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SLA: svelando altri dettagli, si deducono nuovi potenziali interventi

La SLA, un disturbo raro ma devastante noto anche come morbo di Lou Gehrig, attacca le cellule del sistema nervoso, provocando una progressiva debolezza muscolare con la degenerazione dei neuroni nel tempo. Non c’è cura. Le persone con SLA alla fine perdono la loro forza e la capacità di muovere le braccia, le gambe e il corpo. Circa un terzo di quelli con SLA sviluppa anche la demenza frontotemporale (FTD), una distruzione dei neuroni nel cervello che causa profondi cambiamenti di personalità e disabilità. Le due malattie sono simili sia nella patologia che nella genetica. La FTD tende a colpire le persone prima della malattia di Alzheimer, il tipo più comune di demenza. I ricercatori sanno da tempo che per la maggior parte delle persone con SLA e FTD, depositi di una proteina chiamata TDP-43 si accumulano nelle cellule nervose. L’accumulo di TDP-43 può essere responsabile della morte delle cellule nervose in ALS e FTD. Capire esattamente come e perché questo accade è il fulcro del Michigan Medicine, Sami Barmada, MD, PhD, un assistente professore di neurologia e il suo gruppo di ricerca.

Le loro scoperte precliniche più recenti, pubblicate su Cell Reports, individuano una struttura all’interno della proteina TDP-43 che è fondamentale per la funzione di questa proteina e la sua capacità di causare la morte delle cellule nervose. Nel processo, hanno scoperto un potenziale indizio per fermare la distruzione delle cellule nervose. Il Dr. Barmada ha detto: “La funzione principale dell’RNA è quella di tradurre le istruzioni molecolari dal DNA per costruire le proteine. Per RNA da tradurre in proteine, deve essere elaborato correttamente e deve durare abbastanza a lungo da subire la traduzione. TDP-43 aiuta a regolare sia l’elaborazione che la stabilità dell’RNA. Manipolando la struttura della proteina, abbiamo determinato che il legame dell’RNA è fondamentale per mantenere la stabilità, la funzione e la tossicità del TDP-43 nei modelli di malattia. L’RNA è destabilizzato: gli RNA più colpiti sono stati coinvolti nella produzione di energia e proteine, due percorsi che le cellule nervose hanno bisogno di sopravvivere e abbiamo trovato un modello identico nelle cellule dei pazienti affetti da SLA, suggerendo che TDP-43 potrebbe essere responsabile”.

Quindi, come fa l’accumulo di TDP-43 a far morire le cellule nervose? Sospettando che coinvolga la capacità del TDP-43 di legare l’RNA, Barmada e colleghi si sono concentrati sulla manipolazione di questa funzione della proteina. Poiché la struttura delle proteine ​​è fondamentale per la funzione, si sono chiesti se potevano alterare la funzione del TDP-43 alterandone la struttura. Introducendo mutazioni specifiche, interrompevano un’interazione tra due parti della proteina necessaria per l’associazione dell’RNA, creando versioni di TDP-43 incapaci di legare l’RNA. Inaspettatamente, hanno scoperto che quando TDP-43 non può legare l’RNA viene rapidamente degradato, portandoli a credere che queste versioni di TDP-43 non sarebbero così letali per le cellule nervose. Per determinare se queste versioni ingegnerizzate di TDP-43 sono tossiche per le cellule nervose, il team di Barmada ha usato un metodo chiamato microscopia automatizzata. Qui, migliaia di cellule nervose in coltura vengono visualizzate nel tempo utilizzando un microscopio interamente controllato da programmi. Ulteriori programmi analizzano i dati, determinano quando ogni cellula muore e confrontano le diverse condizioni usando metodi ottenuti da studi clinici sull’uomo.

Il dott. Barmada ha spiegato: “Questo è come una sperimentazione clinica in un piatto, che misura il destino di ogni cellula nervosa come se fosse una persona. Abbiamo visto che quando abbiamo interrotto la struttura, ha destabilizzato drammaticamente la proteina. Sappiamo nella malattia che se c’è troppa TDP-43, le cellule muoiono, se l’eccesso di TDP-43 viene degradato, come qui, le cellule vengono salvate”. Per supportare ulteriormente le loro conclusioni, gli investigatori hanno collaborato con Asim Beg, PhD, Dipartimento di Farmacologia, per creare un modello di verme di TDP-43 con lo stesso cambiamento strutturale utilizzando l’ingegneria CRISPR. I vermi che esprimono queste versioni di TDP-43 erano identici ai worm senza alcun TDP-43, suggerendo che la struttura mirata le mutazioni sono essenziali per la funzione e la tossicità del TDP-43. Presi insieme, i risultati mostrano che la modifica della struttura TDP-43 elimina la sua capacità di legare l’RNA e causare la morte delle cellule nervose nei modelli di SLA e FTD. Puntare a questa struttura apre il potenziale per esplorare nuove terapie per SLA e FTD.

Ma ci sono i risultati di un altro gruppo di ricerca, quello del St. Jude Children Research Hospital, che hanno “crackato” un ulteriore meccanismo molecolare correlato. Le mutazioni nel gene C9orf72 ne fanno la causa genetica più comune di SLA e FTD. La mutazione porta ad un aumento drammatico del numero di sequenze di DNA ripetitive corte e porta alla formazione di proteine ​​ripetitive anormali di lunghezza variabile. Queste proteine ​​sono indicate come ripetizioni dipeptidiche (DPR). Due dei DPR formati contengono l’amminoacido arginina e sono particolarmente tossici per i neuroni. Fino ad ora, i dettagli chiave sui meccanismi molecolari coinvolti erano incerti. Il Dr. Richard Kriwacki, PhD, membro del Dipartimento di Biologia strutturale di St. Jude, e il suo team hanno identificato la proteina nucleofosmina come un sito di tossicità dei DPR, dimostrando anche che questa tossicità è dipendente dalla lunghezza. Tipicamente, un segmento del gene C9orf72 viene ripetuto da 20 a 30 volte o meno. Tuttavia, quelli con ALS e FTD hanno centinaia o persino migliaia di ripetizioni, che quindi causano la formazione di DPR.

Ricerche precedenti condotte da Kriwacki e altri hanno riportato che le DPR tossiche distruggono l’assemblaggio e la funzione del nucleolo, il più grande organello senza membrana nelle cellule. Questo studio mette in evidenza come essi interrompano l’assemblaggio nucleolare. Lo studio mostra anche che i DPR più lunghi sono drammaticamente più tossici per le cellule. Il nucleolo risiede nel nucleo ed è dove vengono assemblate le fabbriche di proteine ​​delle cellule (chiamate ribosomi). Organelli senza membrana come il nucleolo si basano su un processo chiamato separazione fase liquido-liquido per formare e dare alle cellule flessibilità per rispondere a condizioni mutevoli. Lo stesso processo spiega perché l’olio forma goccioline nell’acqua. Kriwacki ei suoi colleghi hanno dimostrato che le DPR tossiche distruggono la funzione cellulare legandosi strettamente alle regioni chiave della nucleofosmina, spostando altri partner di legame che aiutano a mantenere l’assemblaggio del nucleolo e del ribosoma. Maggiore è la concentrazione di DPRs tossici, più velocemente il nucleolo viene alterato.

In futuro, i ricercatori ritengono che la durata del DPR possa avere un valore prognostico per le persone con una diagnosi di SLA.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

White MR, Mitrea DM et al., Kriwacki RW. Mol Cell. 2019 Apr 3.
Yamamoto I et al. Yamaguchi M. Sci Rep. 2018 Jul 26; 8(1):11291.
Sharkey L et al. Proc Natl Acad Sci USA 2018; 115(44):10495-504.
Weskamp K, Barmada SJ. Brain Res. 2018 Aug; 1693(Pt A):67-74.
Archbold HC et al., Barmada SJ. Sci Rep. 2018 Mar 15; 8(1):4606.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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