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Le trombosi da COVID: per colpa delle infiammazioni nascoste o della variante più aggressiva?

La tempesta di citochine e gli eventi trombotici sono due principali complicanze del COVID-19, una malattia pandemica causata dalla sindrome respiratoria acuta grave 2 da coronavirus (SARS-CoV-2) e sono più gravi e gravi in ​​quelli che hanno una presentazione clinica più grave. Come risultato dell’infezione da SARS-CoV-2, vengono attivate le risposte immunitarie innate e adattative. Quando il sistema innato (che è la barriera iniziale dell’organismo) fallisce, i siti di riconoscimento di agenti estranei (pattern molecolare associato al patogeno – PAMP) sono in grado di provocare il sistema immunitario, determinando il rilascio di sempre più citochine e portando al fenomeno nota come “tempesta di citochine”. Quest’ultimo è comunemente osservato tra i pazienti con COVID-19, in particolare tra quelli che sono gravemente malati e quelli che soccombono alla malattia. Inoltre, esiste una correlazione diretta tra il sistema immunitario e quello della coagulazione; quindi, non c’è da meravigliarsi se i disturbi immunologici e della coagulazione sono pervasivi in ​​COVID-19.

In un recente articolo ad accesso aperto pubblicato sul Journal of Clinical Medicine, ricercatori dall’Iran e dalla Germania mostrano che alti livelli basali di citochine infiammatorie misurati durante il ricovero mettono i pazienti con COVID-19 ad aumentato rischio di sviluppare coagulopatia, eventi trombotici e persino la morte. Poiché l’infiammazione ha un effetto diretto sulla coagulazione, un gruppo di ricercatori della Yasuj University of Medical Sciences in Iran ha deciso di esaminare la relazione tra questi due sistemi per migliorare il trattamento dei pazienti a più alto rischio. In questo studio, sono stati inclusi in questo studio 137 pazienti consecutivi che sono stati ricoverati in ospedale con COVID-19. I livelli basali di interleuchina-1 (IL-1), IL-6 e del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) sono stati misurati al momento del ricovero con l’uso del test ELISA. Inoltre, sono stati valutati anche i parametri di coagulazione di base (come tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale attivata, fibrinogeno, D-dimero, ecc.) quando i pazienti sono stati ospedalizzati.

I risultati clinici, che includono lo sviluppo della trombosi e gli esiti clinici complessivi, sono stati registrati in modo prospettico. I pazienti sono stati divisi in due gruppi in base ai loro livelli di citochine al basale: quelli con livelli di citochine normali e quelli con livelli di citochine aumentati. L’obiettivo era quello di esplorare a fondo il presunto legame tra i livelli basali di citochine infiammatorie, i disturbi della coagulazione e gli esiti della malattia nei pazienti affetti da COVID-19. Dei 136 pazienti inclusi in questo studio, 87 di loro avevano livelli di citochine aumentati (cioè almeno una citochina elevata) o parametri di coagulazione anormali. Tra questi, il 67% presentava solo un aumento delle citochine infiammatorie, il 14% con anomalie della coagulazione e il 19,5% con entrambi questi problemi. In breve, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti con un alto livello basale di citochine infiammatorie possono essere esposti a disturbi della coagulazione più gravi, rischi trombotici e conseguenze potenzialmente fatali.

Più specificamente, la concentrazione di IL-6 ha dimostrato di essere significativamente più alta nei pazienti con COVID-19 grave. Inoltre, i livelli di IL-6 nei non sopravvissuti erano quasi due volte più alti rispetto ai pazienti sopravvissuti alla malattia. Questo studio ha anche dimostrato che i tassi di mortalità erano complessivamente più alti negli individui con citochine basali elevate. Pertanto, i test per IL-6 e D-dimero possono fornire un predittore precoce e piuttosto sensibile/specifico di un decorso grave della malattia. Il trattamento combinato è una soluzione? Poiché questo studio implica chiaramente una correlazione diretta tra citochine infiammatorie e stati di ipercoagulabilità, misurare i livelli di citochine all’inizio del decorso della malattia può essere un’opzione desiderabile per prevenire gravi esiti di COVID-19. Secondo gli autori, è fortemente raccomandato che tutti i pazienti ospedalizzati abbiano i loro livelli di citochine monitorati nel corso della loro malattia per vedere in modo tempestivo qualsiasi risposta iper-infiammatoria emergente.

Ritengono che i pazienti con iper-infiammazione potrebbero trarre beneficio dalla somministrazione concomitante di anticoagulanti e antinfiammatori. Una di queste scelte potrebbe essere l’eparina a basso peso molecolare (LMWH), poiché mostra effetti sia antinfiammatori che anticoagulanti. Tuttavia, gli effetti esatti non sono ancora chiari, quindi sono necessari studi mirati che esplorino ulteriormente questa relazione in un contesto clinico. Poi c’è anche il problema che fra le varianti virali, ce ne sono alcuni che potrebbero scatenare una reazione infiammatoria più energica rispetto ad altre. È l’ipotesi che è stata vagliata da un team di ricercatori francesi ha fatto sulla variante inglese, che potrebbe scatenare una reazione infiammatoria generalizzata maggiore rispetto ad altre. Conosciuta anche come variante B.1.1.7 (adesso ribattezzata Alpha), la variante del Regno Unito si riproduce fino al 90% più rapidamente per produrre casi secondari e potrebbe presto diventare il lignaggio dominante in tutto il mondo.

La biologia sottostante responsabile di ciò non è chiara, ma può includere una carica virale più elevata e un periodo infettivo più lungo. La diffusione virale è strettamente correlata al potenziale infettivo ed è nota per essere maggiore nella Alpha, che mostra anche un periodo infettivo più lungo e una carica virale più elevata. Lo studio ha utilizzato una nuova coltura cellulare con un sistema reporter con una maggiore suscettibilità all’infezione da SARS-CoV-2 tramite l’espressione di TMPRSS2 formando sincizi fluorescenti entro 24 ore. Questo test è anche più conveniente poiché è parzialmente automatizzato e può essere applicato a diversi campioni clinici. Oltre al virus infettivo, sono stati misurati anche PCR inversa, titoli anticorpali e concentrazioni di citochine per visualizzare per quanto tempo l’infettività persiste nei tamponi, con varianti britanniche o non britanniche. Sono state valutate anche le determinanti di tale spargimento. I risultati mostrano che circa la metà dei pazienti era infettiva al momento della raccolta del campione.

Ciò è in contrasto con uno studio precedente che mostra meno del 10% di infettività nei pazienti ospedalizzati, sebbene sia stato utilizzato un altro test, presumibilmente meno efficiente, per il rilevamento virale. Tuttavia, il virus vitale viene diffuso solo fino all’inizio della produzione di anticorpi e la diffusione a lungo termine può comprendere residui virali piuttosto che virus infettivi. Le particelle di virus vitali sono state rilevate per lo più entro dieci giorni, con alcuni campioni che sono arrivati ​​fino a 14 giorni, indicando un periodo di infettività più lungo di quanto osservato in precedenza. Ciò contrasta con studi precedenti, in cui il virus vivo non è stato osservato oltre 8-9 giorni, sebbene ciò possa essere dovuto alla bassa sensibilità del metodo di analisi cellulare utilizzato. Eccezioni a questo erano in pazienti con immunità ridotta e un paziente con grave COVID-19. Sebbene le diverse varianti non siano riuscite a mostrare differenze marcate nell’infettività di picco e nella diffusione virale, la variante inglese sembra mostrare una diminuzione più rapida dell’infettività nel tempo.

Ancora più importante, livelli più elevati di citochine erano evidenti nei campioni contenenti B.1.1.7. Ciò indica che questa variante può produrre una reazione infiammatoria più intensa che porta a una malattia più grave. Ciò riflette i risultati di alcuni studi sugli animali, in cui IL-6, IL-10 e IFN-γ erano molto più alti nei criceti infettati con la variante inglese ma non con altri tre ceppi. Studi più ampi, compresi i pazienti asintomatici, aiuteranno a valutare se questi risultati rimangono validi, poiché questi individui sono responsabili della maggior parte della diffusione virale a livello di comunità.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Rad F et al. J Clin Med 2021 May 9; 10(9):2020.

Monel B et al. medRxiv 2021 May 20:21257393.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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