado di influenzare in
maniera assoluta la conduzione di un programma radioterapico, fatte
salve le sue ovvie correlazioni con la funzionalità respiratoria.
In questo capitolo, si prenderanno in esame le seguenti situazioni oncologiche:
a) Carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato (Stadio III)
b) Carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio iniziale, operato
c) Carcinoma del polmone a piccole cellule in stadio di malattia limitata
Non verranno presi in esame gli stadi iniziali di NSCLC, non chirurgici
per motivi medici, in quanto tali pazienti dovrebbero oggi giovarsi, ai
fini del miglior indice terapeutico, di un trattamento stereotassico
ipofrazionato.

a) La radioterapia nel carcinoma non a piccole cellule del polmone in Stadio localmente avanzato (Stadio III)
I pazienti affetti da carcinoma non a piccole cellule del polmone in
stadio III presentano quadri di malattia estremamente eterogenei, in
relazione alla diversa estensione della lesione neoplastica come tumore
primitivo ed al diverso tumor burden della componente adenopatica.
Pertanto, sono individuabili diversi sottogruppi, a cui corrispondono
strategie terapeutiche diverse ed un differente decorso clinico.
Nel caso di carcinoma agli stadi IIIA-IIIB non resecabili, la strategia
terapeutica ottimale è rappresentata da un trattamento combinato
chemio-radioterapico. L’integrazione di chemioterapia e radioterapia
trova la sua giustificazione nella necessità di migliorare i risultati,
storicamente insoddisfacenti, della sola radioterapia, attraverso una
teorica maggior efficacia terapeutica sia localmente che a distanza.
I risultati dei principali studi randomizzati (Tab. 1), confermati anche
dalla meta-analisi condotta nel 1995 dal NSCLC Collaborative Group (4),
hanno definitivamente dimostrato un vantaggio dei trattamenti
chemio-radioterapici rispetto alla sola radioterapia, in termini di
sopravvivenza, con riduzione del rischio di morte del 10% e con un
aumento della sopravvivenza a 5 anni del 2%.

Tabella 1 Principali studi randomizzati di chemioterapia seguita
da radioterapia vs radioterapia esclusiva nel carcinoma non a piccole
cellule del polmone in stadio III

Il trattamento combinato chemio-radioterapico prevede diverse modalità
di associazione: chemioterapia-radioterapia sequenziale,
chemioterapia-radioterapia concomitante, chemioterapia di induzione
seguita da un trattamento combinato chemio-radioterapico,
chemioterapia-radioterapia concomitante seguita da un trattamento
chemioterapico di mantenimento.
Inoltre, in termini di sinergismo terapeutico, la chemioterapia può
essere impiegata a piccole dosi per sfruttare il presunto effetto
radiosensibilizzante o a dosi terapeutiche, sfruttando, oltre l’effetto
radiosensibilizzante, l’effetto citoriduttivo.
Nel primo caso, lo studio EORTC (5) ha dimostrato come l’impiego di
basse dosi quotidiane di cisplatino comporti un miglioramento
significativo della sopravvivenza a cinque anni, esclusivamente
attraverso un incremento del controllo locale.
Altre esperienze hanno invece valutato l’efficacia di schemi di poli
chemioterapia, comprendenti cisplatino a dosi terapeutiche, associati al
trattamento radioterapico. Una serie di studi clinici randomizzati
(Tab. 2) ha dimostrato come il trattamento chemio radioterapico
concomitante sia da preferire al trattamento sequenziale in termini di
intervallo libero di malattia.

Tabella 2 Studi clinici randomizzati di chemio-radioterapia sequenziale vs chemio-radioterapia concomitante

A questo riguardo, però, solo lo studio multicentrico giapponese ha
dimostrato che la chemioterapia (mitomicina, cisplatino, vindesina)
associata alla radioterapia è superiore alla somministrazione
sequenziale dei due trattamenti in termini di sopravvivenza mediana
(16.5 vs 13.3 mesi), e sopravvivenza a 5 anni (15.8% vs 8.9%). Per
contro, il trattamento concomitante ha causato una maggiore incidenza e
severità della tossicità acuta, caratterizzata prevalentemente da
esofagite e mielodepressione.
Lo studio americano condotto dall’RTOG su 600 pazienti, di cui sono noti
solo i dati preliminari, ha confermato il vantaggio in termini di
intervallo libero per i pazienti trattati con chemio-radioterapia
concomitante, pur evidenziando solo un modesto beneficio in termini di
sopravvivenza a lungo termine.
Sono ad oggi disponibili solo dati di studi di fase II relativamente
all’efficacia di una chemioterapia di induzione o di mantenimento ad un
trattamento chemio-radioterapico con modalità concomitante.
Lo studio clinico di fase II 9.431 condotto dal Cancer and Leukemia
Group B (CALGB) (10) ha posto a confronto tre diversi regimi di
chemioterapia (cisplatino-gemcitabina, cisplatino-paclitaxel,
cisplatino-vinorelbina), somministrati in induzione e poi in
concomitanza al trattamento radioterapico, evidenziandone l’analoga
efficacia, con una mediana di sopravvivenza pari a 14-18 mesi ed un
tasso di sopravvivenza a 3 anni compreso tra il 19-28%.
Il Southwest Oncology Group (SWOG) ha saggiato, in tre studi clinici di
fase II (S9019, S9504, S0023) (11,12,13) la strategia inversa ovvero un
trattamento chemio-radioterapico concomitante comprendente cisplatino ed
etoposide, seguito da una chemioterapia di consolidamento. In
particolare, lo studio clinico S9504, che prevedeva l’impiego del
docetaxel come farmaco di mantenimento, ha registrato una sopravvivenza
mediana pari a 26 mesi, con un tasso di sopravvivenza del 37% a 3 anni e
del 29% a 5 anni.
E’ attualmente in corso uno studio di fase III dell’Hoosier Oncology
Group, LUN 01-24, che randomizza i pazienti in stadio III ad un
trattamento chemio-radioterapico concomitante seguito o meno da una
chemioterapia di consolidamento con docetaxel.
Nei pazienti con malattia in stadio IIIA potenzialmente resecabile,
numerosi studi clinici hanno valutato l’impatto della chirurgia
nell’ambito di strategie terapeutiche integrate.
Studi clinici di fase II condotti all’inizio degli anni ’80 avevano già
dimostrato come una chemioterapia neoadiuvante alla chirurgia, fosse ben
tollerata, con tassi di mortalità e morbilità peri-operatoria
accettabili ed un miglioramento dei tassi di sopravvivenza a 3 e 5 anni
del 25% e del 40% (14,15,16,17).
Due studi di fase III hanno dimostrato un significativo vantaggio nei
pazienti sottoposti a chemioterapia neoadiuvante alla chirurgia, con un
incremento della sopravvivenza globale da 8 a 26 mesi (18) e da 11 a 60
mesi (19).
Uno studio prospettico (20) di confronto tra una chirurgia esclusiva ed
una chirurgia preceduta da un trattamento chemioterapico in pazienti in
stadio IB-IIIA(N2) non ha dimostrato alcuna differenza nella
sopravvivenza.
Recentemente, due importanti studi clinici di fase III, uno condotto dal
gruppo nordamericano (Intergroup 0139) (21), l’altro dal gruppo europeo
(EORTC 8941) (22) hanno cercato di chiarire il ruolo della chirurgia
nel sottogruppo di pazienti con malattia in stadio IIIA-N2.
Nello studio Intergroup 0139, 429 pazienti venivano randomizzati, al
termine di un trattamento chemio-radioterapico neoadiuvante,
all’intervento chirurgico o al completamento del trattamento
radioterapico fino ad una dose totale di 61 Gy. Entrambi i gruppi
ricevevano una chemioterapia di consolidamento (2 cicli di cisplatino ed
etoposide).
I risultati dello studio dimostrano, nel braccio chirurgico, una
risposta patologica completa nel 18% dei pazienti ed assenza di malattia
linfonodale (pN0) nel 46% dei pazienti. Tuttavia, la mortalità
correlata al trattamento è risultata superiore nel gruppo chirurgico
(7.9%) rispetto al gruppo sottoposto al trattamento chemio-radioterapico
(2.1%).
La sopravvivenza libera da malattia è maggiore nel braccio chirurgico
(12.8 vs 10.5 mesi; p = 0.017), ma la sopravvivenza globale non
differisce in maniera significativa nei due gruppi (23.6 vs 22.2 mesi),
ad eccezione dei pazienti che presentavano assenza di malattia
linfonodale mediastinica (pN0), in cui la sopravvivenza a 5 anni passa
dall’8% nel gruppo di controllo al 41% nel gruppo chirurgico.
Inoltre, emerge come la chirurgia determini un miglioramento
significativo della sopravvivenza nei pazienti sottoposti a lobectomia,
mentre ha effetto negativo nel gruppo di pazienti sottoposti a
pneumonectomia.
Il trial EORTC 08941 prevedeva la randomizzazione dei pazienti con
malattia in stadio IIIA (pN2) considerati inoperabili ab inizio ad un
braccio di chemioterapia di induzione seguita da chirurgia o ad un
braccio di controllo con la radioterapia toracica sequenziale ad una
dose totale di 60 Gy. I risultati non mostrano una differenza
significativa nella sopravvivenza globale e libera da malattia.
L’analisi del sottogruppo sottoposto a chirurgia evidenzia come la
sopravvivenza a 5 anni sia superiore nei pazienti pN0 e nei pazienti
sottoposti a lobectomia.
Rimane da chiarire se la terapia d’induzione ottimale alla chirurgia
debba prevedere la sola chemioterapia o un trattamento combinato
chemio-radioterapico. La teorica superiorità del trattamento combinato è
l’ipotesi saggiata nello studio dell’RTOG 0412/SWOG 0332, attualmente
in corso.
Recentemente, sono state introdotte nella pratica clinica nuove tecniche
di irradiazione, quale la radioterapia ad intensità modulata (IMRT),
che consentono di irradiare volumi limitati ad alte dosi con minima
esposizione dei tessuti sani circostanti la lesione e conseguente
ottimizzazione dell’indice terapeutico.
Recenti studi clinici (23,24) di dose-escalation riportano risultati
promettenti, in termini di miglioramento del controllo locale e di
riduzione della tossicità postattinica, delle nuove metodiche.
Nella pratica clinica, il trattamento radioterapico radicale prevede una
dose totale non inferiore a 60 Gy in frazionamento convenzionale, con
il rispetto di specifici vincoli di dose nei confronti dei diversi
organi critici; in particolare, relativamente alla tossicità polmonare
acuta e subacuta, sono ampiamente validati dalla letteratura parametri
dosimetrici, quali ad esempio la V20 (volume di polmone sano che riceve
una dose maggiore di 20 Gy), routinariamente utilizzati per la scelta
del miglior piano di cura.
Con l’introduzione delle tecniche radioterapiche conformazionali,
dell’associazione chemio-radioterapica e con la migliore comprensione
dei parametri dosimetrici che influenzano la tossicità polmonare, è
risultato evidente che l’irradiazione della malattia tumorale ad alte
dosi non è attuabile laddove i linfonodi a rischio di malattia
microscopica vengano sottoposti ad un trattamento radioterapico a scopo
profilattico.
I dati recenti della letteratura (25) suggeriscono come l’omissione
dell’irradiazione linfonodale profilattica non influenzi il controllo
loco regionale della malattia, laddove il mancato controllo della
malattia tumorale macroscopica rappresenta la causa principale del
fallimento nel trattamento dei pazienti affetti da carcinoma del
polmone. Pertanto, se in passato il trattamento radioterapico prevedeva
l’irradiazione di tutte le stazioni linfonodali mediastiniche e della
regione sovraclaveare, omolateralmente e controlateralmente alla lesione
neoplastica, attualmente la dose di prescrizione viene focalizzata
sulla sola malattia macroscopica.
Nella pianificazione del trattamento radioterapico conformazionale, la
diagnostica per immagini ha un ruolo determinante nella definizione dei
volumi di interesse radioterapico. La tecnica di imaging
convenzionalmente utilizzata nella pianificazione radioterapica 3D-CRT è
rappresentata dalla Tomografia Computerizzata (TC). La TC presenta
tuttavia, una bassa sensibilità e specificità nella valutazione
dell’eventuale diffusione linfonodale locoregionale di malattia
(parametro N), nonché una significativa variabilità inter-osservatore.
Quest’ultimo rilievo risulta particolarmente frequente in presenza di
atelettasia o polmonite ostruttiva (vedi cap. 2).
Interessanti prospettive nella stadiazione del parametro T ed N giungono
dalla crescente diffusione della Positron Emission Tomography (PET),
che consente di valutare le opacità polmonari con valori di sensibilità e
specificità intorno al 91% e 89% rispettivamente, con un valore
predittivo negativo del 95% e positivo del 74%.
Relativamente al parametro N, la PET consente di identificare linfonodi
metastatici di dimensioni attorno al centimetro, con una sensibilità e
specificità superiori a quella della TC (92% e 100% rispettivamente)
fornendo un’indicazione presuntiva, ma non definitiva, della condizione
linfonodale.
L’introduzione delle apparecchiature TC-PET ha consentito ulteriori
interessanti sviluppi; in particolare, le informazioni addizionali e
complementari fornite dallo studio PET possono essere integrate nei
sistemi di pianificazione del trattamento radioterapico basato sullo
studio TC. Tale integrazione consentirebbe di ridurre il rischio di
geographic misses nella definizione del volume tumorale, unitamente alla
possibilità di minimizzare la dose agli organi critici circostanti la
lesione tumorale.
Studi clinici preliminari hanno evidenziato una significativa variazione
dei volumi di trattamento radioterapico basati su TC con l’impiego
della PET. Munley et al. (26) mostrano come l’esecuzione della PET pre
radioterapia modifichi la localizzazione del volume bersaglio nel 15%
dei pazienti. In uno studio retrospettivo, Kiffer et al. (27)
sottolineano come la PET influenzi la delineazione del PTV in 4 su 15
casi di carcinoma del polmone.
Dal momento che la metà dei pazienti con carcinoma del polmone ha un’età
superiore ai 70 anni, è imperativo valutare quale sia la strategia
terapeutica ottimale. I principali studi clinici randomizzati (28,29) di
valutazione delle modalità di integrazione di chemio e radioterapia
hanno dimostrato come i pazienti anziani manifestino una maggiore
tossicità dai trattamenti integrati chemio-radioterapici, ma presentino
tassi di controllo locale e di sopravvivenza del tutto sovrapponibili
alla popolazione più giovane.
Nello studio RTOG 9410 (28), valutando esclusivamente la popolazione
anziana, si evidenzia come il trattamento chemio-radioterapico
concomitante determini un miglioramento della sopravvivenza rispetto al
trattamento chemio-radioterapico iperfrazionato e al trattamento
sequenziale, a scapito tuttavia di una maggiore tossicità esofagea e
midollare.
Schild et al. (30) hanno analizzato i risultati del studio del NCCTG 94
24-52, dimostrando come l’età non influenzi il decorso clinico, con
tassi di sopravvivenza del 39% e del 18% a 2 e a 5 anni rispettivamente
nei pazienti di età inferiore ai 70 anni, del 36% e del 13%
rispettivamente nei pazienti anziani.
Tali dati supportano pertanto l’impiego di strategie terapeutiche
integrate negli anziani in buone condizioni cliniche generali (PS 0-1
ECOG), pur con un attento monitoraggio degli effetti collaterali e delle
eventuali complicanze correlate alle terapie impiegate.

b) La radioterapia adiuvante nel carcinoma non a piccole cellule del polmone
La chirurgia rappresenta il trattamento d’elezione nel carcinoma non a piccole cellule del polmone in stadio I-IIIA.
Sfortunatamente, poco più di un quarto dei pazienti si presentano con
malattia resecabile; inoltre, anche nei pazienti trattati con chirurgia,
il tasso di sopravvivenza globale è del 30-50% a 5 anni (31).
Nei pazienti operati radicalmente, l’impiego delle terapie adiuvanti
potrebbe aumentare la sopravvivenza eliminando foci di malattia
subclinica, sia a livello locale che sistemico.
La radioterapia post-operatoria è stata in particolare impiegata nel
tentativo di migliorare la sopravvivenza globale riducendo il rischio di
recidive loco-regionali, in pazienti selezionati per fattori
prognostici negativi.
Studi clinici randomizzati, condotti su più di 2.000 pazienti e volti a
convalidare tale ipotesi, hanno ottenuto risultati confusi e poco
conclusivi; pertanto, il ruolo della radioterapia post-operatoria nel
carcinoma non a piccole cellule del polmone rimane tuttora controverso.

Recentemente, una meta-analisi (32) di 11 studi clinici randomizzati
(sette pubblicati, quattro inediti) ha cercato di chiarire il ruolo
della radioterapia post-operatoria nel trattamento del carcinoma
broncogeno non a piccole cellule. I risultati sono relativi ai dati di
nove studi, comprendenti un totale di 2.128 pazienti. Tutti gli studi
clinici esaminati includevano pazienti sottoposti ad exeresi chirurgica
radicale, con dati relativi allo stadio di malattia, alle date di
recidiva e di sopravvivenza; i dati relativi al performance score erano
disponibili solo in tre studi clinici, mentre i dati relativi alle cause
di morte in 8.
La radioterapia post-operatoria prevedeva dosi comprese tra i 30 ed i
60 Gy, somministrate in frazioni di numero variabile (range 10-30),
utilizzando tecniche radioterapiche diverse.
I risultati di questa meta-analisi mostrano un significativo effetto
avverso della radioterapia post-operatoria sulla sopravvivenza, con un
aumento relativo del rischio di morte del 21%, equivalente ad un danno
assoluto del 7% a 2 anni, con una riduzione della sopravvivenza globale
dal 55% al 48%. L’analisi per sottogruppi di pazienti sottolinea come
questo effetto avverso sia particolarmente importante nei pazienti con
interessamento linfonodale pN0-pN1, mentre non risulti significativo nei
pazienti pN2.
La comunità dei radioterapisti ha aspramente criticato i risultati di
questa meta-analisi, osservando come la maggior parte degli studi
considerati utilizzasse tecniche ed apparecchiature radioterapiche
obsolete, campi di irradiazione non convenzionali e dosi inadeguate.
Inoltre, vi erano poche informazioni relative al tipo di chirurgia,
all’estensione della linfoadenectomia ilo-mediastinica ed alle cause di
morte non imputabili alla malattia tumorale. Infatti, esistono studi
randomizzati che dimostrano come una moderna radioterapia
post-operatoria non sia gravata da morbilità iatrogena, anche nei
pazienti in stadio iniziale (pN0 pN1).
Infine, il modesto impatto della radioterapia post-operatoria sulla
sopravvivenza globale, a fronte di un significativo miglioramento nel
controllo locale, può essere spiegato dall’alto tasso di fallimenti
sistemici nei pazienti con carcinoma polmonare.
D’altra parte, gli studi di fase III del Lung Cancer Study Group (33) e
del Medical Research Council Lung Cancer Working Party (34) hanno
dimostrato una significativa riduzione nel tasso di recidiva loco
regionale nel gruppo di pazienti sottoposto a radioterapia post
operatoria, con un miglioramento benché minimo sulla sopravvivenza
globale nel sottogruppo di pazienti pN2.
Nella pratica clinica corrente, nei pazienti sottoposti ad exeresi
chirurgica radicale in assenza di metastasi linfonodali (pN0) non vi è
indicazione ad un trattamento radioterapico post-operatorio.
Nei pazienti sottoposti ad exeresi radicale del tumore primitivo con
interessamento ilare (pN1), indipendentemente dall’istotipo, non
sembrerebbe esistere un chiaro beneficio ad un trattamento radioterapico
adiuvante. Nei pazienti operati radicalmente con coinvolgimento dei
linfonodi mediastinici (pN2), pur in assenza di dati che evidenzino un
vantaggio significativo in termini di sopravvivenza, può essere
considerato un trattamento radioterapico post-operatorio, almeno nei
casi con esteso interessamento N2 e/o diffusione extracapsulare della
malattia tumorale.
Nei casi con invasione della pleura o della parete toracica senza
interessamento linfonodale (pT3pN0), l’indicazione ad un trattamento
radioterapico post-operatorio rimane argomento controverso.
L’indicazione alla radioterapia dipende da diversi fattori prognostici,
quali il grado d’invasione della parete e lo stato dei margini
chirurgici. La sopravvivenza a 5 anni è del 35% nei casi con
infiltrazione massiva della parete toracica e del 62% in quelli con
interessamento della sola pleura parietale.
Anche nei pazienti con interessamento del bronco principale (pT3), il
ruolo della radioterapia non è ben definito; allo stato attuale un
trattamento radioterapico post-operatorio è indicato nei pazienti
sottoposti ad exeresi minima del tumore primitivo o in caso di exeresi
incompleta con margini di resezione interessati macro o
microscopicamente (R1 o R2).
Il trattamento radioterapico prevede la somministrazione di una dose
totale compresa tra i 50-60 Gy in frazionamento convenzionale, in
funzione dello stadio di malattia e della radicalità dell’atto
chirurgico (stato dei margini chirurgici, presenza di residuo tumorale),
mediante tecnica conformazionale, ad un volume bersaglio rappresentato
dalle stazioni linfonodali ilo-mediastiniche coinvolte dalla malattia e
da quelle più prossime per contiguità.
L’impiego di tecniche radioterapiche conformazionali consente di
minimizzare il rischio di complicanze e sequele tardive, soprattutto in
pazienti con una funzionalità respiratoria spesso già compromessa da un
intervento chirurgico maggiore e da una lunga storia di abuso di
tabacco.
Rimane da valutare il timing ottimale dell’integrazione
chemioradioterapica nel setting adiuvante, l’impatto delle nuove
tecniche radioterapiche conformazionali quali la radioterapia ad
intensità modulata, l’integrazione del trattamento radioterapico con i
nuovi farmaci (targeted therapies).

c) Carcinoma a piccole cellule del polmone
La radioterapia toracica trova indicazione nel carcinoma a piccole
cellule in stadio di Malattia Limitata e cioè confinata ad un emitorace,
escludendo i pazienti che presentino adenopatia sovraclaveare
controlaterale e/o diffusione pleurica maligna.
Due meta-analisi hanno chiarito il ruolo della radioterapia toracica nel
carcinoma a piccole cellule del polmone in stadio di malattia limitata.

Warde e Payne (35) hanno analizzato i risultati di 11 studi
randomizzati, evidenziando un incremento della sopravvivenza del 5.4% a 2
anni, ed un incremento del controllo loco-regionale di malattia pari al
25%, ottenibile con l’aggiunta della radioterapia toracica rispetto ad
un programma di sola chemioterapia.
La meta-analisi di Pignon (36) ha analizzato i risultati di 13 studi
randomizzati di chemioterapia associata o meno a radioterapia
comprendenti 2.140 pazienti, dimostrando come la radioterapia sia in
grado di ridurre le probabilità di recidiva loco-regionale del 25-30%
rispetto alla sola chemioterapia, con un vantaggio in termini di
sopravvivenza a tre anni di poco superiore al 5%. L’efficacia della
radioterapia è correlata al fattore età, con migliori risultati nei
pazienti di età inferiore a 55 anni.
Numerosi studi hanno cercato di definire il timing ottimale del
trattamento integrato chemio-radioterapico ovvero la superiorità della
strategia sequenziale o concomitante.
Takada et al. (37) hanno randomizzato 231 pazienti con malattia limitata
ad un trattamento chemio-radioterapico concomitante o sequenziale,
evidenziando come la modalità concomitante comporti un incremento della
sopravvivenza globale.
La meta-analisi di Fried et al. (38) ha analizzato i risultati di sette
studi clinici randomizzati comprendenti 1.524 pazienti, dimostrando un
vantaggio significativo del trattamento radioterapico precoce. Tale
vantaggio compare peraltro esclusivamente nei pazienti sottoposti ad un
trattamento radioterapico iperfrazionato e/o ad una chemioterapia
contenente cisplatino.
Gli stessi risultati vengono riportati nella meta-analisi di Deruyssher
et al (39), così come nel recente lavoro dello stesso Autore, in cui
l’intervallo temporale tra inizio della chemioterapia e fine della
radioterapia rappresenta il principale fattore prognostico per la
sopravvivenza.
E’ dunque auspicabile l’impiego precoce della radioterapia in regime
concomitante alla chemioterapia, pur con un prevedibile incremento della
tossicità acuta ematologica ed esofagea.
I dati presenti in letteratura suggeriscono una diretta correlazione tra
la dose somministrata e il controllo tumorale; un trattamento
radioterapico a dosi più elevate sembra migliorare i risultati in
termini di sopravvivenza; tuttavia, ad oggi la dose focolaio totale e lo
schema di frazionamento ottimale rimangono da definire.
Lo studio clinico di Turrisi et al. (40) ha confrontato, in 417 pazienti
sottoposti ad un trattamento chemio-radioterapico concomitante, uno
schema di iperfrazionamento accelerato che prevedeva la somministrazione
di due frazioni giornaliere di 1.5 Gy per una dose totale di 45 Gy,
rispetto ad un frazionamento convenzionale (DFT 45 Gy/25 frazioni). I
risultati dimostrano come l’iperfrazionamento determini un miglioramento
della sopravvivenza globale a 5 anni, che passa dal 16% al 26% ed una
riduzione del tasso di recidive locali, dal 52% nel braccio di controllo
al 36% nel braccio dell’iperfrazionamento (p = 0.06). Si verifica
tuttavia un incremento della tossicità esofagea, con l’insorgenza di
esofagiti di grado 3 nel 27% dei casi rispetto all’11% nel gruppo di
controllo.
Non vi sono attualmente in letteratura studi clinici randomizzati di
confronto tra un trattamento radioterapico ad alte dosi in frazionamento
convenzionale ed un trattamento iperfrazionato accelerato con dosi
standard.
Nella pratica clinica, il trattamento radioterapico prevede una dose
totale di 50-60 Gy in frazionamento convenzionale, mediante tecnica
radioterapica conformazionale.
L’estensione dei campi di irradiazione è ancora oggetto di controversie
tra chi sostiene di comprendere con generosità le stazioni linfonodali
contigue e chi si limita ad irradiare il volume tumorale iniziale.
Recenti dati di letteratura evidenziano come i tassi di recidiva loco
regionale siano estremamente bassi nelle stazioni linfonodali non
primitivamente coinvolte dalla neoplasia.
Di conseguenza, il volume bersaglio generalmente comprende la malattia
tumorale (tumore primitivo e linfoadenopatie) macroscopicamente
dimostrabile; nelle situazioni di buona risposta alla chemioterapia, la
radioterapia sequenziale viene condotta sul volume neoplastico
visualizzabile alla ristadiazione post chemioterapica.

Irradiazione profilattica dell’encefalo (PCI, Prophylactic Cranial Irradiation)
Nei pazienti con microcitoma, la necessità di impiegare una terapia
radiante preventiva sull’encefalo deriva dalla constatazione che questo
istotipo, più frequentemente degli altri, tende a manifestare metastasi
cerebrali. Si stima che un evento metastatico encefalico compaia nel
50-60% dei pazienti entro due anni dalla diagnosi, rappresentando nel
20-30% dei casi l’unica sede di ripresa di malattia (41).
Durante gli anni ‘70-‘80 sono stati realizzati numerosi studi
randomizzati per chiarire il ruolo della radioterapia precauzionale
encefalica sulla sopravvivenza. Questi studi hanno dimostrato come la
radioterapia precauzionale encefalica riduca il tasso di eventi a
livello encefalico, in assenza di un vantaggio sulla sopravvivenza
(42,43,44).
Recentemente, una meta-analisi (45) condotta dal Prophylactic Cranial
Irradiation Overview Collaborative Group sui dati individuali di 987
pazienti ha dimostrato come, nei pazienti in remissione completa della
malattia toracica, la radioterapia encefalica preventiva sia in grado di
migliorare la sopravvivenza del 5.4% a 3 anni. La radioterapia
precauzionale encefalica riduce l’incidenza di metastasi cerebrali a due
anni dal 67% al 40%, aumentando in modo statisticamente significativo
la percentuale di sopravvivenza libera da malattia.
Rimangono ancora da definire lo schema di frazionamento e la dose totale
ottimale, anche in relazione alle possibili sequele post-attiniche, in
termini di tossicità neurocognitiva. La definizione di queste tematiche
rappresenta l’obiettivo di due sono due studi clinici (RTOG 0212 ed
EORTC PCI99), attualmente in corso.
In ogni caso, nei pazienti in malattia limitata che raggiungono una
risposta completa o una buona risposta parziale al termine del
trattamento chemio-radioterapico di induzione, l’irradiazione
profilattica dell’encefalo con dosi di 25-30 Gy in frazioni di 1.8-2 Gy
deve essere considerata parte dell’intero programma terapeutico.

 

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6.0 RADIOTERAPIA (seconda parte)

6.2 Ipofrazionamento e tecniche innovative

Il termine ipofrazionamento si riferisce ad una modalità di irradiazione
per la quale la dose giornaliera è aumentata rispetto al frazionamento
cosiddetto “convenzionale” (1.8-2 Gy); analogamente la dose totale ed il
numero delle frazioni del trattamento sono ridotte, determinando un
accorciamento del tempo totale della irradiazione (46).
Il ricorso a questi schemi di frazionamento non rappresenta una novità
in ambito radioterapico in quanto, per il numero ridotto di sedute di
trattamento, essi risultano estremamente convenienti da un punto di
vista logistico, con un minore impegno da parte del paziente e,
verosimilmente, con minori costi. Questo tipo di vantaggio è
generalmente sfruttato, per ovvie ragioni, nei trattamenti eseguiti con
finalità palliativa; per contro, in ottica curativa, limitazioni di
ordine radiobiologico limitano la diffusione di questi schemi di
irradiazione, se eseguiti con tecniche convenzionali, per il maggiore
rischio di tossicità radioindotta.
Radiobiologicamente, l’incremento della dose per frazione, nel contesto
di un trattamento radiante, ha, infatti, un impatto rilevante sulla
probabilità di indurre manifestazioni di tossicità da trattamento, in
quanto i tessuti sani a risposta tardiva, prevalentemente responsabili
della tossicità clinicamente evidente, sono più sensibili alle
variazioni del frazionamento rispetto alle cellule tumorali. In tale
contesto, per garantire un rischio accettabile di tossicità, è spesso
necessario diminuire, in un trattamento ipofrazionato, la dose totale
assorbita, con il rischio di ridurre l’efficacia del trattamento; questo
effetto negativo viene però compensato dalla riduzione del tempo totale
di trattamento e, conseguentemente, dalla riduzione del ripopolamento
tumorale nel corso delle diverse frazioni.
Gli sviluppi tecnologici e la possibilità di ottenere tecniche di
irradiazione estremamente selettive, hanno recentemente rinnovato
l’interesse clinico per queste modalità di trattamento, non solo
nell’ambito della sola palliazione, ma anche nel contesto di strategie
terapeutiche mirate all’incremento del controllo locale della malattia
e, conseguentemente, del risultato finale del trattamento.
Nel trattamento delle neoplasie polmonari e, specificatamente, del
tumore polmonare non-microcitoma (NSCLC), l’utilizzo degli schemi di
irradiazione ipofrazionati costituisce una strategia universalmente
condivisa, prevalentemente in ottica palliativa, per l’indubbia
efficacia nella riduzione della sintomatologia tumore correlata, per la
breve durata dei trattamenti, e in casi selezionati, anche in un modesto
ma significativo incremento della sopravvivenza.
Le esperienze cliniche in tale ambito appaiono numerose, per l’alta
incidenza della patologia e per la gravità delle manifestazioni ad essa
associate. Genericamente, le strategie di trattamento possono essere
riassunte in due approcci: un ipofrazionamento “spinto”, comune in
Europa e caratterizzato da frazionamenti estremamente compatti e dosi
totali relativamente basse, o, alternativamente, l’utilizzo, comune
nelle esperienze statunitensi, di schemi “moderati” a dosi totali più
elevate e diluite in tempi più lunghi.
In entrambi i casi, i risultati della letteratura appaiono soddisfacenti
in termine di palliazione, durata della stessa e, relativamente ad
alcune esperienze, di sopravvivenza.
In successivi studi randomizzati, eseguiti a partire dal 1985, il
Medical Research Council (MRC) ha studiato i risultati di differenti
schemi di ipofrazionamento, eseguito con tecniche di irradiazione
convenzionali per NSCLC localmente avanzato (47-49). Nei primi due studi
su 604 pazienti, nessuna differenza in termini di palliazione o di
sopravvivenza è stata dimostrata dal confronto tra il più classico
schema di ipofrazionamento (30 Gy in 10 frazioni giornaliere) rispetto a
schemi più compatti (17 in 2 frazioni settimanali; 10 Gy in seduta
singola); la palliazione è stata ottenuta con frequenza variabile tra il
48% e il 86%, in relazione all’end-point considerato, mentre la
sopravvivenza mediana ha oscillato tra i 4 e i 6 mesi (per entrambi gli
studi il 30% dei pazienti presentava metastasi a distanza) (47,48). Il
riscontro di un vantaggio di sopravvivenza per lo schema più protratto,
osservato in un sottogruppo di pazienti a migliore prognosi (pazienti in
buone condizioni generali, in assenza di localizzazioni a distanza), ha
spinto il MRC a proporre un ulteriore studio clinico in 509 pazienti,
confrontando 17 Gy/2 frazioni vs 39 Gy in 13 frazioni.
A fronte di un risultato palliativo meno rapido ed una maggiore
tossicità (esofagite acuta), lo schema con la dose più elevata è
risultato più efficace in termini di decorso clinico, con una
sopravvivenza a breve termine (2 anni) e mediana significativamente
maggiori rispetto allo schema più compatto (rispettivamente 12% e 9 mesi
vs 9% e 7 mesi, p = 0-03) (49).
Informazioni ulteriori possono essere ottenute dai risultati di uno
“storico” studio RTOG pubblicato nel 1987, che confrontava uno schema
moderatamente ipofrazionato con frazionamenti convenzionali a dosi
progressivamente incrementate (50). Il confronto riguardava l’impiego,
in 365 pazienti affetti da NSCLC stadio II-IIIA, di un ipofrazionamento
split-course di 40 Gy divisi in due cicli di una settimana ciascuno (4
Gy/5 frazioni) con un intervallo di due settimane, rispetto a un
trattamento con frazionamento convenzionale (2 Gy giornalieri) per una
dose totale di 40 Gy, 50 Gy e 60 Gy. I risultati clinici hanno favorito
gli schemi con dose maggiore (60 Gy) in termini di controllo locale
della malattia e di sopravvivenza a medio termine (a 3 anni), mentre la
sopravvivenza mediana e a lungo termine (a 5 anni) sono risultate
sovrapponibili.
Sulla base di tali esperienze, il ricorso a schemi di ipofrazionamento
nel NSCLC localmente avanzato conferma la propria validità clinica. La
palliazione risulta generalmente ottenuta in tutti i casi,
indipendentemente dallo schema utilizzato, con una lieve preferenza per
gli schemi più concentrati, per un più rapido sollievo dai sintomi e
minore tossicità, particolarmente importanti per i pazienti in precarie
condizioni generali. In questo sottogruppo, non sembrano esserci
significativi vantaggi nell’incrementare le dosi di trattamento oltre i
30 Gy, pena l’aumento di tossicità. Relativamente ai pazienti in buone
condizioni generali, l’obiettivo del trattamento, sia pure con le
limitazioni legate alla estensione della malattia, può non limitarsi
alla palliazione e, in casi selezionati, perseguire un vantaggio in
termini di sopravvivenza. In tale contesto, l’utilizzo di frazionamenti
che raggiungano dosi di trattamento più elevate, è una alternativa da
non trascurare, sia pure considerando che l’incremento del controllo
locale e della sopravvivenza possono essere modesti e controbilanciati
da un eccesso di tossicità del trattamento (51-55). In uno studio
condotto su 120 pazienti con NSCLC stadio III, dal confronto tra uno
schema convenzionale (60 Gy/totali) verso la stessa dose somministrata
in 5 frazioni (12 Gy 1 volta la settimana), non sono state osservate
significative differenze nella sopravvivenza (23% vs 29% a 2 anni) e di
tossicità tardiva, confermando la fattibilità e la validità di tale
strategia (56). Inoltre, studi più recenti hanno esplorato la
fattibilità di schemi di moderato ipofrazionamento, contestualmente ad
una modesta dose-escalation per pazienti con analoghe caratteristiche; è
già stata valutata la fattibilità di una irradiazione con tecnica
convenzionale sino a 75 Gy con frazioni di 2.68 Gy (57) e recenti studi
RTOG di fase I/II sono in corso per indagare la fattibilità e
l’efficacia di un trattamento con tecnica conformazionale 3D,
concomitante alla chemioterapia, per una dose totale di 75 Gy in
frazioni di 3 Gy.
Infatti, sono proprio i costanti sviluppi delle tecniche di trattamento
ad estendere le indicazioni cliniche degli schemi di radioterapia
ipofrazionata oltre la sola palliazione della malattia localmente
avanzata, indagando le opportunità offerte da tecniche ad elevata
selettività nei confronti di pazienti con malattia limitata ma non
operabile, nell’ottica di una strategia curativa. I pazienti con
prognosi migliore sono, quindi, i candidati ideali per sviluppare
protocolli di irradiazione ad alte dosi con tecniche conformazionali,
mirati a migliorare la curabilità della malattia attraverso un aumentato
controllo locale. Studi retrospettivi e prospettici suggeriscono,
infatti, la possibilità di un beneficio clinico evidente per alte dosi
di radiazioni, così come l’esistenza di un rapporto di proporzionalità
tra dose assorbita e risposta clinica (58-60). Le esperienze in tal
senso sono numerose; gli schemi di frazionamento impiegati sono diversi,
più o meno contratti, intermittenti (split-course) o continui. Tra le
casistiche più numerose vi è quella del Queensland Radium Institute, con
347 NSCLC T1-2 N0, trattati sino a 50 Gy in 20 frazioni in 4 settimane
(61); i risultati in termini di sopravvivenza (27% a 5 anni) risultano
simili ad altre esperienze su pazienti con analoghe caratteristiche,
trattati con schemi differenti (60 Gy in 20 frazioni, split-course)
(62,63).
Tutte queste esperienze nel trattamento con intento radicale del tumore
polmonare NSCLC con radioterapia, utilizzando tecniche sempre più
sofisticate di imaging (TC spirale, RM, PET-TC) di distribuzione della
dose (3 DCRT, IMRT) e di esecuzione del trattamento stesso (immagini
portali ed adeguati programmi di QA) hanno fallito in gran parte nel
produrre un miglioramento del controllo locale e della sopravvivenza
globale. In molti casi, infatti, il mancato controllo locale è risultato
maggiormente conseguente ad un’insufficiente efficacia biologica sui
cloni neoplastici piuttosto che ad un’insufficiente accuratezza nella
distribuzione della dose al volume neoplastico.
Nel trattamento radioterapico tradizionale del tumore polmonare, il
limite alla somministrazione di dosi biologicamente più efficaci è
rappresentato dalla tolleranza dei tessuti sani, che vengono inclusi con
ampi margini di sicurezza nel volume da trattare, tolleranza che
richiede basse dosi per frazione (1,8-2 Gy) per consentire il parziale
recupero del danno radioindotto. Ciò rende ragione dell’impiego, quasi
esclusivamente palliativo, dei trattamenti in ipofrazionamento che
compensano la maggior dose per frazione con una più bassa (e meno
efficace) dose totale.
La radioterapia stereotassica rappresenta una sfida in questo conflitto
efficacia-tolleranza. Essa si propone infatti, la somministrazione di
dosi elevate in una o poche (3-5) frazioni ad un ben identificabile
target, con una elevata conformazione della dose sì da realizzare un
ripido gradiente alla periferia del target, cui vengono aggiunti margini
di sicurezza estremamente ridotti.
In tale maniera, tessuti sani a breve distanza dal target (5-10 mm)
ricevono dosi totali e per frazione che sono <= al 50% della dose
elevata e con capacità biologica ablativa prescritta al volume tumorale.

Tale caratteristica nella distribuzione della dose rende sicuro e
praticamente privo di effetti collaterali il trattamento di lesioni
parenchimali periferiche, essendo il polmone un organo “parallelo”, e
perciò con l’unico limite del volume di tessuto compreso nelle isodosi
di valore > 20 Gy per evitare la comparsa di tossicità polmonare
sintomatica.
Per le lesioni centrali, il problema della tossicità radioindotta è
diverso: i bronchi, l’esofago, i grossi vasi mediastinici devono essere
considerati organi seriali per quanto riguarda il danno tardivo e perciò
per essi è necessario il rispetto di precisi valori di dose limite per
evitare la comparsa di tossicità di grado elevato.
La realizzazione, nella pratica, di trattamenti stereotassici si basa su ben precisi requisiti:

– perfetta identificazione dei contorni della lesione nelle immagini di pianificazione;

– adeguata immobilizzazione del paziente;

– collocazione nei tre assi dello spazio del volume da trattare (fiducials, body-frame, riflettori optoelettronici, etc.);

– adeguato controllo della organ motion respiratoria per la massima riduzione dei margini interni.

Per il controllo della organ motion respiratoria sono utilizzate varie
tecniche ognuna con vantaggi e svantaggi: compressione addominale,
tecniche di breath hold o di gating respiratorio, fino alle più
sofisticate di tracking respiratorio (ad esempio, software Syncrony del
Cyberknife) (64).
Le attualissime tecniche IGRT (Helical Tomotherapy, Cone-beam TC,
Novalis, Cyberknife, etc.) trasformano il target in fiducial esso
stesso, rendendo inutile il ricorso a riferimenti esterni come, ad
esempio, il Body-Frame.
I risultati pubblicati sono incoraggianti in termini di controllo locale
e di tossicità acuta e tardiva, con importanti dati anche sulla
sopravvivenza.
Dopo le prime esperienze del Karolinska Hospital di Stoccolma, dove la
tecnica è stata implementata su casistiche eterogenee (65), in numerose
Istituzioni, i trattamenti stereotassici sono stati impiegati in
oncologia toracica con risultati incoraggianti.
Le dosi ed i frazionamenti utilizzati sono, in genere molto contratti e
variano da dosi singole di 26-30 Gy (66,67), a trattamenti di 60 Gy in 8
10 frazioni (68,69). Wulf e coll. hanno riportato come il trattamento
stereotassico, eseguito su 92 localizzazioni polmonari, rappresenti una
valida alternativa alla chirurgia, in condizioni di non operabilità, con
un accettabile rischio di tossicità (66,70). I pazienti sono stati
trattati con differenti schemi di ipofrazionamento (10-12.5 Gy x 3
frazioni; 26 Gy in frazione singola) in relazione alle caratteristiche
della malattia (sede e dimensioni); il controllo locale a 1 anno è
risultato superiore al 90% per le neoplasie primitive, con una
sopravvivenza a 2 anni del 32%. Gli Autori riportano, inoltre, una
sensibile correlazione tra la dose di radiazioni e il risultato clinico
(70). Questa conclusione è comune anche ad altre casistiche.
Nell’esperienza di Hara e coll., 59 localizzazioni toraciche (11
primitivi, 48 metastasi) aventi diametro inferiore a 4 cm, sono state
trattate con tecnica stereotassica, con frazione unica; gli Autori hanno
evidenziato una significativa correlazione tra la sopravvivenza libera
da progressione locale e la dose di radiazioni, con un cut-off di 30 Gy
(67). Un’evidente correlazione con il decorso clinico è riferita anche
relativamente al volume tumorale ed allo stadio della malattia, come
riportato da Nagata e coll. (71). Il trattamento, eseguito su 45 NSCLC
in stadio I (32 stadio IA; 13 stadio IB) con diametro inferiore a 4 cm,
ha previsto la somministrazione di 48 Gy in 4 frazioni. Durante il
follow-up gli Autori hanno riportato un controllo locale del 98%; per
contro si è osservata una differenza di sopravvivenza a 3 anni in
relazione allo stadio clinico: 83% e 72%, rispettivamente per gli stadi
IA e IB. In generale, i risultati riportati sono sovrapponibili nelle
varie casistiche, con percentuali di controllo locale a 3 anni
oscillanti tra 70% ed il 96% (69,71). Per quanto riguarda la
sopravvivenza globale, essa risulta più difficile da valutare, a causa
della maggiore eterogeneità delle esperienze cliniche nei criteri di
selezione dei pazienti, e oscilla tra il 45% e il 86% a 3 anni, e si
aggira intorno al 30% a 5 anni (68,71,72).
Autori giapponesi (73) hanno valutato i risultati della radioterapia
stereotassica nel NSCLC al I stadio a e b rispetto alla chirurgia. La
sopravvivenza globale a 5 anni risulta rispettivamente del 77% e 68% con
radioterapia stereotassica rispetto al 67% e 57% osservato nella
casistica chirurgica di Mountain.
Gli stessi Autori evidenziano una stretta correlazione fra controllo
locale, sopravvivenza e valore di BED (Biological Equivalent Dose),
grandezza che consente di comparare trattamenti con diversi valori di
dose totale e dose per frazione.
Nelle loro casistiche i risultati di controllo locale superiori al 90% e
di sopravvivenza comparabile con la chirurgia vengono ottenuti con
valori di BED >= 100 Gy.
Relativamente al ruolo dell’ipofrazionamento nella strategia terapeutica
delle neoplasia polmonari, un aspetto particolare spetta alla
radioterapia intraoperatoria (IORT) che, in caso di resezioni marginali o
incomplete, prevede l’irradiazione del letto tumorale somministrando
tutta o parte della dose necessaria al trattamento, durante la procedura
chirurgica.
I vantaggi di tale approccio terapeutico sono, evidentemente, legati
alla diretta possibilità di visualizzare le aree bersaglio
dell’irradiazione sotto il diretto controllo del chirurgo e,
conseguentemente, di limitare l’eventuale omissione geografica della
irradiazione di aree a rischio di recidiva. L’ulteriore vantaggio
“balistico” che tale metodica consente risiede nella possibilità di
limitare l’irradiazione delle strutture limitrofe, semplicemente
dislocandole dalla sede irradiata. Radiobiologicamente è poi
riconosciuto che la dose unica, erogata durante l’intervento chirurgico,
è approssimativamente equivalente a 2-3 volte la stessa dose,
somministrata con un frazionamento convenzionale; l’impatto clinico di
tale equivalenza è ancora discusso, ma è ragionevole che esso si traduca
in un incremento del controllo locale della malattia (74).
Il razionale alla base dell’intensificazione del controllo locale nella
strategia terapeutica del NSCLC si basa sull’osservazione che fino al
40% dei pazienti deceduti per causa neoplastica presenta una malattia
loco-regionale attiva. Il controllo locale è altamente dose-dipendente
ma, come noto, è spesso difficile incrementare la dose assorbita, per il
rischio di aumentare la tossicità del trattamento. La tolleranza delle
strutture mediastiniche alla IORT è stata oggetto di numerosi studi
sperimentali. Alterazioni patologiche si sono verificate a seguito di
dosi superiori ai 30 Gy a carico della mucosa tracheale ed esofagea; la
normale cicatrizzazione dei monconi bronchiali è stata osservata dopo
dosi sino a 20 Gy, che può essere considerata la dose massima
somministrabile (75). Sebbene manchino sufficienti dati di tolleranza di
IORT associata a radioterapia a fasci esterni (EBRT, external beam
radiation therapy), dosi di 10-15 Gy sembrano indurre fenomeni di
tossicità acuta e tardiva ad un livello clinicamente accettabile.
L’esperienza clinica più ampia d’integrazione della IORT associata a
EBRT è quella relativa all’Università di Navarra (77), dove dal 1984
sono stati trattati 104 pazienti con NSCLC in stadio avanzato (stadi III
e neoplasie di Pancoast), per i quali la IORT è stata parte integrante
di una strategia multidisciplinare, costituita da chemioterapia,
chirurgia ed EBRT. In particolare, 82 pazienti sono stati trattati con
chemioterapia di induzione a base di Platino seguita, in caso di
risposta, da chirurgia, IORT ed EBRT post-operatoria. I pazienti non
responsivi al trattamento di induzione, così come i pazienti con tumori
di Pancoast, sono stati invece avviati ad un programma di
radio-chemioterapia concomitante, eventuale chirurgia e IORT come
sovradosaggio. La dose di IORT è variata tra 10 e 15 Gy, in caso di
residuo microscopico post-chirurgico e 18-20 Gy, in caso di non
resecabilità. La successiva EBRT sul mediastino, moncone bronchiale, ilo
omolaterale è stata eseguita per una dose di 46 Gy in frazionamento
convenzionale. Il controllo locale nei pazienti con malattia residua
microscopica è risultato essere rispettivamente del 75%, 29% e 92% per i
pazienti in stadio IIIA, IIIB e per quelli con tumore di Pancoast. La
sopravvivenza a 5 anni è stata rispettivamente del 40% per i pazienti in
stadio IIIA e18% per i quelli in IIIB. Si sono osservati quattro
decessi nel post-operatorio per complicanze: 2 fistole bronchiali e 2
episodi di emorragia massiva, senza una evidente correlazione con il
trattamento intra-operatorio (76,77). Sebbene la esiguità delle
esperienze non consenta conclusioni definitive, la IORT sembra
rappresentare un trattamento efficace, nell’ambito di strategie
integrate e in pazienti selezionati, con un incremento del controllo
locale e con accettabile tossicità.

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[/column][/box][box][column collapse_spacing=”yes” vertical_align=”top” auto_height=”yes” css=”border-top-width: medium; border-top-style: none; border-top-color: initial; border-right-width: medium; border-right-style: none; border-right-color: initial; border-bottom-width: medium; border-bottom-style: none; border-bottom-color: initial; border-left-width: medium; border-left-style: none; border-left-color: initial; padding-top: 0; padding-right: 0; padding-bottom: 0; padding-left: 0; ” width=”24″ last]

7.0 TERAPIA MEDICA (prima parte)

7.1 Carcinoma Non a Piccole Cellule
7.2 Carcinoma a Piccole Cellule

Il ruolo che le cure mediche ricoprono nella strategia terapeutica complessiva dei tumori del polmone si è
progressivamente modificato nel corso di questi ultimi anni. Infatti, principalmente per il NSCLC, si è
passati dal convinto astensionismo, secondo cui la cura dei tumori polmonari era unicamente affidata alla
chirurgia e, in seconda istanza, alla radioterapia, alla fase attuale in cui l’utilizzo della chemioterapia ha
assunto un ruolo ben preciso in tutti gli stadi della malattia.
La svolta decisiva per la rivalutazione della
chemioterapia è identificabile nelle ormai “storiche meta-analisi” (1,2) dalle quali si evinse che una
chemioterapia contenente cis-platino era superiore alla migliore terapia di supporto non solo in termini di
tasso di risposta, ma anche di durata della sopravvivenza e libertà da sintomi.
Un discorso
sensibilmente diverso deve essere fatto per il Carcinoma a Piccole Cellule (SCLC), inizialmente
etichettato, e certamente con eccessivo ottimismo, come malattia potenzialmente guaribile, le cui
caratteristiche biologiche e di storia naturale lo connotano in maniera diversa dalle altre neoplasie
polmonari e, proprio per questo, merita una trattazione a parte.

7.1 Carcinoma Non a Piccole Cellule

I-II stadio
Il carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta circa l’80% di tutte le neoplasie
polmonari (3,4) le quali costituiscono la prima causa di morte fra tutte le neoplasie con oltre 150.000
decessi annui negli USA e 30.000 in Italia (5,6) (vedi cap. 1.1). Nonostante i progressi nelle procedure
diagnostiche, il NSCLC si presenta generalmente come avanzato, localmente o più frequentemente
disseminato e solo il 25% circa può essere considerato stadio precoce o iniziale (early stage) al
momento della diagnosi (3). Con l’obiettivo di aumentare la curabilità di questa malattia sociale, sono
stati recentemente registrati progressi nelle tecniche diagnostiche e di screening (7-9) e nei trattamenti
terapeutici.
Nei pazienti con tumore agli stadi I e II, la chirurgia è il trattamento di scelta. Tuttavia, alcuni pazienti con
malattia chirurgicamente resecabile hanno controindicazioni di tipo funzionale o rifiutano il trattamento. In
questi casi, la radioterapia può offrire un approccio alternativo e potenzialmente valido. Analisi
retrospettive hanno riportato percentuali di sopravvivenza tra 0% e 30%. Più recentemente l’attenzione è

stata posta sulle problematiche relative alla dose e dose-escalation in relazione al diametro tumorale, al

controllo locale e alla sopravvivenza nei pazienti con tumore nello stadio I e II.
La più lunga

sopravvivenza riportata si riferisce ad una casistica che ha utilizzato la dose mediana più elevata, di 70.2

Gy (10). Questa evidenza suggerisce che la radioterapia radicale è un trattamento efficace per tumori

minori di dimensioni inferiori a 3 cm (ad esempio T1), quando trattati con dosi di 65 Gy o superiori (11). Il

raggiungimento di una risposta completa ed il controllo locale sembrano meno probabili con schemi e

frazioni standard, nonostante le tecnologie più moderne e le pianificazioni TC-guidate.
Analizzando i risultati riportati in letteratura (11), non è stata trovata alcuna correlazione tra la dose

cumulativa di radioterapia e la sopravvivenza mediana, mentre è stata trovata una correlazione con il

controllo locale.
Sebbene i pazienti non eleggibili per la chirurgia debbano essere considerati una popolazione a

prognosi sfavorevole, la radioterapia esclusiva può rappresentare un valida alternativa in pazienti

selezionati.
Nei pazienti con tumore agli stadi precoci del NSCLC, la chirurgia, pur rappresentando il trattamento di

scelta in grado di offrire la migliore possibilità di guarigione, costituisce una terapia imperfetta, in quanto

la maggioranza dei pazienti va comunque incontro a recidiva o progressione metastatica dopo resezione

polmonare radicale.
Ecco perché negli ultimi anni, numerosi sono stati gli studi che hanno voluto

verificare il ruolo della chemioterapia utilizzata sia come adiuvante che come neoadiuvante alla chirurgia

negli stadi precoci del NSCLC.

Chemioterapia adiuvante
Con l’obiettivo di migliorare la sopravvivenza di pazienti affetti da NSCLC in stadi precoci, numerosi studi

sono stati condotti per verificare se la radioterapia e/o la chemioterapia adiuvante aggiungessero un

vantaggio alla sola chirurgia. Una metanalisi su più di 2.000 pazienti ha dimostrato che la radioterapia,

mentre è in grado di ridurre l’incidenza di ripresa locale di malattia, non aggiunge alcun beneficio alla

chirurgia in termini di sopravvivenza globale e pertanto non dovrebbe essere considerata un trattamento

standard (12).
La ripresa extra-toracica di malattia può spiegare questo effetto e suggerire quindi,

l’aggiunta della chemioterapia adiuvante alla chirurgia. Al giorno d’oggi, sebbene il beneficio della

chemioterapia (CT) rispetto alla terapia di supporto nella malattia avanzata sia stato universalmente

accettato (1,13) e l’associazione con la radioterapia costituisca lo standard terapeutico per la malattia

localmente avanzata (14), il suo ruolo come adiuvante non appare ancora del tutto definito.
Già la storica metanalisi condotta dal NSCLC Collaborative Group nel 1995 analizzando i risultati di studi

condotti fra il 1965 ed il 1991, aveva dimostrato come la chemioterapia adiuvante con regimi contenenti

cisplatino (p=0.8), fosse in grado, con una riduzione del 13% del rischio di morte, di offrire un beneficio

significativo in sopravvivenza del 5% a 5 anni rispetto alla sola chirurgia (1). Questi risultati, pur non

avendo avuto la forza di tradursi nella pratica clinica, avevano comunque rinnovato l’interesse per la

materia ed avviato studi randomizzati di chemioterapia adiuvante con regimi di nuova generazione.
La

maggior parte di questi studi disegnati per verificare l’andamento della sopravvivenza indicato dalla

metanalisi del 1995 (1) sono stati recentemente completati e pubblicati con risultati conflittuali.
Dopo 25 anni di risultati contrastanti sul ruolo della chemioterapia adiuvante nel NSCLC early stage due

più recenti studi hanno riportato risultati negativi (15,16). Quello italiano ALPI (Adjuvant Lung Project Italy)

che impiegando un regime a tre farmaci di 2a generazione contenente cisplatino, ha

evidenziato la scarsa tollerabilità con più del 30% dei pazienti che non ha completato i tre cicli di CT (15).
Lo studio IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial) che ha dimostrato un vantaggio significativo

del 4% in sopravvivenza totale a 5 anni e in sopravvivenza libera da progressione (<.003) su circa 1.867

pazienti agli stadi I-II-IIIA randomizzati (17). Questa tendenza in favore della chemioterapia è stata

successivamente confermata in due successivi trials randomizzati (18,19) (Tab. 1). Lo studio JBR.10 del

National Cancer Institute of Canada (18) ha dimostrato un beneficio assoluto della chemioterapia del

15% sulla sopravvivenza globale a 5 anni per pazienti agli stadi IB-II. Lo studio ANITA (Adjuvant Navelbine

International Trialist Association) che includeva anche pazienti allo stadio IIIA (19) ha evidenziato un

vantaggio attorno al 9% sulla sopravvivenza a 5 anni. Due ulteriori studi hanno avuto risultati negativi per

ragioni diverse. Il North American Intergroup Trial INT 0115 (20) iniziato prima dell’evidenza che la

radioterapia non aggiungeva beneficio alla sola chirurgia, era stato disegnato per verificare se l’aggiunta

della chemioterapia aggiungesse un beneficio rispetto alla chirurgia seguita da radioterapia. I risultati del

braccio di combinazione sono risultati negativi e gravati da maggiore tossicità.
L’altro studio, il CALGB (Cancer and Leukemia Group B) 9633, l’unico realizzato esclusivamente su

pazienti allo stadio IB, ha inizialmente dimostrato un aumento in sopravvivenza del 12% a 4 anni a favore

della CT (p=.028) (21), un tale beneficio non si è dimostrato significativo, ad una osservazione più

prolungata, a 5 anni (59% vs 57%, p=.375) (22).

Tabella 1 Risultati degli studi di chemioterapia adiuvante

Nello scenario dei trattamenti adiuvanti, il beneficio assoluto del 4-8% a 5 anni prodotto dalla

chemioterapia adiuvante nel carcinoma della mammella e del colon è stato considerato sufficiente per

adottare questa strategia come pratica corrente. In una patologia come quella degli early stage del

NSCLC, un beneficio assoluto del 2-4% a 5 anni dovrebbe essere considerato il risultato più realistico,

come in realtà già suggerito dalla metanalisi di oltre 10 anni fa (1) e difficilmente trasferibile nella pratica

clinica.
In accordo con i livelli suggeriti dal NCI (National Cancer Institute) US per la definizione delle linee-guida,

le metanalisi, quando accurate e controllate per la qualità e la metodologia, offrono forti evidenze

assieme agli studi randomizzati su ampie popolazioni di pazienti.
Nonostante le metanalisi per dati

individuali (IPD) siano considerate la procedura migliore per raccogliere e sintetizzare i risultati degli

studi randomizzati, recentemente sono state effettuate almeno quattro metanalisi sui dati pubblicati, le

quali hanno prodotto risultati positivi in favore della chemioterapia adiuvante (23-27), è stato riscontrato

inoltre, un effetto omogeneo costante ed un beneficio assoluto compreso tra il 2% e il 4.5%, in qualunque

casistica analizzata (26) (Tab. 2).

Tabella 2 Analisi di sensibilità degli studi di CT adiuvante (26)

Nel giugno 2006 è stata presentata alla riunione annuale dell’ASCO (American Society of Clinical

Oncology) la meta-analisi LACE (Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation) una meta-analisi IPD su 4.584

pazienti randomizzati in 5 studi clinici con regimi basati sul cisplatino (27). I risultati indicano un rischio

relativo di 0.89 (95% confidence interval [CI]: 0.82-0.96; p <0.005) che corrisponde ad un beneficio

assoluto a 5 anni da CT del 4.2%.
Relativamente alla domanda in quale stadio si abbia il beneficio maggiore della chemioterapia adiuvante

e quale farmaco sia più efficace in combinazione con il cisplatino, anche grazie alla meta-analisi LACE

(27) è possibile affermare che gli stadi II e IIIA risultano essere quelli per i quali si realizza il vantaggio

mentre relativamente al secondo punto la questione è ancora aperta anche se la vinorelbina appare

come il farmaco più promettente (per la vinorelbina HR = 0.80 [0.70-0.91], per etoposide/alcaloidi della

vinca HR = 0.93 [0.80-1.07] e per gli altri farmaci HR = 0.98 [0.84-1.14]).
Relativamente alla trasferibilità degli studi randomizzati nella pratica clinica, sfortunatamente lo studio

ANITA (19), che insieme allo IALT (17) più si avvicina alla pratica clinica, ha dimostrato un beneficio della

combinazione cisplatino-vinorelbina negli stadi II e IIIA, ma presenta un rilevante bias dovuto al lento

arruolamento (19) ed altre problematiche di ordine statistico, sulla compliance e tollerabilità alla

chemioterapia che necessitano di essere valutate (28).
A tutt’oggi è possibile però affermare che la chemioterapia adiuvante impatta sulla storia naturale del

NSCLC anche se, in realtà, non siamo in grado di sapere quanto il beneficio specifico degli stadi I-II

abbia contribuito a influenzare il risultato generale. Studi clinici ed analisi specifiche generano l’ipotesi

che la chemioterapia funzioni meglio in specifici sottogruppi di pazienti, ad esempio, allo stadio II, PS 0-1

(18,19,21,26) e che una attenta selezione dei fattori prognostici clinici, quali età, PS, tipologia

dell’intervento chirurgico e presenza di co-patologie, sia assolutamente necessaria prima di avviare al

trattamento i pazienti secondo fattori biologici realmente prognostici.

Chemioterapia neoadiuvante
Negli ultimi anni, uno tra i tentativi per migliorare l’outcome chirurgico nei pazienti con tumore in stadio IIIA

è rappresentato dalla somministrazione neoadiuvante della chemioterapia prima della chirurgia (29-34).

Con l’obiettivo di migliorare il controllo locale e di eradicare le micrometastasi, è stato sviluppato il

trattamento multimodale con radioterapia e chemioterapia, principalmente nello stadio IIIA, là dove il

coinvolgimento dei linfonodi mediastinici (N2) è un fattore di potenziale diffusione della malattia a

distanza. L’interesse sul ruolo della chemioterapia nel NSCLC early stage è confermato dalle recenti

pubblicazioni e presentazioni di molti studi clinici e metanalisi (1,24,29,30).
La somministrazione della chemioterapia di induzione prima del controllo locale offre in vero molti

vantaggi teorici nel NSCLC early stage:
– trattamento precoce della malattia micro-metastatica,
– down-staging della neoplasia con possibile aumento della radicalità chirurgica,
– valutazione diretta ed immediata della responsività alla chemioterapia,
– migliore compliance alla chemioterapia (35-39).
Infatti, circa il 90% dei pazienti trattati con chemioterapia neoadiuvante hanno ricevuto tutta o quasi la

terapia pianificata (33,38,39).
Dal 1990, sono stati pubblicati sei studi clinici randomizzati di

chemioterapia neoadiuvante, a base di platino, in pazienti con tumore allo stadio III (29-34,40). I risultati di

questi studi sono stati positivi, anche se gravati da bias metodologici e biologici, che ne limitano una

totale veridicità. Lo studio sulla casistica più numerosa è quello francese (30), nel quale 373 pazienti con

tumori agli stadi da IB a IIIA N2 sono stati randomizzati a ricevere 2 cicli di mitomicina, ifosfamide e

cisplatino (n=187) prima della chirurgia oppure sola chirurgia (n=186). I pazienti responsivi alla

chemioterapia hanno ricevuto 2 ulteriori cicli post-operatori. In entrambi i bracci, i pazienti pT3 o pN2

hanno ricevuto radioterapia toracica. Nel braccio di chemioterapia neoadiuvante si è registrata una

significativa riduzione delle metastasi a distanza (p=.009), un miglioramento non significativo nella

mediana di sopravvivenza (37 vs 26 mesi, p=.15) ed un significativo prolungamento dell’intervallo libero

da malattia (p=.033). Sebbene importanti, le differenze nella sopravvivenza mediana a 3 e 4 anni non

erano statisticamente significative, ad eccezione del sottogruppo con tumori agli stadi IB e II.

Un’interazione quantitativa è stata dimostrata tra lo stato linfonodale ed il trattamento, con un beneficio

limitato alla malattia N0-N1 (RR 0.68, p=0.027). La chemioterapia pre-operatoria ha comunque prodotto

un maggior numero, anche se non significativo, di morti tossiche durante il trattamento.
Sulla scorta di questi risultati negli ultimi sei anni, cinque sono stati gli studi avviati dai principali gruppi

cooperativi internazionali, per valutare l’impatto della CT neoadiuvante negli early-stage.
Al congresso

ASCO del 2005, sono stati presentati i risultati preliminari dello studio di fase III 9900 condotto

dall’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) che confrontava la sola chirurgia verso 3 cicli di

chemioterapia neoadiuvante con carboplatino e paclitaxel seguita da chirurgia nei pazienti con NSCLC

early stage (40). I pazienti erano stati stratificati in base allo stadio di malattia (IB-IIA vs IIB-IIIA), e

l’end-point era rappresentato dall’incremento del 33% della sopravvivenza attesa.
Lo studio prospettico randomizzato prevedeva il reclutamento di 600 pazienti, ma lo studio è stato chiuso

precocemente nel luglio 2004, dopo l’arruolamento di 354 pazienti (174 nel braccio di sola chirurgia, 180

in quello con chemioterapia pre-operatoria) in considerazione dei risultati positivi emersi dagli studi

clinici di CT adiuvante. Il 41% dei pazienti ha ottenuto una risposta obiettiva ed il 77% ha ricevuto la dose

piena.
La sopravvivenza mediana libera da progressioni è stata di 20 mesi nel braccio controllo e di 31 nel

braccio con chemioterapia (HR 0.80 [95% CI 0.59-1.07], p=.14), e la sopravvivenza mediana è stata di

40 e 47 mesi, rispettivamente (HR 0.84 [95% CI 0.60 1.18], p=.32). Sebbene chiuso precocemente, lo

studio ECOG rappresenta, insieme allo studio italiano ChEST che ha subito la stessa sorte e del quale

ancora non si conoscono i risultati (41), uno tra i maggiori studi prospettici randomizzati di chemioterapia

neoadiuvante nel NSCLC early-stage, in attesa dei risultati degli altri studi simili avviati. Dagli studi

ancora in corso, nessun risultato è attualmente disponibile nel confronto tra la strategia neoadiuvante e

quella adiuvante. Lo studio spagnolo NATCH, attualmente in corso, anche se sottostimato come potenza

statistica, potrà fornire ulteriori indicazioni.
In conclusione, a fronte dei risultati parziali della chirurgia negli stadi II e IIIA del NSCLC, due diverse

strategie complementari sono state adottate in studi clinici sperimentali. La prima, quella della CT

adiuvante, ha dimostrato di potere offrire un vantaggio in sopravvivenza, impiegando regimi di CT a due

farmaci di 3a generazione: cisplatino e per lo più vinorelbina in pazienti allo stadio II e IIIA, con

buon PS.
La seconda strategia, quella della CT neoadiuvante, necessita ancora di studi prospettici

dedicati, per potere esprimere un giudizio definitivo.
Altra ipotesi aperta nei trattamenti adiuvanti

degli early-stage dei NSCLC è rappresentata dallo sviluppo futuro delle terapie biologiche (anti-EGFR,

anti-VEGR) e dei vaccini che potrebbero, in futuro, costituire una nuova realtà terapeutica.

III-IV stadio

Alla diagnosi, la malattia si presenta in forma localmente avanzata (III stadio) in circa il 30% dei casi ed

in forma metastatica (IV stadio) in circa il 40%. I pazienti con malattia allo stadio III e IV rappresentano un

gruppo molto eterogeneo con una diversa prognosi in rapporto all’estensione linfonodale ed al numero

delle metastasi a distanza (Tab. 3).
Per ciascun sottogruppo è prevista una diversa strategia terapeutica ed ognuno presenta una

sopravvivenza a 5 anni molto variabile: nei pazienti con malattia allo stadio III, dal 23-29% per i casi con

“diffusione minima” N2 e tra il 3-7% per quelli “tecnicamente non resecabili” (42).
Da un punto di vista prognostico, le neoplasie stadio IIIB per presenza di versamento pleurico o

pericardico neoplastico e/o secondarismi ai linfonodi sovraclaveari sono a tutti gli effetti “assimilabili” alla

malattia metastatica.
In questi pazienti e in quelli con malattia stadio IV, in assenza di trattamento, la sopravvivenza mediana è

di 4-5 mesi con meno del 10-15% sopravviventi ad un anno.
Con un’adeguata terapia medica, la sopravvivenza mediana raddoppia (8-9 mesi), la sopravvivenza

globale a 1 e 2 anni è rispettivamente del 30-40 % e del 10-15% (3). A 5 anni non sopravvive più del 1%

dei casi; si tratta, generalmente, di quelle situazioni “oligometastatiche”, in cui coesistono metastasi

solitarie ed una lesione polmonare primitiva tecnicamente resecabile (43).

Tabella 3 Carcinoma polmonare non-microcitoma stadio III-IV: approccio terapeutico e sopravvivenza

a lungo termine nei vari sottogruppi prognostici

Principi di terapia medica
La chemioterapia può essere considerata ancora oggi il trattamento di elezione nei pazienti con malattia

avanzata (stadio IV e stadio IIIB “assimilabile allo stadio IV”), in cui l’obiettivo è quello di ottenere un

miglioramento della sintomatologia ed un prolungamento della sopravvivenza.
Nei pazienti con malattia loco-regionale (stadio IIIA), la chemioterapia è parte integrante dei programmi

terapeutici multimodali comprendenti radioterapia e chirurgia con l’obiettivo di migliorare la

sopravvivenza mediana e di ottenere un aumento della percentuale dei casi lungo-sopravviventi.
Vari farmaci antitumorali sono stati utilizzati fin dagli anni ottanta per il trattamento del carcinoma non a

piccole cellule, ma solo pochi di questi agenti hanno dimostrato un’attività superiore al 15%: il cisplatino e

il suo analogo carboplatino, la mitomicina, l’ifosfamide, l’etoposide e gli alcaloidi della vinca (vinblastina,

vindesina). Dal 1990, una serie di farmaci di nuova generazione introdotti nella pratica clinica, hanno

dimostrato una attività in questa neoplasia. Queste nuove molecole sono rappresentate dai taxani

(paclitaxel, docetaxel), dai nuovi antimetaboliti (gemcitabina), dagli analoghi degli alcaloidi della vinca

(vinorelbina) e dagli inibitori della topoisomerasi-I (irinotecan).
Globalmente questi nuovi farmaci sono in grado di ottenere risposte obiettive in circa il 20% dei casi con

un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza mediana e ad un anno rispetto alla sola terapia di

supporto (44).
Negli ultimi anni, solo pochi farmaci hanno dimostrato un’apprezzabile attività nel carcinoma non a

piccole cellule. In particolare, meritano di essere segnalati il pemetrexed (MTA, multitarget antifolato) che

ha dimostrato di essere attivo e ben tollerato in pazienti pretrattati (45) prospettando un suo utilizzo in

prima linea in associazione agli analoghi del platino (46) e l’oxaliplatino, un derivato di 3a
generazione del platino, che in associazione a gemcitabina, ad un taxano o allo stesso pemetrexed ha
evidenziato una discreta efficacia ed un buon profilo di tollerabilità (46,47).
Nel 1995, una meta-analisi condotta dal NSCLC Collaborative Group ha dimostrato che una
polichemioterapia contenente platino, rispetto alla sola terapia di supporto, prolunga la sopravvivenza,

migliora il controllo dei sintomi e la qualità di vita dei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a

piccole cellule (1). La metanalisi, tuttavia, non includeva i dati ottenuti con le nuove molecole e soprattutto

non dava indicazioni sul regime chemioterapico da adottare nella pratica clinica.
Tutti gli studi sino ad oggi effettuati, disegnati con l’obiettivo di dimostrare l’equivalenza della

monochemioterapia rispetto alla polichemioterapia, hanno dimostrato che le associazioni di due farmaci,

le cosiddette “doppiette”, sono più efficaci rispetto all’azione di un singolo agente chemioterapico (48).
Varie esperienze randomizzate hanno mostrato che le nuove associazioni basate sul platino associato a

un chemioterapico di nuova generazione sono migliori rispetto alle vecchie combinazioni in termini di

risposta e di tossicità, pur senza evidenziare un beneficio per quanto concerne la sopravvivenza (Tab. 4).

 

Tabella 4 Principali studi randomizzati tra combinazioni contenenti cisplatino e farmaci di II e III

generazione nel carcinoma polmonare non a piccole cellule stadio IIIB-IV

Alla fine degli anni ’90, studi di confronto tra le nuove “doppiette”, attivati allo scopo di identificare un

nuovo regime di riferimento, hanno dimostrato una sostanziale equivalenza delle varie associazioni, con

differenze solo in termini di costi e di profilo di tossicità (Tab. 5).

Tabella 5 Principali studi randomizzati tra combinazioni chemioterapiche contenenti cisplatino e nuovi

farmaci di III generazione nel carcinoma polmonare non a piccole cellule stadio IIIB-IV

In Europa, l’associazione più comunemente utilizzata è cisplatino-gemcitabina seguita da

cisplatino-vinorelbina e cisplatino-docetaxel, mentre negli Stati Uniti lo schema più utilizzato è

carboplatino-paclitaxel. Con questi regimi terapeutici il tasso di risposte obiettive in pazienti con malattia

avanzata è intorno al 25-35%, la percentuale di sopravvivenza ad un anno del 30-40% e la mediana di

sopravvivenza di circa 8-9 mesi.
Il trattamento chemioterapico con due farmaci è indicato per tutti i pazienti in buone condizioni generali

(ECOG performance status 0-1), di età non superiore a 70 anni che non presentano comorbidità

importanti. La durata ottimale è di 3-4 cicli, ma è prassi comune, in presenza di apprezzabile risposta o

di un beneficio soggettivo, proseguire fino ad un massimo di 6 cicli.
Nei pazienti che presentano controindicazioni al cisplatino può essere utilizzato in alternativa il

carboplatino, correlato ad una minor nefrotossicità ed una miglior maneggevolezza.
Recenti metanalisi (49,50), pur confermando una superiorità del cisplatino rispetto al carboplatino in

termini di percentuale di risposta, non hanno riscontrato tra i due farmaci differenze significative per

quanto concerne la sopravvivenza globale.
La migliore attività dimostrata dai nuovi chemioterapici ed il buon profilo di tossicità ha suggerito anche

la possibilità di utilizzare schemi a due farmaci senza platino. Numerosi studi randomizzati hanno

confrontato un trattamento standard con una “doppietta” senza platino ed hanno dimostrato che, benché il

tasso di risposte obiettive sia decisamente più elevato con una “doppietta” standard, la tossicità è

nettamente minore per le “doppiette” senza platino, a fronte di una percentuale di sopravvivenza ad un

anno sovrapponibile (51), lasciando intravedere un loro possibile impiego in pazienti in cui non è indicato

un trattamento aggressivo.
Recenti studi di farmacogenomica hanno aperto la strada alla possibilità di utilizzare schemi senza

platino anche in pazienti giovani e con buon performance status, disegnando la strategia terapeutica sulla

base dell’analisi di marcatori genetici e molecolari che consentano d’individualizzare la terapia in base

alle caratteristiche biologiche di ogni paziente. L’analisi dell’espressione di alcuni marcatori genetici

quali l’ERCC1, il RRM1 e il BRCA1 sembra in grado, da studi preliminari, di predire la risposta

individuale a terapie contenenti cisplatino, gemcitabina e taxani prospettando per il futuro dei trattamenti

più razionali, efficaci e potenzialmente associati a minori effetti collaterali (52). Allo stato attuale nella

pratica clinica, in considerazione del fatto che il primo obiettivo della cura è quello di migliorare la qualità

di vita, in presenza di uno stato di salute parzialmente compromesso (ECOG performance status 2),

dovrebbe essere operata una scelta ragionevole, tra una “doppietta” contenente carboplatino, uno

schema non contenente platino-derivati o una monochemioterapia con gemcitabina, vinorelbina o taxani.

In soggetti con performance status ulteriormente scaduto (PS ECOG >2) un trattamento chemioterapico è

sconsigliabile e l’intervento medico dovrebbe essere orientato alla sola terapia di supporto.
L’introduzione dei farmaci di nuova generazione con la loro attività e il buon profilo di tollerabilità ha

riaperto un interesse scientifico sul ruolo delle combinazioni a tre farmaci (“triplette”). Nei primi anni

novanta risultati particolarmente significativi in termini di risposta sono stati ottenuti, in casistiche

selezionate di pazienti stadio IIIA N2, con l’associazione MVP (mitomicina C, vinblastina o vindesina e

cisplatino) per 2-3 cicli. Questi schemi hanno consentito un recupero chirurgico in oltre il 50% dei casi

con una sopravvivenza a 3 anni del 30-40% dei pazienti resecati.
Più recentemente altre esperienze randomizzate condotte in Europa e negli Stati Uniti con “triplette” di

nuova generazione, con associazioni quali cisplatino, gemcitabina, vinorelbina o cisplatino (o

carboplatino), gemcitabina e taxani, hanno evidenziato una percentuale di risposta maggiore rispetto alle

“doppiette” corrispondenti senza ottenere, nella maggioranza dei casi, reali benefici in termini di

sopravvivenza mediana ed a 1 anno (48). Inoltre, la tossicità delle “triplette”, si è dimostrata sicuramente

maggiore, in forte contrasto con i principali obiettivi della cura della malattia avanzata che devono tenere

necessariamente conto della qualità di vita e della tossicità iatrogena.
Allo stato attuale, nella malattia metastatica, gli schemi a tre farmaci non possono in alcun modo essere

considerati lo standard terapeutico. Tuttavia, l’aumento delle risposte obiettive e della sopravvivenza

ottenuto in singole esperienze (53), se convalidato in studi futuri, potrebbe creare uno spazio di utilizzo

per le “triplette” nei programmi di cura con intento neoadiuvante in pazienti con malattia localmente

avanzata non operabile.
Un altro problema è la diversificazione della terapia in base all’età dei pazienti. Si è stimato che oltre il

50% dei pazienti con età superiore a 65 anni riceve un trattamento antiblastico sub-ottimale.
Il campo dell’oncologia geriatrica è in costante evoluzione anche se è un dato di fatto che, a fronte di una

elevata incidenza di pazienti anziani affetti da neoplasia polmonare in stadio avanzato, pochi sono gli

studi prospettici effettivamente disegnati per questo sottogruppo.
Nel 1999 un importante studio multicentrico italiano (ELVIS) ha dimostrato che una monochemioterapia

con vinorelbina è in grado di prolungare la sopravvivenza e di migliorare la qualità di vita di pazienti

anziani affetti da carcinoma non a piccole cellule avanzato rispetto alla terapia di supporto, mettendo fine

ad un pregiudizio che sconsigliava di attivare un trattamento in questi pazienti (54).
Lo stesso gruppo di ricercatori ha successivamente condotto un altro studio (MILES) in cui è stata

confrontata, in una popolazione di pazienti con carcinoma non a piccole cellule avanzato ed un’età

mediana di 74 anni, l’efficacia della vinorelbina e della gemcitabina singolarmente o in associazione. A

fronte di una buona tolleranza dei tre schemi terapeutici a confronto, nessuna differenza significativa è

stata evidenziata in termini di risposta, intervallo libero da malattia, sopravvivenza e qualità della vita (55).
Alla luce di questi dati, una terapia con agente singolo può essere
considerata lo standard nei pazienti

con malattia avanzata con età >= 70 anni. Il trattamento di questo
sottogruppo di pazienti è comunque lungi dall’essere standardizzato per
la mancanza di studi clinici ben disegnati basati su una valutazione

geriatrica multidimensionale. E’ pertanto possibile che pazienti anziani
in buone condizioni generali

possano beneficiare di programmi terapeutici analoghi a quelli
utilizzati in soggetti più giovani.

Terapie biologiche
Nel corso degli ultimi anni si è registrato lo sviluppo di nuove molecole dotate di particolari meccanismi

d’azione, in grado d’interferire in maniera selettiva con la cellula tumorale, bloccandone la proliferazione.

Questi nuovi farmaci, definiti “biologici” in quanto indirizzati verso target molecolari specifici diversi da

quelli tradizionali della chemioterapia, hanno dimostrato, in esperienze precliniche, interazioni favorevoli

con le associazioni chemioterapiche classiche.
Benché tali farmaci agiscano prevalentemente con un

meccanismo citostatico e non citotossico, la capacità di interferire con i processi di proliferazione

cellulare ed antiapoptotici fa sì che, nei pazienti sensibili, la regressione della malattia risulti più rapida di

quanto comunemente osservato con la chemioterapia tradizionale. Sono stati studiati numerosi agenti

biologici nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (vedi cap. 10.4, Nuove strategie terapeutiche),

ma al momento attuale, la classe di farmaci che ha trovato un ruolo nella terapia della malattia in fase

avanzata è rappresentata dalle molecole che interferiscono con l’attività dei recettori di membrana

(recettori della famiglia dell’EGFR, Epidermal Growth Factor) e dai fattori implicati nel processo di

angiogenesi (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor).
Le strategie terapeutiche utilizzate per impedire il funzionamento del EGFR includono agenti in grado di

bloccare il dominio extracellulare recettoriale o piccole molecole che interferiscono con il processo di

attivazione intracellulare del recettore, denominate inibitori delle tirosino-chinasi.
Tra i farmaci inibitori dell’EGFR, quelli già utilizzati nella pratica clinica sono gefitinib ed erlotinib in grado

di bloccare l’attività tirosino chinasica del dominio intracellulare dell’EGFR.
In pazienti pretrattati con chemioterapia, tradizionalmente refrattari a qualsiasi ulteriore trattamento

medico, tali farmaci hanno prodotto una percentuale di risposte obiettive vicina al 10%, con un

miglioramento clinico ed un arresto nella progressione di malattia nel 30-40% dei casi. L’erlotinib in un

recente studio randomizzato è stato in grado di ottenere un miglioramento della sopravvivenza

statisticamente significativo, quando confrontato con placebo (56).
Questi risultati hanno favorito in Italia la sua registrazione per il trattamento di seconda e terza linea del

carcinoma polmonare non a piccole cellule. In prima linea, erlotinib e gefitinib sono stati utilizzati in studi

randomizzati, in associazione alla chemioterapia senza però dimostrare un beneficio in termini di

sopravvivenza, probabilmente per l’assenza di un’adeguata selezione dei pazienti (57). Infatti, alla data di

attivazione di questi studi non erano ancora conosciuti i fattori clinici e biologici predittivi di sensibilità a

questa classe di farmaci. Oggi è noto che un trattamento biologico di prima linea può aver senso solo in

presenza di un adeguato profilo clinico e di precisi bersagli molecolari. In questa prospettiva sarà

possibile a breve attivare già in prima linea terapie biologiche in gruppi ben selezionati di pazienti (vedi

cap. 10.4, Inibitori tirosin-chinasici).
L’inibizione dell’angiogenesi tumorale, bloccando gli effetti di VEGF, rappresenta una strategia

terapeutica razionale poiché VEGF ha un ruolo centrale nella crescita, nella proliferazione e nella

resistenza al trattamento. Nel corso degli ultimi anni, numerosi farmaci anti-VEGF sono stati testati in

pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e i risultati più incoraggianti sono stati ottenuti

con il bevacizumab, un anticorpo monoclonale. Un recente studio randomizzato di fase III condotto negli

Stati Uniti, che ha confrontato in pazienti non pretrattati un trattamento chemioterapico standard

(carboplatino + taxolo) verso la stessa chemioterapia associata al bevacizumab, ha mostrato un

significativo incremento della mediana di sopravvivenza e dell’intervallo libero da malattia a 3 anni per i

pazienti che ricevevano il bevacizumab (58). Questo risultato, se confermato da successive analisi di

follow-up, potrebbe far diventare questo regime a tre farmaci il nuovo standard di prima linea in pazienti

affetti da adenocarcinoma del polmone in stadio avanzato (vedi cap. 10.4, Anti-angiogenesi).

Strategie terapeutiche
Stadio III
La scelta terapeutica per i pazienti con malattia allo stadio IIIA e IIIB è strettamente correlata con

l’estensione di malattia valutata con il sistema TNM (Tab. 3). Negli stadi IIIA “a diffusione minima” (circa il

25% dei casi) la stadiazione preoperatoria risulta negativa ed il riscontro di una positività linfonodale

mediastinica è un evento incidentale nel corso dell’intervento chirurgico. La prognosi di questi pazienti è

migliore di quella degli altri gruppi N2 con una sopravvivenza a 5 anni fino al 35%. In questo sottogruppo,

un recente studio clinico di fase III ha evidenziato un incremento della sopravvivenza mediana a 5 anni

con un trattamento chemioterapico adiuvante contenente cisplatino e vinorelbina per 4 cicli rispetto alla

sola osservazione (38.6 mesi vs 24.1 mesi) (19).
Per i sottogruppi di pazienti con malattia allo Stadio T3-4 N0-1, la scelta terapeutica è correlata alla sede

anatomica della neoplasia. Nei pazienti con malattia a livello del solco superiore (tumori di Pancoast) un

trattamento chemio-radioterapico seguito da una resezione chirurgica, se tecnicamente possibile,

rappresenta tutt’oggi la migliore opzione terapeutica. In casi selezionati sottoposti a chirurgia è possibile

ottenere con questo programma di cura una sopravvivenza a 2 anni nell’ordine del 50-70% dei casi (59).
La resezione chirurgica seguita da radioterapia o chemioterapia è invece l’opzione terapeutica di prima

scelta nei casi T3 N1 con interessamento della parete toracica e coinvolgimento delle vie aeree

prossimali.
Nei pazienti con un buon performance status ed assenza di importante calo ponderale, in cui la PET e/o

la mediastinoscopia hanno consentito di identificare uno stadio “non a diffusione minima” con malattia N2

potenzialmente resecabile, il trattamento più indicato è una terapia d’induzione seguita da chirurgia. In

Europa il trattamento preoperatorio prevede chemioterapia da sola con schemi di 3a

generazione comprendenti cisplatino ed un secondo farmaco, scelto tra le nuove molecole oggi

disponibili (gemcitabina, vinorelbina, taxani) o l’associazione carboplatino e paclitaxel per 2-4 cicli.
Questi programmi di cura, che prevedono generalmente anche una radioterapia post-operatoria, sono in

grado di ottenere una resezione radicale in oltre la metà dei pazienti con una remissione patologica

completa nel 10% ed una sopravvivenza a 5 anni nel 15-25% dei casi.
Negli Stati Uniti, in queste situazioni, vengono utilizzati anche trattamenti combinati concomitanti con

regimi polichemioterapici contenenti cisplatino e radioterapia (40-45 Gy). La chirurgia dopo un

trattamento induttivo di chemioradioterapia, in pazienti ritenuti tecnicamente resecabili all’esordio, ottiene

un vantaggio in termini di sopravvivenza nei casi sottoposti a lobectomia, mentre è responsabile di un

alta percentuale di decessi nei pazienti sottoposti a pneumectomia, con curve di sopravvivenza,

sostanzialmente sovrapponibili a quelle ottenute con un trattamento combinato chemio-radioterapico

esclusivo (60).
I risultati preliminari di un recente studio randomizzato dell’EORTC in pazienti considerati non resecabili

all’esordio, trattati con una chemioterapia d’induzione con regimi contenenti cisplatino, hanno evidenziato

curve di sopravvivenza sovrapponibili tra i pazienti trattati con sola radioterapia di consolidamento e

quelli sottoposti ad un intervento chirurgico. Questi dati confermano che nei pazienti con malattia

localmente avanzata l’indicazione chirurgica va attentamente valutata ed eventualmente sostituita con un

trattamento chemioterapico esclusivo (61).
I pazienti con malattia allo stadio IIIB “tecnicamente resecabile” sono tumori T4 senza o con minimo

interessamento linfonodale (N0-N1).
Nei pazienti T4 per la presenza di noduli satelliti nello stesso lobo è possibile prendere in considerazione

una resezione chirurgica preceduta o seguita da chemioterapia. Per alcuni tumori allo stadio T4, come

ad esempio quelli con limitata infiltrazione della carena, dell’atrio sinistro e dell’arteria polmonare, in

assenza di esteso interessamento linfonodale, esiste una prospettiva chirurgica, anche se la resezione

deve essere proposta solo in casi selezionati. La chirurgia nelle invasioni carenali, se ben condotta, è in

grado di ottenere una sopravvivenza a cinque anni nel 20% dei casi. Una terapia neoadiuvante medica è

in grado, in caso di risposta, di ridurre la massa tumorale, aumentando la percentuale di remissioni

complete, determinando una riduzione delle recidive locali e a distanza, permettendo, grazie alla

resezione meno estesa, la conservazione del tessuto polmonare sano (62).
Nei pazienti con malattia allo stadio IIIB “tecnicamente non resecabile” l’approccio preferibile, almeno nei

casi con un adeguato performance status, è un trattamento chemio-radioterapico concomitante (63).

Secondo le linee guida dell’American Society for Clinical Oncology lo schema terapeutico dovrebbe

contenere cisplatino ed essere instaurato fin dalla diagnosi per una durata non superiore a sei mesi.
Il

trattamento radiante dovrebbe avere un intento curativo ed essere somministrato alla dose di non meno

di 60 Gy in frazioni di 1.8-2 Gy/die. In questo sottogruppo di pazienti, in cui la sopravvivenza a cinque anni

è intorno al 3-7%, l’integrazione di chemioterapia e radioterapia trova la sua giustificazione nella

necessità del controllo, sia loco-regionale sia a distanza.
Recentemente, le nuove tecniche di

irradiazione iperfrazionata (due-tre applicazioni giornaliere per sette giorni la settimana) e d’irradiazione

conformazionale hanno consentito un miglioramento della sopravvivenza a lungo termine, in particolare

nei pazienti con malattia T3-4, proponendosi come modalità da valutare, in associazione alla

polichemioterapia, in studi clinici controllati.
Negli ultimi anni studi randomizzati hanno ipotizzato un vantaggio in termini di sopravvivenza facendo

seguire al trattamento chemioterapico un’ulteriore monochemioterapia di consolidamento con farmaci ad

attività potenzialmente “non-cross resistente” con i farmaci utilizzati nella fase di induzione. Questi

promettenti risultati dovranno essere confermati in più ampie casistiche prima di considerare questo

approccio il nuovo “standard” terapeutico per questo sottogruppo di pazienti (64).
Le neoplasie allo stadio IIIB per presenza di versamento pleurico o pericardico neoplastico sono

“assimilabili al IV stadio” e pertanto candidate ad un trattamento chemioterapico esclusivo senza una

radioterapia loco-regionale. I casi con interessamento ai linfonodi cervicali o sovraclaveari, pur

beneficiando di un possibile trattamento radiante sulle sedi di malattia, sono assimilabili anch’essi dal

punto di vista prognostico e terapeutico ai pazienti con malattia allo stadio IV.

Stadio IV
Pazienti selezionati con malattia allo stadio IV per interessamento oligometastatico (in particolare a livello

encefalico) in assenza di diffusione linfonodale mediastinica, possono essere candidati ad un trattamento

integrato chirurgico, radioterapico e chemioterapico con intento curativo. In questi casi è di primaria

importanza un’attenta stadiazione di base comprensiva di PET e RMN encefalica.
Nei soggetti con

unica lesione cerebrale è possibile intervenire con chirurgia oppure con radioterapia stereotassica

valutando l’opportunità di far seguire in entrambi i casi un trattamento radiante panencefalico. Sono

riportate sopravvivenza a 5 anni del 10-20% (43).
Il fattore prognostico più importante per ottenere

una lunga sopravvivenza è comunque legato alla possibilità di effettuare una chirurgia radicale sul

primitivo, evento possibile solo nei casi con limitata estensione intratoracica di malattia (65).
Anche i pazienti con una metastasi solitaria surrenalica possono ottenere episodiche lunghe

sopravvivenze dopo l’asportazione della lesione secondaria e del primitivo. E’ comunque sempre

indispensabile, in questi casi, associare anche un trattamento chemioterapico.
Altra situazione

particolare è il riscontro di noduli polmonari solitari omo o controlaterali al primitivo. La diagnosi

differenziale è tra la presenza di una lesione metastatica o di un secondo tumore primitivo sincrono. In

linea di massima, in questi casi l’approccio più conveniente è quello di considerare le due lesioni come

entità distinte (43).
In tutti i pazienti con un buon performance status (ECOG 0-1 e 2 in casi selezionati) con malattia allo

stadio IV per multiple lesioni secondarie, la chemioterapia da sola resta tutt’oggi il trattamento di

elezione.
La scelta terapeutica deve necessariamente tenere conto che spesso i mesi vissuti in più

corrispondono, grosso modo, al periodo del trattamento. È quindi indispensabile, prima d’instaurare una

terapia medica, in particolare in pazienti con un precario stato soggettivo, fare un bilancio tra i possibili

effetti collaterali e l’eventuale vantaggio atteso.
In assenza di un trattamento standard sicuramente

superiore agli altri, l’associazione tra cisplatino (o carboplatino) con una molecola di ultima generazione

quale gemcitabina, vinorelbina, paclitaxel o docetaxel resta lo schema di riferimento. Rispetto ai regimi

del passato queste associazioni, oltre ad una maggiore efficacia, hanno dimostrato un miglior profilo di

tossicità. Al momento attuale, anche se i dati disponibili sono ancora controversi e non definitivi, non è

stato evidenziato alcun vantaggio con schemi a tre farmaci. Dove indicata, la chemioterapia ottiene

generalmente la massima risposta dopo tre cicli e va somministrata in relazione all’efficacia per un

massimo di 4-6 cicli.
Il buon profilo tossicologico dei nuovi farmaci ha favorito l’identificazione di programmi terapeutici per

pazienti oltre 70-75 anni o per pazienti con malattie concomitanti (cardiache, renali, metaboliche) che

sconsigliano l’utilizzo di schemi comprendenti cisplatino.
La gemcitabina e la vinorelbina in

monochemioterapia hanno dimostrato un’apprezzabile attività (risposte rispettivamente nel 20% e nel

30% dei casi) rappresentando una buona alternativa terapeutica nelle categorie a rischio o nei pazienti

anziani.
Benché la chemioterapia sia la base dei programmi di cura nel carcinoma polmonare non a piccole

cellule in fase avanzata, i suoi risultati sono da considerarsi insufficienti se si tiene presente che nelle

ultime 3 decadi, la sopravvivenza mediana in questi pazienti è migliorata di soli due mesi. Inoltre, è

opinione comune che questo approccio terapeutico abbia raggiunto un plateau in termini di efficacia.

La ricerca clinica è quindi orientata ad identificare programmi di cura “personalizzati” utilizzando le

conoscenze di farmacogenomica e di biologia molecolare della cellula neoplastica. Nella pratica clinica,

allo stato attuale, solo un unico studio randomizzato statunitense, di cui sono noti solo i dati preliminari, ha

riportato un vantaggio in sopravvivenza con un trattamento chemioterapico associato ad un agente

biologico rispetto allo standard rappresentato dalla sola chemioterapia. In questo studio, nei carcinomi

non squamosi e senza storia di emottisi, l’aggiunta dell’antiangiogenico bevacizumab, pur comportando

un incremento di tossicità, ha aumentato la risposta terapeutica, la sopravvivenza e l’intervallo libero da

malattia (58).
Nell’immediato futuro, sarà molto importante proseguire su questa strada attraverso

valutazioni prospettiche dei problemi clinico-biologici dei vari sottogruppi di pazienti al fine d’identificare

nuove procedure terapeutiche personalizzate dotate di maggior efficacia e minori effetti collaterali.

 

Chemioterapia di seconda linea
Il solo fatto che in un’opera come questa si scriva un capitolo sui trattamenti della malattia ricaduta sta a

significare del mutato ruolo che la chemioterapia ha conquistato nella strategia terapeutica del tumore

polmonare non a piccole cellule.
Da una attenta analisi della letteratura degli ultimi 6 anni appare evidente che il Docetaxel, appartennte

alla famiglia dei taxani, è di sicuro il farmaco più e meglio studiato in questo setting terapeutico,

immediatamente seguito dal Pemetrexed, un nuovo antimetabolita multitarget, e più di recente

dall’Erlotinib, un inibitore della tirosin kinasi correlata al recettore per l’ EGF.
Lo studio capostipite è quello di Shepherd (66) in cui Docetaxel (DCT), alla dose di 100 mg/m2

poi ridotta a 75 mg/m2 ogni 3 settimane, veniva raffrontato alla miglior terapia di supporto

(BSC, Best Supportive Care) in 204 pazienti con NSCLC ricaduti dopo precedente terapia contenente

platino. L’obiettivo primario era la sopravvivenza globale, quelli secondari la risposta obiettiva, la

sopravvivenza libera da progressione la tossicità e la qualità di vita, quest’ultima analizzata in un

successivo lavoro.
I risultati sono riportati nella seguente tabella (tab. 6).

Tabella 6 Docetaxel verso BSC – Analisi dei risultati dello studio di Shepherd

La conclusione dello studio è stata sicuramente a favore del DCT, che è diventato lo standard terapeutico

per la seconda linea nel NSCLC; tale decisione è anche stata successivamente corroborata dallo studio

sulla qualità di vita (67) che ha mostrato un vantaggio nei pazienti trattati rispetto a quelli sottoposti alla

sola BSC.
Docetaxel è stato confrontato, nell’ambito di studi prospettici e randomizzati di fase 3 a Vinorelbina (68),

a Pemetrexed (45) in uno studio di “non inferiorità”, e a Topotecan (69). I risultati sono riportati nella

tabella 7.

Tabella 7 Docetaxel a confronto con altri farmaci nel trattamento di seconda linea del NSCLC

Il giudizio complessivo che si può trarre da questa disamina è che Docetaxel certamente si è dimostrato

farmaco attivo nella malattia ricaduta ma la terapia a dosi piene è gravata da pesante tossicità e la dose

di 75 mg/m2 è assolutamente equivalente in termini di
efficacia a Pemetrexed che, a sua volta, si è dimostrato
significativamente meno tossico e, di conseguenza, più maneggevole. Per
quanto

riguarda la tossicità ematologica da Docetaxel, che sembrerebbe essere
il problema più importante

nell’uso del farmaco, sono da segnalare studi recenti, prospettici e
randomizzati, che propongono il

frazionamento della dose in somministrazioni settimanali con apparente
equivalente effetto terapeutico e

ridotta ematotossicità (70,71,72). Nessun vantaggio è emerso quando si è
cercato di impiegare un

inibitore della topoisomerasi che, invece, si è dimostrato efficace nel
microcitoma in ripresa dopo

trattamento con cisplatino ed etoposide.
Un discorso a parte merita Erlotinib che, nell’unico studio pubblicato (56), è stato confrontato a placebo in

pazienti anche pesantemente pretrattatti. L’end point primario era la sopravvivenza globale e quelli

secondari la risposta globale, la sopravvivenza libera da progressione, la durata della risposta, la

tossicità e la qualità di vita. Rispetto al placebo l’inibitore della tirosin kinasi è certamente più efficace

con una mediana di sopravvivenza di 6.7 verso 4,7 mesi, un tasso di risposta del 8.9% con durata di 7.9

mesi, una sopravvivenza libera da progressione di 2.2 mesi verso 1,8 con HR di 0.61, ed infine con un

significativo miglioramento della qualità di vita per tosse, dispnea e dolore. I vantaggi, pur presenti, sono

abbastanza modesti c’è da dire però che, a parte la tossicità cutanea e la diarrea, il trattamento è

certamente ben tollerato. Il farmaco, infatti, è stato registrato per il trattamento di seconda linea del

NSCLC.

 

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7.0 TERAPIA MEDICA (seconda parte)

7.2 Carcinoma a Piccole Cellule

Premessa
Il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) rappresenta meno del 20% di tutte le neoplasie

polmonari ed i tassi di incidenza sembrano mostrare una riduzione nel tempo, soprattutto nel sesso

maschile. Ha un decorso clinico certamente più aggressivo rispetto alle altre forme neoplastiche e

l’interessamento dei linfonodi, sia ilari che mediastinici, è precoce e massivo. Inoltre, in almeno il 70%

dei casi, la malattia è già diffusa in sedi extrapolmonari e/o con metastasi al polmone controlaterale alla

diagnosi. Per tale motivo la stadiazione del SCLC, pur prevedendo una classificazione TNM, è da

sempre quella proposta dal Veterans Administration Lung Cancer Study Group (73):

malattia limitata: ristretta ad un emitorace con interessamento dei linfonodi ilomediastinici omo-

(N1 ed N2) e controlaterali (N3) e/o sovraclavicolari omo- e controlaterali (N3) e/o versamento pleurico

ipsilaterale (indipendentemente dall’esito dell’esame citologico) e quindi, corrispondente agli stadi I-III del

sistema TNM;

malattia estesa: con coinvolgimento locale superiore a quello consentito dalla malattia limitata o

con metastasi a distanza (sistema nervoso centrale, fegato, polmone controlaterale, osso) e quindi

corrispondente allo stadio IV del sistema TNM.

Proprio in conseguenza della storia naturale della malattia, l’atteggiamento terapeutico è

significativamente diverso, rispetto al NSCLC, privilegiando in prima battuta la chemioterapia e la

radioterapia, cui il SCLC è particolarmente sensibile, e relegando ad un ruolo assolutamente ancillare

l’intervento chirurgico.

Trattamento di prima linea
Come si è detto, il SCLC è malattia particolarmente sensibile, almeno
inizialmente, sia alla chemio sia alla radioterapia; è bene ricordare
che i pazienti con malattia non trattata hanno una aspettativa di vita
non superiore a 4 mesi, mentre, globalmente, dopo trattamento efficace,
il tempo di sopravvivenza
mediana, per le forme limitate, è di 14-20 mesi con circa il 40% di
pazienti sopravviventi a più di 2 anni
(74,75). Lo standard terapeutico per il trattamento della malattia
limitata è oggi rappresentato
dall’associazione di chemioterapia contenente cisplatino ed etoposide
(PE) e radioterapia sul bersaglio
toracico e profilattica sull’encefalo fino al raggiungimento della
remissione clinica, completa o parziale.
Nell’ambito di questo tipo di trattamento, l’associazione di cisplatino
(80 mg/m2 al giorno 1) ed
etoposide (100 mg/m2 nei giorni 1-3) ogni 3-4 settimane, si è da anni dimostrata la più
efficace e la meglio tollerata. Tutti i tentativi di potenziarne l’attività aggiungendo un terzo farmaco, tassani
o oxafosforine (76-80) o sostituendo l’etoposide con l’irinotecan (81,82) non hanno spostato
minimamente l’outcome, ma hanno per lo più aggiunto tossicità, così come ha dimostrato una
sostanziale equivalenza la sostituzione del cisplatino con il carboplatino (83).
Dagli studi più recenti appare con sempre maggiore evidenza che la combinazione vincente è
rappresentata dalla associazione radio-chemioterapica, unica strategia in grado di impattare
significativamente sulla storia naturale della malattia. Sul tipo di irradiazione, campi, dosi, frazionamenti,
temporizzazioni, è stata prodotta abbondante letteratura che può essere riassunta:

1 – La dose totale da erogare non deve mai essere inferiore ai 40 Gy per avere non solo un buon controllo
locale, ma anche per influire sui processi di progressione della malattia. Il dato emerge da una
meta-analisi, datata 1992, che, ovviamente, si riferisce a studi condotti con tecniche che oggi riterremmo
rudimentali. La possibilità, infatti, di tecniche conformazionali e l’impiego di LINAC (Linear Accellerator)
ad alta energia consentono di incrementare la dose anche oltre i 70 Gy.

2 – Il frazionamento della dose, giustificato dalla contemporanea somministrazione di una chemioterapia
PE. I dati sono non univoci; il primo studio, quello proposto da Turrisi (75) segnalava un vantaggio
significativo, in termini di sopravvivenza mediana e di sopravvivenza a 2 e 5 anni, a favore del
multifrazionamento. Il successivo lavoro, pubblicato per la prima volta nel 1999 da Bonner, ma rivisto a
distanza da Schild (84) con un follow-up a lungo termine, non dimostrava nessun vantaggio in termini di
outcome. In entrambi gli studi la tossicità, prevalentemente esofagea, era superiore nel trattamento
bifrazionato.

3 – La sequenza chemio-radioterapica. Una revisione sistematica condotta su 7 studi clinici che hanno
randomizzato fra radioterapia precoce (terapia concomitante) o ritardata (terapia sequenziale) rispetto
alla chemioterapia ha dimostrato un indiscutibile vantaggio, superiore al 5%, della terapia concomitante
in termini di sopravvivenza a 2 anni (85).

4 – L’irradiazione profilattica dell’encefalo (PCI). L’alta frequenza
della comparsa di metastasi cerebrali,
quale evento spesso preterminale del SCLC e, d’altra parte, l’elevata
radiosensibilità della malattia hanno posto il problema dell’uso
profilattico per tentare di scongiurare o quanto meno ritardare un
evento drammatico della storia naturale. Lo studio che ha creato un
punto fermo in questa materia è stato
pubblicato nel 2001 da parte del gruppo che fa capo all’Istituto
Gustave-Roussy; la randomizzazione fra
osservazione e PCI nei pazienti con tumore in stadio limitato che hanno
raggiunto una remissione con la
terapia convenzionale ha inequivocabilmente dimostrato il vantaggio in
termini di riduzione del rischio di
metastasi al sistema nervoso centrale (86).

5 – Il trattamento del paziente anziano. Il problema si pone dal momento
che il picco di incidenza delle
neoplasie polmonari si colloca in una fascia che va da 65 a 80 anni
(87), il che implica una serie di possibili comorbidità che possono
influenzare la compliance terapeutica. In entrambi gli studi di
combinazione radiochemioterapica sopra citati si è dimostrato che l’età
superiore a 70 anni condiziona
significativamente l’esito della terapia soprattutto in termini di
sopravvivenza. Questa differenza rispetto a
pazienti più giovani è imputata alla minore tolleranza della terapia
(88). Più di recente, Ardizzoni (89) ha
dimostrato in pazienti ultrasettantenni la necessità dell’uso dei
fattori di crescita per riuscire a mantenere
una dose-intensità efficace e migliorare, di conseguenza, la risposta
terapeutica.

Buona parte dei pazienti, anche se con il trattamento primario hanno conseguito una remissione
completa, è destinata a ricadere sia localmente sia a distanza. Il trattamento del SCLC recidivato è più
complesso e sicuramente con risultati meno brillanti. Lo standard terapeutico per questo tipo di pazienti è
oggi l’impiego di Topotecan che, come agente singolo, ha dimostrato di poter offrire un vantaggio in
termini di sopravvivenza e di beneficio clinico, se paragonato alla sola terapia di supporto: 25,9 verso
13,9 settimane (90).
In conclusione, il SCLC è una malattia sostanzialmente diversa dalle altre forme di neoplasia polmonare
con caratteristiche biologiche peculiari i cui particolari non sono per lo più ancora ben noti. Si impone
quindi un importante supplemento di studi considerando le caratteristiche biomolecolari che potrebbero
svelare punti di attacco non ancora ben identificati e potenzialmente importante bersaglio per le terapie
biologiche.

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8.0 FOLLOW-UP

8.1 Linee guida per il follow-up del carcinoma polmonare
8.2 Follow-up delle complicanze correlate con la terapia chirurgica
8.3 Recidiva del tumore polmonare primitivo e sviluppo di nuovi tumori polmonari primitivi
8.4 Terapia curativa per una recidiva e/o per un nuovo tumore primitivo
8.5 Intensità nel programma di follow-up
8.6 Tecniche di follow-up alternative
8.7 Conclusioni

La pianificazione del follow-up dei pazienti sottoposti a terapia
chirurgica per un tumore polmonare, ha come obiettivi principali:
-la gestione delle eventuali complicanze precoci del trattamento,
-l’identificazione di eventuali recidive.
Il chirurgo toracico dovrà, infatti, gestire le complicanze correlate
alla recente procedura chirurgica, così come il radioterapista e
l’oncologo saranno responsabili della gestione di eventuali complicanze
correlate alla terapia radiante e alla chemioterapia antiblastica.
Generalmente, questo follow-up iniziale ha una durata limitata nel
tempo. Dopo 2-3 mesi dall’intervento, si renderà necessario un programma
di follow-up teso ad evidenziare precocemente eventuali recidive del
tumore polmonare primitivo o lo sviluppo eventuale di un nuovo tumore
polmonare metacrono, allo scopo di consentire un tempestivo reintervento
potenzialmente curativo.
Nella tabella 1 sono riportati i criteri di Martini e Melamed (1) usati
per differenziare le recidive dei tumori primitivi dai nuovi tumori
primitivi metacroni.

Tabella 1 Distinzione tra recidiva del tumore polmonare originario e sviluppo di un nuovo tumore polmonare durante il follow up *

8.1 Linee guida per il follow-up del carcinoma polmonare

Sono state pubblicate quattro linee guida (2-5) che includono
raccomandazioni specifiche per il follow-up di pazienti operati di
NSCLC. Due di queste linee guida (4,5) indicano anche raccomandazioni
specifiche per pazienti con microcitoma polmonare.
Queste linee guida sono state generalmente sviluppate da un consensus di
esperti. Inoltre, sono disponibili altre pubblicazioni sul follow-up di
pazienti operati radicalmente di NSCLC provenienti da Istituti degli
Stati Uniti, del Giappone o del Regno Unito (6-9).
Le raccomandazioni specificate dalle linee guida sono riassunte nelle tabelle 2 e 3.

Tabella 2 Raccomandazioni specifiche per metodi di follow-up in pazienti con NSCLC dopo terapia con intento curativo

Tabella 3 Raccomandazioni specifiche per metodi di follow-up in pazienti con microcitoma polmonare dopo terapia con intento curativo

8.2 Follow-up delle complicanze correlate con la terapia chirurgica

I ricoveri in Ospedale successivi ad interventi di resezione polmonare
sono frequenti. Uno studio ha evidenziato che il 19% dei pazienti
dimessi dall’Ospedale dopo resezione polmonare, in maggioranza per
cancro polmonare, hanno dovuto essere ricoverati nell’arco di 90 giorni
per problemi polmonari, infezioni postchirurgiche e problemi cardiaci
(10). Questa elevata percentuale di riammissioni riflette le numerose
condizioni di comorbidità, nei pazienti con tumore polmonare.
Le più comuni morbilità a lungo termine dalla resezione polmonare sono
rappresentate dalla perdita della funzione polmonare e dal dolore
cronico. Il livello di riduzione della funzione polmonare dopo chirurgia
è direttamente correlato con l’estensione della resezione effettuata.
Dopo sei mesi, in un paziente sottoposto a lobectomia, la FEV1 è più
bassa di circa il 10-15%, e dopo pneumonectomia di circa il 25-35%,
rispetto ai valori pre-operatori (11). Analogamente, la capacità
polmonare massima si stabilizza rispettivamente al 10% ed al 20% di
riduzione rispetto ai valori pre-operatori (11).
Le stime della frequenza del dolore post toracotomia variano ampiamente,
ma il dolore può persistere in oltre il 50% di pazienti a 18 24 mesi
dopo la resezione (12).

Altre complicazioni che possono verificarsi sono:
– pneumotorace, che può persistere per alcune settimane o pochi mesi, ma che solitamente si risolve senza complicanze;
– empiema (molto raro);
– torsione del mediastino, con conseguente ostruzione del bronco principale (molto rara).
Le complicanze della terapia radiante con intento curativo per il tumore
polmonare comprendono un danno ai polmoni, precoce e tardivo, alla
pelle e, molto meno comunemente, un danno al cuore, al pericardio ed
all’esofago. La tossicità polmonare da radioterapia è correlata al
volume del polmone irradiato, alla dose cumulativa ed a fattori
indefiniti determinati dalla predisposizione biologica del paziente.
In un ampio studio (13) è stata osservata una tossicità acuta nell’11%
dei pazienti con l’uso di radioterapia ad alte dosi, con importanti
danni correlati a problemi esofagei e solo per un terzo a tossicità
polmonare.
Polmoniti acute attiniche possono essere responsive a terapia steroidea.
D’altronde, la polmonite tardiva attinica rappresenta un danno tissutale
irreversibile, che si verifica in circa l’8% dei pazienti trattati e
può presentarsi precocemente da 3 a 24 mesi dopo il trattamento (13).

Tuttavia, è importante sottolineare che, anche senza provocare
polmonite, la radioterapia può determinare una riduzione della funzione
polmonare.
La maggior parte delle complicanze correlate all’impiego di agenti
chemioterapici per il trattamento del NSCLC e del microcitoma polmonare
si manifestano in corso di terapia. Una morbilità a lungo termine, che
caratterizza i pazienti che hanno completato la chemioterapia, è una
neuropatia periferica da lieve a moderata, conseguente a trattamenti
multipli con composti correntemente utilizzati quali platino e derivati,
alcaloidi della vinca e taxani.
In conclusione, nei pazienti con carcinoma polmonare che siano stati
trattati con terapia chirurgica, il follow-up per le complicazioni
correlate alla terapia dovrebbe essere gestito dallo specialista
chirurgo e dovrebbe durare da 3 a 6 mesi. A quel punto, il paziente
dovrebbe essere rivalutato da una commissione oncologica
multidisciplinare per l’ingresso in un adeguato programma di follow-up,
volto ad evidenziare eventuali recidive e/o tumori metacroni.

8.3 Recidiva del tumore polmonare primitivo e sviluppo di nuovi tumori polmonari primitivi

Nel 1973, Matthews e Coll. (14) hanno descritto i risultati delle
autopsie effettuate in pazienti deceduti entro un mese dalla terapia
chirurgica ad intento curativo per tumore polmonare. Dei 202 pazienti
autoptizzati, 73 (35%) avevano malattia locale residua o metastasi
sistemiche.
Sicuramente la capacità di identificare metastasi extrapolmonari è molto
migliorata rispetto agli anni ’70. Comunque, nell’ultima decade,
micrometastasi occulte sono state trovate nel midollo osseo
istologicamente negativo e nei linfonodi toracici, utilizzando tecniche
di immunoistochimica e di PCR (Polimerase Chain Reaction) in pazienti,
che erano considerati eleggibili per una terapia chirurgica radicale
(15-18).
In realtà, le recidive o le metastasi nei pazienti operati per NSCLC
sono molto frequenti, anche negli stadi iniziali. Ad esempio, in
pazienti con stadio I di malattia, confermato alla chirurgia, sono stati
riportati tassi di recidiva a 5 anni superiori al 39% (19-21). La
maggior parte di queste recidive sono costituite da metastasi a distanza
(19-22).
In pazienti con interessamento linfonodale, il tasso di recidiva aumenta
notevolmente (24,25,26) e le recidive probabilmente si verificano più
precocemente (23,25,26).
Inoltre, è stato calcolato che il rischio approssimativo di sviluppare
un nuovo cancro polmonare primitivo dopo terapia ad intento curativo è
per l’NSCLC dell’1-2% per paziente/anno (27,28). I tumori metacroni
presentano generalmente la stessa istologia del tumore primitivo (28).
Inoltre, alcune osservazioni su pazienti lungo-sopravviventi hanno
indicato che nuovi tumori polmonari primitivi si possono sviluppare
oltre 20 anni dal trattamento del tumore primitivo (29).
Un punto importante da sottolineare è che dopo la terapia chirurgica per
NSCLC, i pazienti hanno un aumentato rischio d’insorgenza di altri
tumori delle vie aerodigestive (ad es. orofaringe ed esofago) (30).
E’ abbastanza singolare il fatto che i pazienti con tumori polmonari
radiograficamente occulti ed evidenziati con la citologia
dell’espettorato abbiano un alto rischio di tumori metacroni. Saito e
Coll. (31) hanno descritto 13 tumori metacroni in un gruppo di 127
pazienti e Bechtel e Coll. (32), 7 tumori metacroni in un gruppo di 27
pazienti sottoposti a resezione chirurgica per NSCLC radiograficamente
occulto.
Pazienti che sono stati trattati per microcitoma polmonare e che sono
sopravvissuti per 2 anni hanno dimostrato di avere un rischio
particolarmente elevato di sviluppare NSCLC metacroni.
In due studi osservazionali (33,34), il NSCLC era stato diagnosticato
nel 12-15% dei pazienti che sono sopravvissuti per almeno 2 anni dopo
aver effettuato terapia per il microcitoma (sei casi in un gruppo di 40
pazienti e sei casi in un altro gruppo di 47 pazienti).
Un altro studio ha confermato che il rischio di sviluppare NSCLC dopo
terapia per il microcitoma era significativamente più elevato rispetto
ai valori della popolazione sana (35). Infine, uno studio più recente
(36) ha stimato una probabilità del 10% di sviluppare NSCLC in
sopravviventi a 2 anni per microcitoma polmonare.

8.4 Terapia curativa per una recidiva e/o per un nuovo tumore primitivo

La maggior parte delle recidive di tumore polmonare sono diagnosticate
al di fuori del torace (7,19,20,23,24,26,33,35). Un trattamento efficace
per metastasi singole è possibile. Tuttavia, le recidive loco-regionali
intratoraciche vengono trattate solo raramente con terapia chirurgica
con intento curativo (20,37,38) e frequentemente con radioterapia
(39,40). Per quanto riguarda la terapia, la sopravvivenza nei pazienti
con recidiva loco-regionale di tumore polmonare è molto deludente.
I dati presenti in letteratura suggeriscono che la terapia chirurgica
ha un maggior successo per i tumori metacroni rispetto alle recidive
loco-regionali (29,38,41,47). Comunque, complessivamente i tassi di
sopravvivenza dei pazienti con tumori polmonari metacroni dopo
chirurgia, sono inferiori a quelli dei pazienti con tumori primitivi.
Va sottolineato che la terapia chirurgica con intento curativo può non
essere possibile, perché pazienti con tumori metacroni possono
presentare malattia in stadio avanzato o non tollerano un nuovo
intervento per una insufficienza respiratoria (28).
Nonostante queste limitazioni, sono stati riportati tassi di
sopravvivenza a 5 anni dal 25% al 53%, nei pazienti in cui è stato
possibile effettuare una resezione chirurgica.

8.5 Intensità nel programma di follow-up

Sulla intensità delle visite di follow-up e sugli esami da prescrivere
di volta in volta, non esiste accordo unanime. Infatti, alcuni Autori
hanno pianificato per i pazienti con NSCLC in stadio I controlli, dopo
terapia chirurgica, ogni 4 mesi per i primi 2 anni e poi ogni 4-6 mesi
(19). Ad ogni controllo erano previsti l’anamnesi, un esame obiettivo,
un esame radiografico del torace, gli esami di laboratorio, un esame
delle urine e la citologia dell’espettorato. La maggior parte delle
recidive è stata diagnosticata in occasione delle visite mediche (59%
dei casi), ma un numero sostanziale, invece, al di fuori di queste.
Inoltre, la maggior parte dei pazienti con recidiva erano sintomatici
(53% dei casi) e la valutazione dei sintomi risultava il metodo più
sensibile per diagnosticare le recidive. Gli esami ematochimici, le
analisi delle urine, l’esame obiettivo e la citologia dell’espettorato
aggiungevano ben poco alla diagnosi di recidiva. Anche altri Autori (7),
che hanno attuato un programma simile di follow-up intensivo, hanno
concluso che molte recidive venivano riconosciute solo dalla comparsa
dei sintomi. Né la TAC né gli esami ematochimici effettuati
determinavano apprezzabili benefici addizionali nell’identificare le
recidive (7). Al contrario, alcuni lavori (45-47) hanno riportato che il
68-100% dei pazienti con tumore polmonare metacrono erano asintomatici e
che il nuovo cancro polmonare era stato diagnosticato solo con esami
radiografici.
Studi più recenti hanno preso in esame i metodi utilizzati per
diagnosticare le recidive e/o tumori metacroni considerando i costi
necessari in un programma di follow-up. Walsh e Coll. (48) hanno seguito
retrospettivamente il decorso di 358 pazienti con NSCLC dopo terapia
chirurgica con intento curativo. Sono state riscontrate 135 recidive, la
maggior parte (76%) diagnosticata attraverso i sintomi.
Sebbene i pazienti asintomatici avessero un tempo di sopravvivenza
maggiore dopo la diagnosi di recidiva, gli Autori hanno ritenuto che
questo riflettesse errori cronologici e non fosse correlato ad un reale
incremento della sopravvivenza. E’ importante sottolineare che il 29%
dei pazienti sintomatici ed il 30% dei pazienti asintomatici potrebbero
essere trattati con intento curativo. Inoltre, 7 tumori polmonari
metacroni vennero scoperti in questo studio, ma per questi pazienti non
sono state fornite informazioni sulla terapia e sulla sopravvivenza. Gli
Autori hanno concluso che il follow-up intensivo non era utile da un
punto di vista costo-beneficio e hanno suggerito un approccio con
follow-up ridotto consistente nell’effettuare anamnesi, esame obiettivo e
radiografia del torace ogni 6 mesi per il primo anno successivo alla
terapia curativa chirurgica, e annualmente in seguito.
Virgo e Coll. (49) hanno analizzato retrospettivamente due gruppi di
pazienti sottoposti a chirurgia per NSCLC. Un gruppo di 120 pazienti era
stato sottoposto ad un follow-up intensivo consistente in almeno
quattro visite per anno, con valutazione di esami ematochimici e una
radiografia del torace e broncoscopia annuale e/o citologia
dell’espettorato con TAC. L’altro gruppo di 62 pazienti era stato
sottoposto a sorveglianza non intensiva con, in media, due visite per
anno, con valutazione degli esami del sangue e radiografia del torace.
Nessuna differenza è stata evidenziata tra i gruppi relativamente alla
diagnosi di recidive o tumori metacroni e nel tempo di sopravvivenza.
Virgo e Coll. hanno concluso che il follow-up intensivo non è utile in
termini costo-beneficio e hanno prospettato lo schema di follow-up
suggerito da Walsh e Coll. (48). Risultati simili sono emersi da altre
due analisi retrospettive di follow-up intensivo.
Alcune revisioni della letteratura su questo argomento (50,51) hanno
consolidato il concetto di follow-up meno intensivo, perché “devono
essere ancora dimostrati i benefici sulla sopravvivenza e qualità di
vita con una valutazione diagnostica più intensiva” (50). Ciò è dovuto
sostanzialmente alla mancanza di terapie efficaci nei pazienti con
recidive di NSCLC.
Il concetto di follow-up meno intensivo è stato messo in dubbio dallo
studio di Westeel e Coll. (52), che hanno istituito un programma di
follow-up molto intensivo in 192 pazienti dopo resezione chirurgica ad
intento curativo per NSCLC. Le visite erano effettuate ogni 3 mesi, per 3
anni, con anamnesi, esame obiettivo e radiografie del torace ad ogni
visita. Broncoscopia e TAC erano effettuate ad intervalli di 6 mesi. Dal
quarto anno post-operatorio, le visite con radiografie del torace
venivano effettuate ad intervalli di 6 mesi, mentre TAC e broncoscopia
venivano effettuate annualmente. Ad 8 anni, il follow-up veniva ridotto
ad una visita ed una radiografia del torace annuale.
Questo studio ha mostrato due risultati interessanti. La sopravvivenza
per i 36 pazienti con recidive asintomatiche era significativamente
migliore rispetto ai 100 pazienti con recidive sintomatiche.
Inoltre, un sottogruppo di 10 pazienti è stato trattato con terapia ad
intento curativo dopo che le recidive asintomatiche erano state scoperte
con la broncoscopia (5 pazienti) o TAC (5 pazienti).
Nella loro analisi economica, gli Autori hanno concluso che questo
regime di follow-up molto intensivo porta ad un costo accettabile per
anno addizionale di vita guadagnato.
In conclusione, nei pazienti con cancro polmonare trattati con terapia
ad intento curativo, il follow-up con anamnesi, esame obiettivo e studio
radiologico (radiografia o TAC torace) è raccomandato ogni 6 mesi per 2
anni e poi annualmente. I pazienti dovrebbero essere istruiti al
riconoscimento dei sintomi e dovrebbero essere invitati a contattare il
proprio Medico in caso di insorgenza di specifici sintomi.
Inoltre, il follow-up per la scoperta di una recidiva del cancro
polmonare primitivo e/o lo sviluppo di un tumore metacrono dovrebbe
essere coordinato attraverso un approccio multidisciplinare col compito
di sviluppare un piano di follow-up continuativo, appropriato per
ciascun paziente immediatamente dopo la terapia ad intento curativo.
Se possibile, il medico che ha diagnosticato il tumore polmonare
primitivo ed iniziato la terapia dovrebbe mantenere la gestione del
programma di follow-up.

8.6 Tecniche di follow-up alternative

C’è un notevole interesse nello sviluppare tecniche non invasive,
facilmente eseguibili, sicure ed accurate per diagnosticare recidive e/o
tumori metacroni il più precocemente possibile.
Un approccio radiografico addizionale ad una diagnosi precoce è la
tomografia ad emissione positronica (PET). La PET sembra aver migliorato
la performance in confronto alla TAC nell’identificare noduli polmonari
maligni ed interessamento linfonodale mediastinico nei casi di cancro
polmonare (54,55). Uno studio del 1999 (56) ha confrontato la PET con la
TAC per la diagnosi di recidiva in un gruppo di 58 pazienti dopo
terapia ad intento curativo per il NSCLC.
Sia la PET che la TAC venivano inizialmente effettuate 3 mesi dopo il
completamento della terapia e successivamente ad intervalli di 6 mesi.
La PET è stata in grado di identificare correttamente 13 recidive,
mentre la TAC solo 9. Inoltre, sia PET che TAC fecero sospettare una
falsa recidiva in un paziente. L’impatto di questi risultati di imaging
sulla sopravvivenza del paziente e sulla qualità di vita non è tuttavia
stato dimostrato.
In conclusione, in pazienti con cancro polmonare dopo terapia ad intento
curativo, l’uso di tests ematochimici, PET scanning, citologia
dell’espettorato, markers tumorali e broncoscopia a fluorescenza non
sono correntemente raccomandati per il follow-up.

Smettere di fumare
I pazienti con cancro polmonare sono generalmente dei fumatori. Gritz e
Coll. (56) hanno studiato il comportamento nei confronti del fumo in 840
adulti affetti da NSCLC allo stadio I, che partecipavano a studi
clinici. Al momento della diagnosi, il 60% dei pazienti era fumatore.
Due anni dopo la diagnosi, il 40% dei fumatori aveva smesso di fumare.
Smettere di fumare al tempo della diagnosi del cancro polmonare può
ridurre il rischio di sviluppo di tumori metacroni. Richardson e Coll.
(57) hanno evidenziato che il rischio relativo di sviluppare un secondo
cancro polmonare dopo terapia con intento curativo per il microcitoma
polmonare era inferiore nei pazienti che avevano smesso di fumare.
Tucker e Coll. (58) hanno dimostrato che continuare a fumare
incrementava il rischio di cancro polmonare metacrono nei sopravvissuti
al microcitoma polmonare.
Pertanto, pazienti con cancro polmonare che hanno fumato dovrebbero essere fortemente incoraggiati a smettere di fumare.

8.7 Conclusioni

Dopo terapia ad intento curativo per il cancro polmonare, i pazienti
dovrebbero essere seguiti per 3-6 mesi dallo specialista appropriato per
le possibili complicanze. In aggiunta a questo follow-up, una recidiva
del cancro polmonare primitivo e/o lo sviluppo di un secondo tumore
polmonare rappresentano una possibilità attesa. La maggior parte delle
recidive del cancro polmonare originale si verifica nei 4 anni
successivi alla terapia ad intento curativo, ma il 10% delle recidive
può verificarsi anche 5 anni dopo chirurgia. Dopo terapia chirurgica per
cancro polmonare, il rischio di sviluppare un secondo tumore polmonare
primitivo, o metacrono, può essere dell’1-2% per paziente/anno. Il
rischio di sviluppare un cancro polmonare metacrono può essere anche più
elevato quando il cancro primitivo originario era radiograficamente
occulto, centrale o di tipo microcitoma.
La terapia con intento curativo ha meno successo nelle recidive
locoregionali del cancro polmonare rispetto ai tumori metacroni.
Sebbene la sopravvivenza nel trattamento dei tumori metacroni sia
inferiore a quella del cancro primitivo originario, ci dovremmo
attendere un ragionevole tasso di sopravvivenza a 5 anni dopo resezione
chirurgica dei tumori metacroni polmonari. I benefici in termini di
sopravvivenza o miglioramento della qualità di vita non sono stati
dimostrati con programmi di follow-up intensivo, rispetto ad un
approccio basato sui sintomi o con un regime meno intensivo.
Inoltre, i programmi di follow up intensivo risultano più costosi.
Una sorveglianza clinica ragionevole dal punto di vista
costo-beneficio, include un’anamnesi, un esame obiettivo ed uno studio
radiologico (radiografia del torace o TAC), ogni 6 mesi per 2 anni e poi
annualmente. Inoltre, i pazienti dovrebbero essere istruiti al
riconoscimento dei sintomi ed in tal caso dovrebbero contattare lo
Specialista. Ulteriori studi sono necessari per definire se programmi di
sorveglianza molto intensivi siano giustificati in sottogruppi
selezionati di pazienti con tumore polmonare (ad esempio, pazienti con
cancro polmonare primario radiograficamente occulto e pazienti
sopravviventi più di 2 anni con microcitoma polmonare e con una completa
risposta alla terapia iniziale) che hanno un rischio di sviluppare un
cancro polmonare metacrono molto elevato.
Sebbene le tecniche di imaging avanzato, come la PET, siano più
sensibili rispetto ad una radiografia del torace per identificare una
recidiva e/o tumori metacroni, il loro valore nel migliorare la
sopravvivenza o la qualità di vita dopo terapia ad intento curativo per
il NSCLC non è stata ancora provato. L’inserimento della PET in un
programma di follow-up dovrebbe attendere i risultati di studi
prospettici adeguatamente disegnati e controllati.
Analogamente, livelli sierici di vari markers neoplastici e la
broncoscopia a fluorescenza dovrebbero dimostrare di essere predittori
sensibili e specifici di recidiva tumorale in studi adeguatamente
disegnati e controllati prima di essere incorporati in programmi di
follow-up.

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9.0 TERAPIE PALLIATIVE

9.1 Il controllo del dolore
9.2 La dispnea
9.3 Il rantolo terminale
9.4 Radioterapia palliativa nel carcinoma polmonare

Premessa
Le Terapie Palliative sono un capitolo importante della Medicina e Cure Palliative e, secondo la
definizione della Organizzazione Mondiale della Sanità, rappresentano la cura attiva e totale dei pazienti
la cui malattia non è responsiva ai trattamenti curativi e per i quali diventa importante il controllo del
dolore, degli altri sintomi e dei problemi psicologici, sociali e spirituali.
Molti interventi delle cure palliative sono applicabili anche più precocemente nel corso della malattia
insieme alle terapie contro il tumore. Le cure palliative offrono supporto al paziente per aiutare a vivere il
più attivamente possibile sino alla morte e alla famiglia per affrontare la malattia del congiunto ed
elaborare il proprio lutto (1).
Seguendo le indicazioni della Organizzazione Mondiale della Sanità, la ricerca scientifica nell’ambito
della cure palliative, si è sviluppata negli ultimi anni per raggiungere l’obbiettivo terapeutico di mantenere
la migliore qualità di vita possibile, sia nella fase della vita del paziente caratterizzata dalla presenza di
una malattia progressiva in fase avanzata, che in quella prossima alla morte, dove lo scopo terapeutico è
quello di garantire la migliore qualità di morte possibile (2).
Nell’ambito clinico dei tumori del polmone, le terapie palliative riguardano sintomi importanti e di grosso
impatto sia sulla qualità della vita che della morte (3).
Questi sintomi sono:
1) il dolore, con le sue sindromi particolari,
2) la dispnea, soprattutto quella della fase agonica,
3) il rantolo terminale.

I principali setting di cure palliative sono rappresentati da: Centri di Terapia del Dolore, Unità di Cure
Palliative, Hospice, Attività di Consulenza ed Assistenza domiciliare per pazienti oncologici avanzati.

9.1 Il controllo del dolore

Epidemiologia
I dati epidemiologici sulla frequenza, incidenza e prevalenza del dolore nella storia clinica dei vari tipi di
tumore sono poco precisi e basati su studi di popolazioni non rappresentative. Si può comunque stimare
che per quanto riguarda il paziente ambulatoriale con malattia oncologica avanzata, il dolore ha una
prevalenza di oltre il 40-50% (4). Le percentuali aumentano sino al 75% nei pazienti in fase
avanzatissima (5).
Per quanto riguarda i tumori polmonari, in uno studio su 536 pazienti, intervistati nei primi 6 mesi dalla
diagnosi di cancro, si è evidenziata una prevalenza del 50.7% di dolore da moderato a molto forte (6).

Valutazione
La misurazione è parte integrante della valutazione e della strategia terapeutica per il controllo del dolore.
Già dalla metà degli anni novanta, Agenzie Governative e Società Scientifiche hanno raccomandato e
richiesto l’uso nella documentazione clinica di scale numeriche per la valutazione del dolore (7,8). E’
dimostrato che l’uso formalizzato e scritto della misurazione del dolore nelle cartelle cliniche migliora la
capacità dei medici di comprendere l’entità del dolore che il paziente manifesta (9).
Tra gli strumenti di misurazione, le scale analogiche visive (VAS) sono le più usate. Sono state validate
sia scale numeriche (NRS) che scale verbali (VRS) con risultati sovrapponibili ed equivalenti all’analisi
fattoriale (10). Le scale NRS di solito vanno da 0=assenza di dolore a 10=massimo dolore immaginabile;
da 0 a 4 si intende dolore lieve, da 5 a 6 dolore moderato e da 7 a 10 dolore severo. Le scale VRS
utilizzano diversi aggettivi, che descrivono i vari livelli di intensità del dolore (da 4 a 6) (11).

Fisiopatologia e sindromi dolorose
Il dolore nel paziente oncologico è considerato un indice sensibile della progressione del tumore. Circa il
70% delle sintomatologie dolorose ha come causa la presenza o persistenza della malattia tumorale, il
20% le sequele delle terapie oncologiche ed il 10% ha cause benigne. In uno studio internazionale
condotto su 1.095 pazienti con dolore oncologico, il 25% accusava due o più sedi di dolore e nel 92.5%
veniva riconosciuta come causa la malattia neoplastica (12).
Il dolore da cancro viene classificato in base ai meccanismi fisiopatologici come:
– dolore nocicettivo, causato dalla attivazione dei recettori per il dolore (nocicettori) presenti nei tessuti
solidi e viscerali;
– dolore neuropatico, causato dalla lesione o stimolazione cronica del tessuto nervoso sia centrale che
periferico;
– dolore idiopatico, in assenza di una causa conosciuta.
Per quanto riguarda la patologia tumorale polmonare, in base ai reperti clinici ed alle indagini strumentali,
è possibile riconoscere alcune sindromi particolari (13).

Sindromi dolorose acute dovute ai trattamenti:
– inserzione di protesi o drenaggi (drenaggio pleurico, pleurodesi chimica, dilatazione esofagea o
endoprotesi);
– esiti post-attinici precoci (mucositi, plessopatie brachiali, esofagiti, mielopatia acuta transitoria);
– chemioterapie neurotossiche.

Sindromi dolorose croniche dovute ai trattamenti:
– neuropatiche post-chirurgiche (toracotomia);
– esiti postattinici tardivi (fibrosi del plesso brachiale);
– pseudoreumatismo da steroidi.

Sindromi dolorose causate dal cancro:
– dolore osseo metastatico diffuso o localizzato;
– sindromi vertebrali;
– sindrome mediastinica;
– dolore da infiltrazione pleurica;
– infiltrazione dei muscoli della fascia della parete toracica;
– sindrome di Pancoast;
– sindromi da infiltrazione o compressione del tessuto nervoso (massa paraspinale, massa della parete
toracica, radicolopatie, plessopatie, compressione midollare, ipertensione endocranica);
– paraneoplastiche.
Riconoscere i meccanismi fisiopatologici, i tipi di dolore, l’intensità e le varie sindromi dolorose permette
di affrontare la strategia terapeutica più adeguata per ogni singolo caso.

Terapia
La terapia antalgica per il dolore da cancro si basa sul concetto di “scala analgesica” della
Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), che prevede un approccio graduale all’uso dei farmaci
analgesici, in rapporto alla intensità del dolore (14).
I tre gradini consequenziali della “scala analgesica” prevedono per:
– dolori di lieve entità: FANS, paracetamolo, adiuvanti (steroidi, psicofarmaci, anticonvulsivanti,
bifosfonati);
– dolori di tipo moderato: oppiacei per il dolore moderato (codeina, tramadolo, ossicodone, buprenorfina)
associati ai farmaci del primo gradino;
– dolori severi: oppiacei per dolore severo (morfina, metadone, fentanyl) associati ai farmaci del primo
gradino.
Numerosi studi hanno descritto e valicato la scala analgesica della OMS (15,16).
L’aspetto più importante del metodo OMS, motivo del suo successo, è rappresentato dall’uso efficace
degli oppiacei orali per il dolore moderato e severo. Recentemente, il Gruppo di lavoro specialistico del
Network di Ricerca dell’Associazione Europea per le Cure Palliative (EAPC) ha pubblicato le
raccomandazioni per l’uso corretto della morfina e degli oppiacei nel dolore oncologico (17).
Le raccomandazioni della EAPC sono riassumibili in:
– l’oppiaceo di prima scelta per il dolore oncologico moderato e severo è la morfina;

– la via di somministrazione ottimale per la morfina è quella orale;

– utilizzo a seconda delle necessità, delle preparazioni farmaceutiche di morfina a rilascio normale e/o a
rilascio prolungato;

– se il paziente non è in grado di assumere la morfina per via orale, la via alternativa di somministrazione
è quella sottocutanea;

– l’infusione endovenosa continua di morfina potrebbe essere indicata in casi di: 1) pazienti con sistemi
endovenosi a permanenza, 2) pazienti con edema generalizzato, 3) pazienti che sviluppano eritemi
cutanei in sede di infusione sottocutanea, 4) pazienti con circolazione periferica compromessa;

– il citrato di fentanyl transmucoso orale è indicato nelle riacutizzazioni dolorose in pazienti già in
trattamento con oppiacei del terzo scalino;

– il metadone è un’alternativa efficace alla morfina, ma se ne sconsiglia l’uso da parte di medici non
specialistici;

– il fentanyl transdermico è un’alternativa efficace alla morfina per via sottocutanea continua;

– la somministrazione spinale di oppiacei associati ad anestetici locali o clonidina dovrebbe essere
presa in considerazione in pazienti che manifestano analgesia inadeguata o sviluppano effetti
indesiderati intollerabili, nonostante l’uso ottimale di oppiacei sistemici.

L’uso della morfina come farmaco di prima scelta nel trattamento del dolore cronico da cancro è stato
recentemente enfatizzato in letteratura scientifica, così come le indicazioni all’assunzione ad orari regolari
durante la giornata e a dosi adeguate, con il controllo e la prevenzione degli effetti collaterali (18).
Tra i farmaci adiuvanti, ovvero quelli che pur non essendo antidolorifici contribuiscono in qualche modo
all’efficacia del trattamento analgesico, un ruolo importante nel controllo del dolore e delle complicanze
delle metastasi ossee da tumore del polmone, è stato acquisito dai bifosfonati, per i quali sono stati
effettuati sia studi clinici controllati che analisi di tipo economico (19).
Gli antidepressivi (amitriptilina) e gli anticonvulsivanti (carbamazepina, gabapentina, pregabalin), sono
farmaci adiuvanti indicati per il controllo del dolore di tipo neuropatico. Tra questi farmaci, il pregabalin è
quello con più evidenza scientifica per migliore efficacia e minori effetti collaterali (20).
Sempre tra i farmaci adiuvanti, il metilprednisolone ed il desametazone sono considerati i più efficaci nel
controllo del dolore da compressione nervosa e da ipertensione endocranica metastatica (21).

9.2 La dispnea

Epidemiologia
I sintomi respiratori tendono ad assumere una rilevanza particolare e si riscontrano con maggior
frequenza con il progredire della patologia oncologica polmonare verso le fasi più avanzate (22).
La dispnea è l’esperienza soggettiva complessa e spiacevole di fame d’aria; come il dolore, riguarda sia
la percezione della sensazione da parte del malato, sia la reazione alla sensazione stessa. La dispnea
rappresenta un importante campo delle cure palliative, soprattutto nelle fasi terminali, non solo da un
punto di vista diagnostico e terapeutico, ma anche emozionale perché coinvolge il paziente, i familiari ed
anche i curanti (23). E’ presente dal 21% al 78.65% nei pazienti con cancro avanzato ed è riportata ad
una intensità tra moderata e severa nel 10-63% dei pazienti. La presenza della dispnea, si associa
inoltre, ad una riduzione del performance status e della sopravvivenza (24).

Terapia
La dispnea può essere un sintomo difficile da controllare; inoltre, i suoi meccanismi fisiopatologici sono
complessi e non completamente chiariti. Le principali cause polmonari di dispnea sono: tumori
intra-toracici, versamento pleurico, anemia, linfangite neoplastica, fibrosi del tessuto interstiziale
polmonare, infezioni polmonari.
Possono associarsi inoltre, BPCO, asma, cause cardiovascolari e altri fattori aggravanti come il dolore,
l’ansia, l’astenia, la fatica cronica, l’obesità e l’ascite. Nella fase avanzata, le cause legate alla
progressione della malattia tumorale sono rappresentate da ostruzione delle vie aeree, sindrome
mediastinica, microembolia polmonare, versamento pericardio, fistole esofago tracheali.
La dispnea, insieme al dolore rappresenta una delle maggiori cause di stress nei pazienti con cancro del
polmone avanzato (25) e per la sua valutazione possono essere usate scale di misurazione di tipo
analogico-visivo come per il dolore (26).
L’approccio al paziente oncologico avanzato dispnoico inizia con l’analisi delle cause per evidenziare
un’eventuale rimozione delle stesse, prosegue con la valutazione delle eventuali possibilità terapeutiche e
necessita di consenso del malato e di condivisione delle scelte anche con i familiari o con le persone
indicate dal malato.
La terapia farmacologia della dispnea terminale comprende: broncodilatatori, corticosteroidi, oppioidi,
benzodiazepine, diuretici e neurolettici.
L’indicazione prevalente per i broncodilatatori, a causa dell’elevata frequenza di effetti collaterali (nausea,
tachicardia e aritmie) è ridotta alla presenza di una componente asmatica restrittiva reversibile (27).
I corticosteroidi trovano indicazione sia nelle esacerbazioni asmatiche e broncoostruttive, sia nelle
interstiziopatie polmonari che nelle fibrosi post-attiniche; inoltre, sono di aiuto nel controllo delle forme di
astenia associate (28).
I farmaci oppiacei hanno un’indicazione per il controllo della dispnea terminale, in quanto esercitano una
serie di effetti sulla sedazione del paziente, sulla analgesia, sulla riduzione dell’ansia, inoltre riducono la
sensibilità alla CO2. Il farmaco di prima scelta è la morfina, mentre non ci sono prove di
efficacia per il fentanyl (29).
Il ruolo delle benzodiazepine e dei neurolettici non ha avuto ancora una definizione scientificamente
approvata, utile invece il midazolam soprattutto per attacchi di panico respiratori e per le gravi dispnee
terminali, che richiedono una sedazione più profonda.
Malgrado il miglioramento recente della
medicina palliativa, le conoscenze scientifiche e le aumentate possibilità terapeutiche, alcuni sintomi tra
cui la dispnea grave terminale, sono ancora difficili da controllare e causano una notevole sofferenza sia
al paziente che alle persone vicine compresi i curanti. Quando i pazienti manifestano questa incapacità di
tollerare sintomi devastanti nella fase terminale ed agonica della malattia è adeguato intraprendere una
sedazione più profonda con oppiacei e midazolam (30).
I trattamenti non farmacologici comprendono: O2 terapia, ventilazione a pressione positiva,
fisioterapia respiratoria, tecniche di rilassamento.

9.3 Il rantolo terminale

Il rantolo terminale presente nei pazienti morenti descrive il rumore prodotto dai movimenti oscillatori delle
secrezioni delle alte vie respiratorie, in associazione con i movimenti inspiratori ed espiratori della
respirazione. Il rantolo terminale è presente in più del 25% dei pazienti morenti e in una alta percentuale,
circa 80%, è predittivo di una prognosi di 48 ore (31).
Il rantolo terminale può essere un sintomo emotivamente molto disturbante per i familiari, ai quali va
spiegato in modo comprensibile la causa e la terapia messa in atto (32). In circa il 75% dei casi, il rantolo
terminale risponde ai farmaci antimuscarinici ed alla riduzione della idratazione del paziente. Il farmaco
più studiato ed utilizzato è la scopolamina butilbromuro (33).

9.4 Radioterapia palliativa nel carcinoma polmonare

Trattamenti da riservare a pazienti con limitata aspettativa di vita
Nessun altro tipo di trattamento, come quello palliativo, richiede di essere individualizzato. Infatti, vi sono
situazioni cliniche notevolmente differenti fra di loro sia in termini di presenza di malattia (ad esempio:
metastasi cerebrale unica metacrona vs metastasi cerebrali multiple sincrone) che di possibilità di
risposta (solo sintomatica od anche obiettiva).

Le situazioni cliniche che comunque possono avvalersi della radioterapia come strumento di trattamento
palliativo, da solo od eventualmente in associazione ad altri provvedimenti terapeutici, sono:

– Metastasi al SNC
– Metastasi scheletriche – dolore
– Compressioni midollari
– Prevenzione delle fratture patologiche
– Sindrome della vena cava superiore
– Sindromi ostruttive endobronchiali

L’obiettivo di un trattamento palliativo per una di queste situazioni cliniche, è quello di assicurare la
miglior qualità di vita del paziente.
In quest’ottica, il trattamento deve essere il più semplice possibile, il più breve possibile, eseguibile
tempestivamente, non essere esso stesso fonte di tossicità che si possa ripercuotere sulla qualità di vita
del paziente.
In questa sede non devono avere spazio dati tecnici sull’esecuzione del trattamento radioterapico, ma va
ricordato che alcune delle situazioni citate hanno la possibilità non solo di raggiungere l’obiettivo
sintomatico, ma anche di avere un impatto sulla sopravvivenza.
Tipicamente ricadono in questa categoria le ripetizioni cerebrali di numero e volume limitati trattate con
radiochirurgia stereotassica con o senza Whole Brain Irradiation (WBI), le compressioni midollari, che, se
in assenza di malattia disseminata, meritano trattamenti locali tecnologicamente sofisticati.
Per quanto attiene al sintomo dolore, che frequentemente si associa a localizzazioni scheletriche, il
trattamento radioterapico può eliminarlo rimuovendo la causa locale. Questo obiettivo raggiungibile con
adeguata progettazione tecnica, può prevenire la comparsa di invalidanti fratture patologiche ed evitare
un uso anticipato degli analgesici maggiori.
Un particolare cenno deve essere rivolto alla sindrome della vena cava superiore, che solo un tempestivo
trattamento radioterapico può risolvere e che deve essere guardata con molta attenzione, perché non
sempre è espressione di malattia avanzata.
Accanto a queste situazioni cliniche destinate ad una palliazione radioterapica, vi è una serie di sintomi,
classicamente correlati al cancro bronco-polmonare (ma non solo), che si possono avvalere di un
trattamento radioterapico sintomatico con maggior semplicità e velocità di risultato rispetto ad altri
approcci terapeutici:

– Tosse da stimolazione tracheo-carenale
– Emoftoe
– Dispnea
– Dolore toracico
– Atelectasia
– Disfagia

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[/column][/box][box][column collapse_spacing=”yes” vertical_align=”top” auto_height=”yes” css=”border-top-width: medium; border-top-style: none; border-top-color: initial; border-right-width: medium; border-right-style: none; border-right-color: initial; border-bottom-width: medium; border-bottom-style: none; border-bottom-color: initial; border-left-width: medium; border-left-style: none; border-left-color: initial; padding-top: 0; padding-right: 0; padding-bottom: 0; padding-left: 0; ” width=”24″ last]

10.0 DIREZIONI FUTURE (prima parte)

10.1 Aspetti anatomo-patologici: evoluzione di un paradigma
10.2 Caratterizzazione biomolecolare
10.3 Diagnostica per immagine
10.4 Nuove strategie terapeutiche

10.1 Aspetti anatomo-patologici: evoluzione di un paradigma

Il ruolo dell’anatomia patologica è stato da sempre cruciale nella
gestione clinica del paziente con carcinoma del polmone.
Tradizionalmente, tale contributo viene identificato nel confezionamento
della diagnosi anatomo-patologica, che vede nel referto istopatologico
il momento culminante nel quale vengono riassunte tutte le informazioni
essenziali alla gestione terapeutica del paziente.
Questo assunto è particolarmente vero, se si considera che la moderna
terapia oncologica è basata sulla valutazione di fattori prognostici
(eventi attesi come il tasso di recidiva e di mortalità) e di fattori
predittivi (risposta della malattia ai diversi trattamenti terapeutici).

La corretta diagnosi di cancro, che può talvolta essere difficile
considerando che l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha identificato
almeno 47 differenti categorie di cancro del polmone (1) (vedi cap.
3.1), è il presupposto per studi epidemiologici, molecolari, clinici e
tassonomici, ma deve essere continuamente arricchita di nuovi contenuti
che tengano conto del progredire delle nostre conoscenze, se si vuole
che sia veramente utile per il paziente e non un mero e ripetitivo
esercizio compilativo.
Ci si può chiedere, addirittura, se l’istopatologia tradizionale sia una
sorgente imperfetta ed esaurita di informazione predittiva e
prognostica e se la personalizzazione della terapia e l’identificazione
di nuovi fattori predittivi, prognostici e diagnostici non siano invece
appannaggio della moderna medicina molecolare. Pertanto, accanto alla
tradizionale attività diagnostica sta emergendo una nuova figura di
patologo molecolare, che dovrebbe correlare i profili geno-fenotipici
dei tumori con i parametri clinico-patologici pertinenti, identificando
con ciò bersagli adeguati da utilizzare per migliorare non solo
l’aspetto diagnostico, ma soprattutto il trattamento dei pazienti.
Sebbene spesso suddivisi in carcinomi a piccole e non a piccole cellule,
i carcinomi del polmone rivelano un’inaspettata e complessa
eterogeneità che rappresenta la prima difficoltà che il patologo si
trova a dover spiegare (1). Questa eterogeneità è appena intravvedibile
con l’esame citologico (esame diagnostico di I livello, talora di
screening) ed è solo parzialmente risolvibile con l’esame istopatologico
di piccoli frammenti bioptici (ad esempio ottenuti in corso di
broncoscopia) che spesso consentono solo una dicotomica distinzione tra
carcinomi a piccole e non a piccole cellule (esame diagnostico di II
livello). Solo dall’esame del pezzo operatorio emerge tutta quella
completezza d’informazione che consente il corretto inquadramento
diagnostico del paziente. Il referto anatomo-patologico deve pertanto
contenere adeguate informazioni caratterizzanti l’istotipo tumorale (può
essere utile l’esame immunoistochimico con l’uso di marcatori
polmone-specifici in casi dubbi), la radicalità dell’escissione
chirurgica (attraverso l’analisi dei margini di resezione) e lo stadio
di malattia valutato mediante l’uso combinato dell’esame macroscopico e
microscopico (possono essere utili colorazioni immunoistochimiche per
svelare la presenza di micrometastasi nei linfonodi resecati assieme al
pezzo operatorio). L’uso di una terminologia per categorie diagnostiche
ben codificate è un prerequisito essenziale per poter ottenere
informazione prognostica e predittiva su base individuale utilizzando
un’insieme di dati clinici, genetici ed istopatologici (1). La maggiore
accuratezza diagnostica così conseguita ci regala una migliore
comprensione della malattia da un lato ed una maggiore utilizzabilità
clinica delle informazioni rese disponibili dall’altro.
Nell’ottica di tracciare le direzioni future e le sfide in tema di
cancro del polmone possiamo identificare due momenti salienti
nell’ambito di quel flusso biunivoco di informazioni che deve sussistere
tra patologo da un lato e clinico (oncologo medico, chirurgo,
radioterapista) dall’altro. In questo mutuo e fattivo scambio di
informazioni è insito il concetto d’evoluzione di un paradigma, cioè di
un modello d’interpretare ed approcciare il cancro del polmone che sta
rapidamente e forse irreversibilmente cambiando.
In una prospettiva di prossimo futuro, è sicuramente di prima spettanza
dell’anatomia patologica il migliore rifinimento
diagnostico/classificativo delle lesioni preneoplastiche/preinvasive
(displasia squamosa, iperplasia adenomatosa atipica) e di alcune
categorie di carcinomi iniziali, in particolare l’adenocarcinoma
bronchioloalveolare (BAC) (2,3). Questo è particolarmente vero, se
consideriamo che il miglioramento delle tecniche identificative della
presenza di lesioni iniziali (broncoscopia a fluorescenza, tomografia
assiale computerizzata o ad emissione di positroni), soprattutto in una
logica di programmi d’anticipazione diagnostica o di vero e proprio
screening, porterà necessariamente ad identificare lesioni sempre più
piccole e precoci, che dovranno essere caratterizzate al meglio per
ottenere informazioni clinicamente rilevanti ai fini terapeutici o per
studi di chemioprevenzione.
Individuare il potenziale d’evoluzione delle lesioni
preneoplastiche/preinvasive verso neoplasie infiltranti (soprattutto per
quanto riguarda la meno conosciuta delle due, l’iperplasia adenomatosa
atipica vista come lesione preinvasiva o di adenocarcinoma iniziale/in
situ, la cui rilevanza clinica e biologica in noduli resecati
chirurgicamente è ancora indefinita), come pure migliorare la
riproducibilità diagnostica intra- ed inter-osservatore sono senza
dubbio obiettivi prioritari da raggiungere e consolidare in un prossimo
futuro. Da una semplice interpretazione morfologica basata
sull’architettura del tumore (adenocarcinoma acinare, solido, papillare,
bronchioloalveolare) o sugli aspetti citologico-strutturali
(adenocarcinoma mucinoso, a cellule ad anello con castone, a cellule
chiare, adenocarcinoma fetale), si sta passando ad un’interpretazione
per così dire più dinamica, che veda una concatenazione di eventi
causali (adenocarcinoma misto) secondo un concetto di rilevanza
prognostica e di pertinenza istogenetica. Sappiamo infatti che la
maggior parte degli adenocarcinomi invasivi del polmone riconoscono un
antecedente in situ rappresentato dal BAC (1,2), con un comportamento
clinico che è intermedio tra i tumori puramente invasivi (tubulari,
papillari e solidi) e quelli interamente preinvasivi (BAC) (1,4). Tale
categoria di adenocarcinoma misto è prognosticamente eterogenea nella
misura in cui è presente una variabile componente BAC vis à vie con
quella invasiva, per cui gli sforzi si stanno concentrando nella
definizione del concetto di microinvasione o di adenocarcinoma precoce
(early adenocarcinoma) (5,6), in analogia con altri distretti
dell’organismo in cui tale entità si è affermata (mammella, stomaco).
Accanto a modelli descrittivi di adenocarcinoma iniziale (5), lo sforzo
maggiore sta andando nella definizione di definire criteri oggettivi che
consentano di definire il rischio individuale di progressione di
malattia parametrato su categorie prognostiche conosciute, attraverso
misurazioni “oggettive” del grado di infiltrazione stromale (6) o del
diametro della fibrosi stromale centrale (7,8).
Il problema maggiore è stilare linee guida diagnostiche le più oggettive
possibili per quantificare le dimensioni della cicatrice centrale; per
distinguere il collasso alveolare (presente nei BAC puri) dalla reazione
stromale (presente nei foci d’invasione degli adenocarcinomi misti);
per accertare l’invasione vascolo-linfatica (marcatori degli endoteli
linfatici e vascolari); per definire il numero minimo di inclusioni da
analizzare per singolo tumore (auspicabilmente tutta la lesione, per
diametri fino a 3 cm) che può tuttavia, divenire un problema se parte
del tumore viene criopreservato per studi genetici o molecolari; fino a
predeterminare il numero ed il tipo delle sezioni da analizzare per
singola inclusione. Cominciamo a capire attualmente che anche i
rimanenti carcinomi non a piccole cellule sono neoplasie piuttosto
eterogenee dal punto di vista clinico-patologico, talvolta esprimentesi
con entità a prognosi particolarmente severa quand’anche in stadio
iniziale di malattia (carcinomi sarcomatoidi, carcinoma basaloide,
carcinoma neuroendocrino a grandi cellule), talaltra con entità a
prognosi intrinsecamente favorevole con lunga aspettativa di vita
(carcinomi squamosi ilari precoci).
Una migliore caratterizzazione biopatologica ed una maggiore attenzione a
queste lesioni con particolare riguardo agli aspetti istogenetici
(transizione epitelio-mesenchimale nei carcinomi sarcomatoidi) e
diagnostico-patogenetici (carcinoma neuroendocrino a grandi cellule e
carcinoma squamoso ilare precoce) rappresenteranno importanti obiettivi
dell’anatomia patologica nel prossimo futuro. Attualmente, i criteri
prognostici più rilevanti nel carcinoma del polmone continuano ad essere
lo stadio patologico (9), ed alcuni parametri morfologici come
l’istotipizzazione (1,2), il grado di differenziazione della neoplasia
(10), l’invasione vascolare (11), la percentuale di componente BAC ed il
diametro della cicatrice centrale negli adenocarcinomi, l’invasione
pleurica e la presenza di versamento pleurico (1,2), mentre i fattori
molecolari (seppure fondamentali per capire la cancerogenesi e la
progressione neoplastica polmonare) non sono ancora del tutto operativi
per prendere decisioni terapeutiche al di là di alcuni aspetti
riguardanti la terapia recettoriale (ad esempio, le mutazioni di EGFR).
L’integrazione dei dati morfologici con i dati molecolari ottenuti da
studi di proteomica, di espressione genica e di regolazione epigenetica
(metilazione, microRNA), soprattutto se ottenuti da popolazioni
cellulari pure, estratte con tecniche di microdissezione, da differenti
parti di neoplasie di fatto eterogenee, può portare all’identificazione
di famiglie di geni coinvolti nella differenziazione dei vari istotipi
neoplastici, nella loro prognosi, nella risposta ai farmaci, arrivando
fino a potenziali proposte di classificazione o di stadiazione biologica
che saranno senza dubbio le sfide del prossimo futuro.
Altri campi di sviluppo delle nostre conoscenze sul cancro del polmone,
ai quali il patologo può dare il suo contributo, sono lo studio dei
polimorfismi genetici (per l’identificazione di fattori individuali di
suscettibilità alla malattia), la caratterizzazione delle cellule
staminali neoplastiche (per creare modelli da utilizzare ai fini
terapeutici ed alla comprensione della malattia) ed infine la messa a
punto di innovativi sistemi di diagnosi precoce basati sull’uso di
traccianti biologici rilasciati dalle cellule neoplastiche o
dall’interazione tra ospite e tumore e riscontrabili nel sangue
periferico (identificazione di acidi nucleici circolanti come DNA (12)
od RNA (13) o di marcatori genetici tumore-associati (14)).
L’affermarsi di programmi d’anticipazione diagnostica, anche nel nostro
Paese, porterà alla necessità di caratterizzare al meglio, sia dal
punto di vista diagnostico che molecolare, le neoplasie in fase
iniziale e di attuare protocolli di chemioprevenzione per
cercare d’interrompere la progressione delle lesioni iniziali
(secondo la teoria delle modificazioni sequenziali morfologiche e
molecolari).
L’uso di sistemi di arricchimento cellulare basati
sulla microdissezione LASER-guidata di frammenti bioptici o l’isolamento
della frazione di cellule mononucleate dal sangue periferico andrà
sempre di più affermandosi nell’ambito di protocolli di farmacogenomica,
non solo per capire le basi molecolari d’azione di nuovi e vecchi
farmaci, ma anche per massimizzare gli effetti terapeutici nel singolo
paziente. Un’attività che dovrà essere potenziata nel prossimo futuro,
costituendo un obiettivo prioritario della moderna anatomia patologica, è
la messa a punto di banche di campioni tessutali criopreservati
comprendenti il tumore primario e le sue eventuali metastasi, campioni
tessutali normali (polmone, bronco, linfonodi), sangue periferico
(plasma e componente cellulata) e secrezioni biologiche (espettorato).
Questo tipo di attività, che già attualmente si svolge all’interno di
alcuni laboratori di anatomia patologica, dovrà trovare nel prossimo
futuro un ulteriore e deciso sviluppo, ma necessiterà di adeguati
finanziamenti per coprire la complessa gestione di tali operazioni.
L’attività clinica influenza continuamente quella del patologo. La
disponibilità di nuove tecniche di diagnosi clinica preoperatoria
(tomografia ad emissione di positroni associata a tomografia assiale
computerizzata, broncoscopia a fluorescenza, citologia agoaspirativa in
corso di broncoscopia o transesofagea) porterà probabilmente ad una
progressiva riduzione della necessità di biopsie linfonodali a scopo
diagnostico maggiormente traumatiche (mediastinoscopia), se non
nell’ambito della necessità di disporre di un’adeguata quantità di
cellule tumorale nell’ambito di protocolli di farmacogenomica o di studi
di espressione genica.
Le tecniche di diagnosi precoce avranno un impatto nell’identificazione
delle lesioni preneoplastiche obbligando il patologo ad adeguare le
proprie categorie diagnostiche. L’attivazione di studi clinici
controllati nei pazienti con cancro del polmone (ad esempio, utilizzanti
specifici inibitori di recettori di fattori di crescita associati o
meno a chemioterapia) comporterà un coinvolgimento sempre più forte
dell’anatomia patologica per le necessità di caratterizzazione
immunoistochimica (assetto recettoriale) e molecolare (ricerca di
mutazioni specifiche), da effettuarsi sui campioni tessutali.
Abbattere il tasso di mortalità da cancro del polmone e migliorare la
qualità della vita dei pazienti saranno gli obiettivi prioritari del
prossimo futuro, cui l’anatomia patologica potrà dare valido e fattivo
contributo.

10.2 Caratterizzazione biomolecolare

Lo sviluppo, in questi ultimi anni, di nanotecnologie ad alta
processività e la possibilità di correlare le alterazioni genomiche ed i
profili genomici e proteomici dei tumori con numerosi parametri
clinico-patologici, mediante innovativi metodi biostatistici, stanno
fornendo nuovi ed importanti contributi per una più profonda
comprensione del processo neoplastico.
I risultati finora ottenuti suggeriscono che l’impiego delle nuove
nanotecnologie possa permettere di affrontare con successo complesse
problematiche diagnostiche, aiutare a definire la prognosi dei pazienti e
la responsività dei tumori ai trattamenti farmacologici.
In campo diagnostico, sin dai primi studi è emerso che l’analisi del
profilo di espressione tumorale mediante cDNA microarrays poteva
permettere di classificare le neoplasie polmonari, in termini
molecolari. La suddivisione dei tumori in base ai profili di espressione
non solo riproduce a grosse linee la classificazione morfologica, ma
può permettere di affinarla consentendo la sottoclassificazione di
istotipi in entità correlate con il grado di differenziazione e
l’aggressività tumorale (15-17). Più recentemente, è stato dimostrato
che mediante cDNA microarrays è possibile distinguere profili di
espressione appartenenti a neoplasie istologicamente simili sviluppatesi
in organi diversi come ad esempio, i carcinomi squamocellulari
polmonari e i carcinomi squamocellulari insorti primariamente nel tratto
testa-collo (18). Ciò potrebbe risultare utile per distinguere le
neoplasie polmonari primitive da quelle metastatiche.
Anche l’ibridazione genomica comparata usando microarrays di cromosomi
artificiali batterici potrebbe fornire utili informazioni per un più
accurato inquadramento diagnostico del carcinoma polmonare e la diagnosi
differenziale tra forme primitive e secondarie.
Per quanto concerne la valutazione prognostica, vari studi condotti con
tecniche basate sui cDNA microarrays hanno permesso di identificare
profili di espressione genica significativamente correlati con la
prognosi, sia nell’ambito dei tumori polmonari in senso lato, sia, con
dati più consistenti, nel contesto degli adenocarcinomi (15,17,19). A
proposito di questo particolare istotipo, i risultati di vari studi
indipendenti indicano che con analisi microarray è possibile
identificare sottoclassi di adenocarcinoma caratterizzate da specifici
profili di espressione genica con diverso significato biologico e
prognostico. In particolare, è stata identificata una classe di
adenocarcinomi, con profili di espressione genica neuroendocrina,
associata statisticamente a una prognosi sfavorevole. Inoltre sono stati
ottenuti degli indici di rischio, basati sui livelli di espressione di
clusters genici, validati poi su casistiche indipendenti (20,21). Anche
analisi genomiche basate su ibridazioni comparate (CGH, comparative
genomic hybridization) e proteomiche effettuate tramite elettroforesi
quantitativa bidimensionale su gel di poliacrilamide e spettrometria di
massa hanno evidenziato associazioni tra alterazioni geniche o proteiche
e l’evoluzione della patologia neoplastica polmonare (22-24).
L’associazione di tecniche genomiche e proteomiche ad alta processività
per lo studio dei profili di espressione potrebbe in un prossimo futuro
risultare particolarmente efficace. Risultati pubblicati molto
recentemente suggeriscono che anche l’analisi dei microRNA, piccole
molecole con funzione regolatoria dell’espressione genica, possa essere
particolarmente utile per la caratterizzazione delle neoplasie polmonari
e per orientare in senso prognostico. Infatti, un’analisi effettuata
usando microarrays di microRNA ha dimostrato particolari profili di
espressione in grado di discriminare tra tessuto polmonare normale e
neoplastico e di selezionare pazienti con adenocarcinoma polmonare in
stadio precoce destinati a ripresa di malattia (25). La possibilità di
esaminare quantitativamente l’espressione dei microRNA mediante
real-time RT-PCR potrebbe permettere una selezione rapida ed accurata di
questi pazienti.
Alcune osservazioni suggeriscono che le nuove tecnologie ad alta
processività possano risultare utili anche per predire la risposta al
trattamento farmacologico. Un’analisi dell’espressione genica mediante
cDNA microarrays in pazienti con carcinoma polmonare sottoposti a
chemioterapia classica a base di platino ha messo in evidenza un
ristretto numero di geni, la cui espressione si associava
significativamente con la risposta dei pazienti al trattamento. Inoltre,
sono stati evidenziati fattori molecolari di resistenza più
frequentemente presenti nei pazienti con NSCLC rispetto ai pazienti con
microcitoma (26). Più recentemente, sono state condotte analisi del
profilo di espressione genica in relazione ad alterazioni genomiche
associate alla risposta ad inibitori delle tirosino-chinasi, quali le
mutazioni di EGFR e K-ras e sono stati identificati clusters di proteine
iperespresse in presenza di mutazioni di EGFR, associate a forme
tumorali responsive (27).
Analisi comparative dei risultati ottenuti in questi studi molecolari ad
alta processività hanno talora, mostrato bassi livelli di concordanza
(28 30). Queste divergenze nei risultati possono essere dovute in parte
ad approcci metodologici diversi, in parte a una serie di problemi
tecnici insiti nella nuove tecnologie utilizzate. Infatti, l’elevata
processività delle metodiche, i numerosi parametri coinvolti e le
molteplici fasi suscettibili di errore possono inficiare la
riproducibilità delle analisi. Pertanto, i risultati finora prodotti
debbono essere considerati molto promettenti, ma preliminari. Nei
prossimi anni, i numerosi dati disponibili dovranno essere validati in
studi prospettici su ampie casistiche.

 

[/column][/box][box][column collapse_spacing=”yes” vertical_align=”top” auto_height=”yes” css=”border-top-width: medium; border-top-style: none; border-top-color: initial; border-right-width: medium; border-right-style: none; border-right-color: initial; border-bottom-width: medium; border-bottom-style: none; border-bottom-color: initial; border-left-width: medium; border-left-style: none; border-left-color: initial; padding-top: 0; padding-right: 0; padding-bottom: 0; padding-left: 0; ” width=”24″ last]

10.0 DIREZIONI FUTURE (seconda parte)

10.3 Diagnostica per immagine

La Tomografia Computerizzata (TC) si è imposta quale indagine d’elezione
per la diagnosi precoce delle neoplasie polmonari (31). La tecnica TC
ha conosciuto in questi ultimi anni un’evoluzione culminata con
l’applicazione clinica della tecnologia spirale multistrato, che ha reso
possibile l’acquisizione di più strati nel corso della medesima
rotazione del sistema tubo-detettori, amplificando sostanzialmente il
numero d’immagini prodotte per unità di tempo.
I vantaggi clinici sono risultati notevoli in ogni tipo di indagine. La
riduzione dei tempi d’acquisizione ha migliorato il livello qualitativo
degli esami, minimizzando o annullando nella gran parte dei casi gli
artefatti da movimento, permettendo l’impiego routinario di strati di
spessore più sottile, con conseguente maggiore risoluzione spaziale. Le
macchine TC d’ultima generazione sono in grado di esaminare l’intero
distretto toracico con strati di spessore sub millimetrici in tempi
inferiori a 5 secondi ed elaborare in tempo reale immagini multiplanari,
ovverosia in tutti i piani dello spazio, con elevata qualità ed
accuratezza anatomica (32).
L’introduzione di questa tipologia di apparecchiature ha sensibilmente
incrementato la capacità d’identificazione dei noduli polmonari (33) e
potenzialmente ha ampliato la possibilità di riconoscere lesioni
neoplastiche polmonari in stadi più precoci. Tuttavia, proprio il grande
numero di dati prodotti ha creato paradossalmente nuove problematiche
ed in particolare, è divenuta critica l’analisi interpretativa da parte
del medico radiologo, che si trova a valutare un numero di immagini che è
progressivamente cresciuto e che oggi si può assumere essere non
inferiore a 600-700 per singola indagine.
Anche queste considerazioni spiegano l’interesse suscitato
dall’introduzione pre-clinica di alcuni sistemi computerizzati di
analisi delle immagini, denominati CAD (Computer Aided Detection ) (34).
Questa tecnologia ha già conosciuto varie applicazioni, anche in altri
settori della diagnostica per immagini ed in particolare quello
mammografico.
Il riconoscimento automatico dei noduli polmonari con TC è certamente
uno dei campi di applicazione al momento più indagati. I processi
previsti dai software dei sistemi CAD prevedono, in realtà, non solo la
localizzazione e l’identificazione automatica del nodulo polmonare, ma
anche la sua estrapolazione automatica dal background del parenchima
polmonare (processo denominato “segmentazione”) ed una analisi
morfologica, densitometrica e volumetrica.
In modo significativo la lettera “D” dell’acronimo CAD viene attribuita
da alcuni autori a diagnosis piuttosto che semplicemente a detection,
volendo enfatizzare che questi software abbiano raggiunto un grado di
maturità più consistente di un semplice “suggeritore” di noduli (34).
Lo scopo non è certo quello di demandare una diagnosi alla macchina, ma
quello di elaborare uno strumento tecnologico di supporto finalizzato a
migliorare la qualità diagnostica ed a minimizzare gli errori
dell’interpretazione umana. Ulteriori obiettivi primari sono costituiti
dalla possibile riduzione del ricorso a procedure diagnostiche invasive e
dalla formulazione di una diagnosi più precoce con conseguente
miglioramento della prognosi.
Due sono i settori che sono stati maggiormente sviluppati dai sistemi
CAD applicati alla TC toracica: il riconoscimento automatico e la
volumetria tridimensionale dei noduli.

Riconoscimento automatico dei noduli
La visualizzazione di noduli polmonari è in genere relativamente
semplice con la TC, grazie all’elevata differenza di contrasto
intrinseca dei noduli rispetto al parenchima circostante. Ciò
nonostante, una frazione non trascurabile di noduli vengono
misconosciuti dai radiologi, per varie motivazioni (35). Il CAD provvede
a posizionare un marker (tipicamente un circolo colorato) che richiama
l’attenzione di chi esamina le immagini (“suggeritore”) in
corrispondenza di una presunta lesione polmonare.
Nel valutare quanto siano accurati i sistemi CAD nell’identificazione
dei noduli polmonari possono essere opportune alcune precisazioni
preliminari. In questo contesto devono essere considerati “veri
positivi” anche i noduli polmonari benigni, anche calcifici,
identificati dal CAD, che nella comune terminologia medica possono
essere interpretati come “falsi positivi”, in quanto non hanno alcuna
rilevanza clinica e non richiedono provvedimenti terapeutici. Vengono
considerati al contrario “falsi positivi” del CAD le pseudo lesioni
polmonari, indotte ad esempio da aree fibrotiche, ispessimenti
bronchiali ed artefatti di vario tipo.
Sebbene il numero di “falsi
positivi” possa essere anche particolarmente consistente, da 4 a 30 per
esame, non costituisce un reale problema clinico. Il giudizio
interpretativo finale è comunque affidato all’uomo ed in genere questo
tipo di “errori” del CAD non crea difficoltà di valutazione. Piuttosto i
“falsi positivi” possono ridimensionare gli eventuali benefici del CAD
nel ridurre i tempi complessivi di lettura dell’esame ed introdurre un
ulteriore elemento di fatica per il radiologo.
L’elemento principale per giudicare l’accuratezza del CAD è costituito
al contrario dal numero di “falsi negativi”. I sistemi CAD sono in
genere calibrati per ridurre al minimo i “falsi negativi” a discapito di
un numero più o meno consistente di “falsi positivi” ed in questa
logica il parametro di specificità non è di fatto valutabile. La
sensibilità del CAD è strettamente correlata ai parametri tecnici di
acquisizione dei dati TC: i risultati riportati in letteratura relativi
alle prime esperienze con immagini TC di spessori di strato
convenzionali (5-10 mm) erano molto deludenti. Lo spessore di strato ha
rilievo in quanto gli algoritmi del CAD lavorano prevalentemente su
modelli geometrici tridimensionali, che migliorano la loro efficienza
con immagini a maggiore risoluzione spaziale.
Studi recenti realizzati con studi a strato sottile (1 mm) riferiscono
di valori medi di sensibilità non inferiori al 90% (36). Le prime
esperienze cliniche sembrano indicare che l’impiego clinico più
appropriato del CAD sia costituito da un suo utilizzo come “secondo
lettore”. In questa configurazione il CAD ha dimostrato di migliorare
costantemente le performance dei radiologi nell’identificazione dei
noduli polmonari. Inoltre, utilizzato sempre come secondo lettore ha
dimostrato di garantire anche una performance superiore alla doppia
lettura umana, probabilmente in quanto svolge un ruolo complementare
(37).
L’efficienza del CAD non è influenzata dai protocolli TC low
dose, tipicamente utilizzati nei programmi di screening (36). Il limite
principale attuale sembra essere costituito dalla individuazione dei
noduli non solidi (ground glass), potenzialmente neoplastici e che per
le ridotte differenze densitometriche con il parenchima circostante sono
più difficilmente individuabili dai sistemi automatici di rilevazione.
Sono comunque in fase di valutazione clinica software con nuovi
algoritmi finalizzati alla individuazione di questo tipo di lesioni.

Volumetria tridimensionale automatica dei noduli
La valutazione del parametro “crescita” di un nodulo polmonare è
frequentemente una indicazione di importanza essenziale di un esame TC
del torace. Con l’eccezione di alcuni noduli completamente calcifici e/o
contenenti materiale adiposo (tipico dell’amartoma), la gran parte dei
noduli polmonari identificati in modo incidentale o nel corso dei
programmi di screening devono essere considerati indeterminati sulla
scorta della sola indagine TC e quindi potenzialmente maligni. Questo
apre uno scenario clinico problematico per noduli di dimensioni comprese
tra i 5 e i 10 mm, dove risulta difficile o impossibile una ulteriore
caratterizzazione con la Tomografia Computerizzata ad emissione di
positroni (PET) e/o con l’agobiopsia.
La tradizionale comparazione
bidimensionale manuale dei diametri principali valutati sui piani di
scansione assiale presenta molti limiti ed in particolare, la crescita
di lieve entità di alcuni noduli polmonari maligni può essere in questo
modo misconosciuta. La variabilità delle misurazioni manuali, anche con
monitor ad alta risoluzione e con calibro elettronico, dello stesso
lettore in misurazioni seriate nel tempo o tra due lettori differenti
può essere superiore a 15 mm (38).
La volumetria tridimensionale
(3D) ha una migliore sensibilità nel valutare la crescita per una
semplice considerazione di tipo geometrico: il raddoppiamento di un
nodulo polmonare assimilato ad una sfera avviene a fronte di un
incremento del diametro principale di “solo”il 26% (1.3 mm per un nodulo
con un diametro di 5 mm).
Inoltre, deve essere considerata la
crescita asimmetrica del nodulo (39), difficilmente percepibile
esaminando solo le immagini assiali. La delimitazione manuale dei
margini del nodulo utilizzata nelle prime esperienze di ricostruzioni 3D
appare inevitabilmente operatore indipendente e poco ripetibile: i
sistemi CAD più recenti sono in grado di effettuare una “estrapolazione”
automatica del nodulo polmonare mediante una segmentazione automatica.
L’eventuale mancata individuazione di un nodulo da parte del CAD non
costituisce un limite, in quanto è possibile aggiungere manualmente una
lesione non identificata ed effettuare comunque, la segmentazione
automatica del nodulo. La segmentazione è realizzata attraverso
algoritmi complessi e la demarcazione con le strutture vascolari o ad
esempio, con la parete toracica può avvenire indubbiamente in modo
arbitrario, ma non ambiguo così da offrire un’elevata ripetibilità del
processo (40) e garantire una oggettiva comparazione tra due indagini
differenti.
In una recente esperienza clinica sono state
confrontate le volumetrie di 54 noduli in due indagini TC seriate (41).
La segmentazione è stata efficace nel 96% dei noduli esaminati: per
quanto riguarda la volumetria non si è osserva alcuna variazione nel 67%
dei casi e nei restanti 33% dei casi è risultata essere limitata ad un
valore medio del 2.26%.
La valutazione dell’evoluzione nel tempo di una lesione polmonare è
richiesta non solo al momento della diagnosi del nodulo polmonare, ma
anche per il monitoraggio di vari trattamenti oncologici. L’integrazione
con sistemi in grado di confrontare automaticamente due studi
differenti e di fornire automaticamente la percentuale di variazione
dimensionale è ancora in corso di valutazione e potrebbe definitivamente
aprire il campo ad un impiego clinico routinario dei sistemi CAD.

10.4 Nuove strategie terapeutiche

Il tumore del polmone rappresenta nel mondo la prima causa di morte per
cancro e negli anni, nonostante un esteso programma di ricerche cliniche
e di base, solo modesti progressi sono stati ottenuti nei risultati
terapeutici. Infatti la probabilità di sopravvivenza a cinque anni resta
inferiore al 15% nella casistica complessiva che comprende quindi anche
gli stati iniziali, chirurgicamente resecabili, in maniera
apparentemente radicale (42). Ciò è dovuto alla natura sistemica della
malattia sin dal suo esordio, nella maggior parte dei casi, che comporta
una disseminazione a distanza ed una rilevante aggressività biologica.
Tuttora il trattamento di scelta della malattia avanzata consiste nella
chemioterapia sistemica con regimi basati sul platino in combinazione
con uno dei farmaci di ultima generazione attivi nel tumore del polmone
come gemcitabina o taxani o vinorelbina, regimi somministrati per un
numero limitato di tre o quattro cicli e quasi esclusivamente indicati
in ammalati in buone condizioni generali e privi di comorbidità
internistiche di rilievo (43).
Nonostante gli incoraggianti risultati ottenuti con la chemioterapia
neoadiuvante ed adiuvante ed alcuni progressi riscontrati nel
trattamento delle lesioni localmente avanzate ed avanzate, la prognosi
dei pazienti affetti da tumori del polmone non a piccole cellule deve
essere ancora considerata insoddisfacente. Per questa ragione e per le
recenti acquisizioni sulla biologia delle cellule tumorali e sulle
cascate metaboliche che supportano l’oncogenesi, la metastatizzazione e
la progressione neoplastica, si sono intensificati l’impegno sia di
ricerca preclinica che clinica per individuare nuove molecole
terapeutiche a specifico bersaglio tumorale da utilizzare nel
trattamento del NSCLC.
Lo studio dell’attivazione e traduzione dei segnali che regolano le
funzioni vitali di una cellula è un elemento fondamentale anche per la
comprensione dei meccanismi biomolecolari che caratterizzano la cellula
tumorale. Oggi conosciamo il ruolo che molti oncogeni svolgono nella
trasformazione e nel metabolismo della cellula tumorale e abbiamo
compreso come l’attivazione costitutiva di vie metaboliche, che vanno da
recettori cellulari a fattori trascrizionali nucleari e molecole
effettrici, possano essere responsabili sia della trasformazione
tumorale che condizionare le caratteristiche vitali che la cellula
cancerosa acquisisce. Queste conoscenze hanno portato allo sviluppo di
nuove strategie terapeutiche che, contrariamente ai chemioterapici
convenzionali, mirano specificatamente a bloccare le vie di trasmissione
dei segnali metabolici delle cellule tumorali.

Inibitori Tirosin-chinasici
Lo sviluppo di nuovi farmaci antiblastici con specifico bersaglio
biomolecolare è stato focalizzato prevalentemente su molecole capaci di
riconoscere ed interagire specificatamente con i processi metabolici di
crescita e sopravvivenza delle cellule tumorali. In particolare, le
tirosin chinasi (TK), i loro ligandi ed i segnali biometabolici che esse
generano sono apparsi come elemento centrale nelle cellule tumorali.
L’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), proteina di membrana di 170
KDa codificata da 28 esoni sul cromosoma 7p12, è un membro della
famiglia TK ed appartiene ad una sottofamiglia di quattro recettori
strettamente correlati tra loro: EGFR o HER1 HER2, HER3 ed HER4. E’ uno
dei più importanti bersagli sul quale si sono concentrati gli sforzi
terapeutici di nuova generazione. L’iper-espressione di EGFR è stata
osservata nel 40-80% dei NSCLC, principalmente nei sottotipi istologici
squamoso e bronchiolo-alveolare (44).
Nel NSCLC si è evidenziato che alcune mutazioni somatiche, nel dominio
tirosin-chinasico del gene EGFR, sono importanti nel predire la
sensibilità agli inibitori tirosin chinasici (TKIs), anche se le
mutazioni assumono grande importanza quando riscontrate in pazienti con
adenocarcinoma, non fumatori, asiatici e di sesso femminile. Si è poi
evidenziato che oltre alle mutazioni di EGFR, assume grande importanza
nel predire la risposta agli TKIs, anche l’amplificazione di EGFR, HER2,
HER3, KRAS e BRAF. Recentemente si è individuata anche una mutazione di
EGFR associata alla resistenza ai TKIs (45).
Fino ad ora per inibire la cascata biomolecolare che deriva dalla
attivazione degli EGFR, sono state percorse due strade. La prima prevede
l’utilizzo di anticorpi monoclonali (es. cetuximab) contro il recettore
mentre la seconda si prefigge di impedire la risposta metabolica
tirosin-chinasica che si innesca dopo l’attivazione del recettore
utilizzando piccole molecole (es. gefitinib, erlotinib). L’attività
clinica di queste nuove molecole nel trattamento del NSCLC è stata
valutata sia a livello preclinico che clinico (46), sia singolarmente
sia in combinazione con chemioterapici convenzionali, radioterapia (47) o
con altre molecole bersaglio specifiche. Quest’ultima area di studio è
di estrema attualità, anche se i risultati contradditori che
scaturiscono dagli studi preclinici e clinici indicano la necessità di
procedere con estrema cautela (48,49).
Negli studi di fase II, in pazienti con NSCLC non selezionati e
pretrattati od in progressione dopo una o due linee di chemioterapia,
gefitinib ed erlotinib hanno prodotto una risposta clinica nel 10-20%
dei casi con un miglioramento clinico ed un arresto della progressione
di malattia nel 30 40% dei casi (50,51).
Più recentemente in due grandi studi randomizzati di fase III, in cui
venivano confrontati erlotinib e gefitinib in seconda e terza linea di
trattamento con la terapia di supporto, un vantaggio significativo in
sopravvivenza è stato documentato in favore di erlotinib (52,53).
In quattro studi prospettici di fase III in pazienti con NSCLC avanzato
non selezionati non è stato documentato alcun vantaggio, dall’aggiunta
di erlotinib o gefitinib alla chemioterapia sistemica in prima linea
basata sul platino, rispetto alla sola chemioterapia (54-57).
Un’ampia analisi retrospettiva di questi studi e di altre consistenti
esperienze di fase II ha consentito di definire i determinanti clinici e
molecolari dell’attività degli inibitori tirosin-chinasi, introducendo
criteri utili alla selezione dei pazienti suscettibili di un importante
beneficio clinico da questi farmaci. La condizione di non fumatore, il
sesso femminile, la diagnosi di adenocarcinoma e l’origine etnica
asiatica sono le variabili cliniche più legate al beneficio clinico di
erlotinib e gefitinib all’analisi multivariata (58).
Le caratteristiche biologiche e molecolari, che stanno alla base della
selezione dei pazienti potenzialmente responsivi agli inibitori di
tirosin-chinasi, sono state studiate anch’esse retrospettivamente in
molti studi di fase II e III, dimostrando come le mutazioni nel dominio
tirosin-chinasico di EGFR (59,60), ma soprattutto l’amplificazione del
gene EGFR, con aumento del numero di copie del gene dimostrato con FISH
(fluorescence in situ hybridization) e l’iperespressione in
immuno-istochimica di EGFR, si associano ad una maggiore attività e
miglior sopravvivenza con gli inibitori di tirosin-chinasi (61,62).
E’ quindi possibile oggi identificare i pazienti da trattare con
inibitori di tirosin-chinasi sulla base delle caratteristiche cliniche e
molecolari, basandosi soprattutto sull’espressione in immunoistochimica
e sulla amplificazione genica con FISH di EGFR, metodiche alla portata
di ogni laboratorio di patologia.
La terapia con inibitori di tirosin-chinasi in pazienti positivi alla
FISH per amplificazione EGFR aumenta la probabilità di risposta sino al
50% e potrebbe costituire un’alternativa alla chemioterapia in 1a linea di trattamento.

Inibitori Aromatasi
Numerosi studi hanno evidenziato che gli estrogeni contribuiscono anche
alla differenziazione del normale tessuto polmonare e stimolano la
crescita e progressione del tumore che insorge in questa sede. L’azione
estrogenica si esplica attraverso la mediazione dei recettori
estrogenici (ER) documentata dalla presenza di trascritti ER,
specialmente quelli per gli ERΒ nella maggioranza dei NSCLC e che la
produzione locale di estrogeno si realizza attraverso l’azione della
aromatasi (63,64).
Inoltre, come avviene per la mammella, il complesso enzimatico citocromo
P450 media la sintesi degli estrogeni nel tessuto polmonare e la
produzione locale di estrogeni può, sia nella donna che nell’uomo, agire
sulla crescita dei tumori polmonari che esprimono ER (64).
L’inibizione del metabolismo dell’aromatasi può rappresentare quindi un
importante strumento di controllo nella produzione dell’estrogeno e, di
conseguenza, di riduzione della spinta proliferativa anche nel NSCLC.
Risultati recenti ottenuti in studi in vitro, su linee cellulari di
tumore polmonare, ed in vivo, xenotrapianti, confermano precedenti
segnalazioni della letteratura e suggeriscono che trattamenti mirati ad
interferire con la cascata metabolica degli estrogeni sono in grado di
produrre effetti antiblastici nelle linee cellulari utilizzate (65,66).
Studi in vitro confermano infatti che l’utilizzo di inibitori
dell’aromatasi, quali l’anastrazolo, è capace di ridurre
significativamente la crescita di colture cellulari di NSCLC (63).
L’argomento continua ad essere di estremo interesse anche per la
interazione tra ER, EGFR, VEGFR, che apre prospettive terapeutiche di
trattamenti bersaglio specifici combinati.

Anti-angiogenesi
La formazione di nuovi vasi sanguigni, neovascolarizzazione od
angiogenesi, è un processo biologico fondamentale per la crescita e
l’invasività e metastatizzazione dei tumori primitivi.
I tumori solidi, per crescere al di sopra dei 2-3 mm, devono indurre la
produzione di uno stroma vascolare. Questo è reso possibile attraverso
l’attivazione del processo di angiogenesi che è regolato da vari
fattori, tra cui fattori di crescita e stimoli esterni. L’estrema
criticità del ruolo biologico svolto dalla neovascolarizzazione nella
crescita e diffusione del tumore, ha portato ad individuare questo
processo come un importante bersaglio per terapie antiblastiche
specificamente capaci di riconoscere i meccanismi centrali della sua
fisiologia.
Tali terapie vedono come bersaglio elettivo la famiglia dei fattore di
crescita vasculo-endoteliale (67). Il Vascular Endothelial Growth Factor
(VEGF), secreto dal tumore, stimola la crescita delle cellule
endoteliali ed aumenta la permeabilità microvascolare. L’aumentata
permeabilità vascolare porta alla fuoriuscita dai vasi di proteine
plasmatiche che alterano la matrice extracellulare e favoriscono la
costruzione di nuovi vasi.
EGFR e VEGF possiedono cascate metaboliche “downstream” comuni con un
effetto finale, diretto ed indiretto, sul tumore ed uno stretto
“cross-talk” (68). Ne consegue l’estremo interesse di un trattamento
combinato che tenga conto contemporaneamente di questi due bersagli.
Sul versante clinico, uno studio prospettico nordamericano randomizzato
ha dimostrato un vantaggio significativo sulla sopravvivenza con
l’aggiunta dell’anticorpo monoclonale umanizzato bevacizumab, diretto
contro il VEGF, alla chemioterapia con carboplatino e taxolo in pazienti
trattati in prima linea con diagnosi di non microcitoma avanzato (69),
escludendo l’istologia epidermoidale per l’elevato rischio di emorragia.
Questo risultato di grande importanza poiché il primo ottenuto dalla
associazione di un molecola biologica a bersaglio molecolare con farmaci
citotossici, è in corso di conferma in un ampio studio prospettico
europeo, con un disegno identico ma con la combinazione cisplatino
gemcitabina ± bevacizumab. Questo studio in pazienti con NSCLC in fase
avanzata si è concluso nel luglio 2006, con l’arruolamento di oltre
1.500 casi.
E’ iniziato negli Stati Uniti uno studio prospettico di fase III per
valutare l’efficacia della terapia adiuvante con bevacizumab in
associazione a carboplatino e paclitaxel, rispetto alla sola
chemioterapia, in pazienti con tumori del polmone NSCLC agli stadi II e
IIIA radicalmente operati.

Anti-proteasoma
Il proteasoma è un complesso multicatalitico proteinasico, responsabile
della degradazione della maggioranza (oltre l’80%) delle proteine
intracellulari cruciali nella regolazione del ciclo cellulare (regolando
in parte le cicline) e del processo apoptotico (attraverso la sua
azione sulle caspasi, su BCL2, p53, MDM2 e fattori nucleari come
l’NF-kB).
Il fatto che il proteasoma sia così cruciale per il corretto
funzionamento di molti processi vitali per la cellula ha costituito e
costituisce un limite per assicurare un indice terapeutico accettabile
al suo utilizzo come bersaglio terapeutico in oncologia, ma
l’osservazione che molte cellule tumorali, attivamente proliferanti,
sono più sensibili al blocco dell’attività proteasomica delle cellule
normali ha aperto incoraggianti prospettive e portato allo sviluppo di
numerose molecole con azione inibitoria su questo complesso.
Fra gli inibitori del proteasoma, il bortezomib è quello più studiato e
nel 2003 la FDA (Food and Drug Administration) americana ne ha
approvato l’utilizzo per pazienti affetti da mieloma multiplo recidivati
dopo almeno due precedenti linee di trattamento.
Studi preclinici hanno documentato l’attività del bortezomib anche su
linee cellulari di NSCLC sia esprimenti p53 wild type, che mutata e p53
nulla (70). E’ stata inoltre osservata la capacità del bortezomib di
bloccare il ciclo cellulare nella fase G2-M in modo
concentrazione e tempo dipendente, senza alcuna interferenza sulla
polimerizzazione o depolimerizzazione dei microtubuli. Il bortezomib si è
inoltre dimostrato capace di attivare le cicline A e B, p21cip/waf-1 e la caspasi-3 (71).
Anche su linee cellulari di carcinoma squamoso del polmone si è
documentata l’attività del bortezomib che si associa all’inibizione di
NF-κB e ad attivazione delle caspasi (72).
Poiché sia la chemio- che la radioresistenza intrinseca o acquisita sono
i fattori fortemente limitanti l’efficacia delle attuali strategie
terapeutiche, e alla luce dei meccanismi metabolici mediati dagli
antiproteasomici, appare molto interessante poter verificare se
l’utilizzo di inibitori del proteasoma possa risultare efficace in
combinazione con chemioterapici convenzionali e/o radioterapia.

Inibitori COX-2
Una iper-espressione della Ciclo-ossigenasi-2 (COX-2) è presente in
molte neoplasie incluso il NSCLC (73,74) ed elevati livelli di
prostaglandina E2 tumore associato (PGE2), il più importante metabolita
di COX-2, risultano essere coinvolti nella angiogenesi, crescita ed
invasività tumorale, apoptosi e resistenza o soppressione della immunità
anti-tumorale. Studi preclinici condotti su modelli animali hanno
documentato la riduzione della massa tumorale in animali trattati con
inibitori di COX-2, sia singolarmente che in combinazione con
chemioterapici convenzionali. Sulla base di queste osservazioni sono in
corso diversi studi clinici, in pazienti con NSCLC in stadio avanzato,
con l’obiettivo di valutare l’attività di inibitori di COX-2 in
associazione con chemio- o radioterapia o con altre molecole
bersaglio-specifiche quali gli inibitori tirosin-chinasici (75-77).
E’ ancora controversa l’esistenza di un cross-talk fra le cascate
metaboliche di EGFR e COX-2 relative alla genesi del NSCLC (78-80), ma
la possibilità di trattamenti combinati che prevedano l’utilizzo di
inibitori delle due cascate metaboliche appaiono attualmente di estremo
interesse.
Nell’immediato futuro si prevede la valutazione, in studi di fase III,
dell’efficacia della combinazione della chemioterapia con una serie di
nuove molecole a bersagli multipli, capaci cioè di agire sui recettori
di EGFR in più punti delle vie di traduzione del segnale proliferativo
ed al tempo stesso sui recettori di VEGF, come sorafenib e sunitinib.
Queste molecole hanno il vantaggio di poter essere somministrate per via
orale ed hanno mostrato un profilo di tollerabilità assai favorevole,
in studi di fase II.
Uno studio di fase II presentato nel 2004 all’ASCO ha dimostrato come la
combinazione di erlotinib e bevacizumab in pazienti in progressione
dopo chemioterapia possa migliorare il tasso di risposte terapeutiche
portandole oltre il 20% ed influire positivamente sulla sopravvivenza
mediana e a lungo termine in pazienti non selezionati per l’espressione
od amplificazione di EGFR (81).
Le nuove molecole a bersaglio specifico hanno quindi dimostrato di poter
influire positivamente sulla storia naturale del NSCLC in combinazione o
in sequenza alla chemioterapia convenzionale.
Una selezione dei pazienti, in base all’espressione del bersaglio e la
combinazione di farmaci con diversi meccanismi d’azione, è in questo
momento in fase di attiva sperimentazione, così come il loro impiego
negli stadi iniziali di malattia, dopo la miglior terapia locoregionale
in terapia adiuvante.
In conclusione, il NSCLC è una neoplasia, come altre, geneticamente
eterogenea, supportata da diverse mutazioni ed è improbabile che una
singola via metabolica sia in grado di guidarne in modo autonomo e
completo il comportamento oncogenico. Questa osservazione concorda
perfettamente con il fatto che, ad eccezione di qualche raro tumore nel
quale la crescita può dipendere da un singolo fattore, generalmente si
osserva una limitata attività anitumorale quando si affida il
trattamento ad una singola molecola bersaglio specifico.
Probabilmente, lo sviluppo futuro del trattamento del tumore in generale
dovrà approfondire i risultati ottenibili attraverso una più efficiente
combinazione di chemioterapici convenzionali e molecole capaci di
interferire con molteplici cascate metaboliche generate dal genoma delle
cellule tumorali. Per questa finalità gli studi preclinici condotti con
l’utilizzo di linee cellulari stabilizzate e primarie caratterizzate
da specifici bersagli biomolecolari, in grado di riprodurre il profilo
dei tumori clinici, possono rappresentare un utile strumento
sperimentale per indagare l’attività di combinazioni disegnate per
contrastare i meccanismi biomolecolare propri delle cellule tumorali.

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