venerdì, Giugno 14, 2024

La via molecolare CTLA4-IL23: un dialogo insospettato che apre nuove possibilità contro cancro e autoimmunità

Il sistema immunitario ha molti percorsi per proteggere il...

Il beta-cariofillene: una innovazione molecolare nella gestione del dolore cronico

Il dolore cronico affligge milioni di persone in tutto...

Le prostaglandine aiutano il tumore, questo si sa: ma toglierle con i FANS non è specifico e non aiuta l’immunità

I tumori prevengono attivamente la formazione di risposte immunitarie da parte delle cosiddette cellule T citotossiche, che sono essenziali nella lotta contro il cancro. I tumori spesso compromettono la risposta immunitaria del corpo. Ad esempio, possono impedire alle cellule immunitarie di percepire le cellule tumorali come una minaccia o renderle inattive. Le immunoterapie mirano a superare questi meccanismi e a stimolare il sistema immunitario, in particolare le cellule T. Le attuali immunoterapie mirano a impedire al cancro di disattivare le risposte immunitarie in una fase successiva. Le terapie con inibitori del checkpoint, ad esempio, mirano a rilasciare il blocco delle cellule T citotossiche completamente differenziate e a “riattivarle”. Prima che si verifichi il temuto esaurimento delle cellule T, che altri ricercatori cercano di prevenire, devono essere presenti anche cellule T differenziate. Tuttavia, tali terapie non funzionano per un gran numero di pazienti affetti da cancro.

I ricercatori dell’Università Tecnica di Monaco (TUM) e dell’ospedale Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) hanno ora scoperto per la prima volta come ciò avvenga esattamente. Lo studio pubblicato sulla rivista Nature fornisce le motivazioni per nuove immunoterapie contro il cancro e potrebbe rendere i trattamenti esistenti più efficaci. Un secondo articolo pubblicato su Nature conferma i risultati. Il team scientifico guidato dal Dr. Jan Böttcher e dal Prof. Sebastian Kobold ha ora scoperto che i tumori utilizzano una sostanza messaggera per influenzare le cellule immunitarie nella fase iniziale della risposta immunitaria. Molte cellule tumorali mostrano un aumento della secrezione del mediatore extracellulare prostaglandina E2 (PGE2). I ricercatori sono stati in grado di dimostrare che la PGE2 si lega a EP2 ed EP4, due recettori sulla superficie di alcune cellule immunitarie. Queste cosiddette cellule T staminali (TCF1+ CD8+) migrano da altre aree del corpo nel tumore.

Se la risposta immunitaria ha successo, si moltiplicano nel tumore e si sviluppano in cellule T citotossiche che attaccano il cancro. Quando gli scienziati hanno impedito l’interazione della PGE2 e del recettore nei modelli tumorali, il sistema immunitario è stato in grado di combattere efficacemente i tumori. Pensano che gli attuali approcci terapeutici sarebbero probabilmente più efficaci se gli effetti della PGE2 sulle cellule T staminali fossero bloccati per consentire la loro differenziazione senza ostacoli all’interno del tessuto tumorale. Ciò vale allo stesso modo per i recenti approcci che si basano sulla proteina IL-2 per stimolare le cellule T. Lo studio attuale mostra che non appena la prostaglandina E2 si lega ai due recettori, le cellule T non possono più rispondere all’IL-2. Il sospetto è che anche i segnali IL-2 del corpo possano essere sufficienti per consentire ai linfociti T di combattere con successo il cancro una volta che gli effetti della prostaglandina E2 sono stati bloccati.

Tra i recettori prostaglandinici conosciuti (EP1R-EP4R), infatti, EP2 ed EP4 si accoppiano alla proteina G stimolatoria (Gs), che attiva l’asse adenilato ciclasi/proteina chinasi A attraverso il secondo messaggero AMP ciclico. La via cAMP/PKA nelle cellule immunitarie (linfociti, macrofagi) è generalmente inibitoria a livello di molte funzioni cellulari, a partire dalla risposta dell’ospite e dalla successiva risposta dell’espressione genica. La seconda pubblicazione di ricerca su Nature studia gli effetti della PGE2 sul sistema immunitario. Per questo studio, gli autori, hanno esaminato le cellule T del tessuto tumorale umano. Quando hanno bloccato il rilascio della prostaglandina E2 nel tessuto tumorale, le cellule T hanno mostrato una migliore espansione e sono state quindi in grado di combattere le cellule tumorali umane in modo più efficace. L’ablazione della segnalazione EP2/EP4 nelle cellule T CD8+ specifiche del cancro porta all’eliminazione del tumore in più modelli di cancro murino.

Meccanicamente, la soppressione della via di segnalazione dell’interleuchina-2 (IL-2) è alla base dell’inibizione mediata da PGE2 delle risposte dei linfociti infiltranti il tumore (TIL) TCF1+. Gli scienziati ritengono che sia necessario fermare gli effetti della prostaglandina E2, impedendo ai tumori di produrla o rendendo le cellule immunitarie resistenti ad essa. Finora l’inibizione della cicloossigenasi con i FANS sembrava poco praticabile; ecco perché una possibilità più ravvicinata potrebbe essere quella dell’impiego di antagonisti recettoriali specifici. Sono già stati sviluppati bloccanti specifici EP2R (ad esempio TG4-155) ed EP4R (ad esempio MK-2894 e GW-627368). L’anno scorso, un team indipendente ha sviluppato un doppio antagonista dei recettori EP2/EP4 chiamato TPST-1495. Questo è risultato significativamente più potente dei singoli antagonisti o degli inibitori della COX-2 nell’indurre l’attivazione immunitaria, l’immunità antitumorale e la clearance tumorale in molteplici modelli di neoplasie umane.

Come si suol dire, prova, prova e riprova finché non ci riesci.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Lacher SB, Dorr J et al. Nature. 2024 Apr 24; in press.

Morotti M, Grimm AJ et al. Nature. 2024 Apr 24; in press.

Patterson C et al. Eur J Immunol. 2024; 54(2):e2350635.

Cuenca EJ et al. Front Immunol. 2024 Jan; 15:1355769.

Corminboeuf O et al. Chembiochem 2024; 19(2):e202300606.

Latest

Il beta-cariofillene: una innovazione molecolare nella gestione del dolore cronico

Il dolore cronico affligge milioni di persone in tutto...

Perchè troppa vitamina A fa male alle ossa? Finalmente le indagini ci danno la risposta

La vitamina A, un micronutriente solubile nei grassi consumato...

Newsletter

Don't miss

Il beta-cariofillene: una innovazione molecolare nella gestione del dolore cronico

Il dolore cronico affligge milioni di persone in tutto...

Perchè troppa vitamina A fa male alle ossa? Finalmente le indagini ci danno la risposta

La vitamina A, un micronutriente solubile nei grassi consumato...

Quando un oncogene non lavora come dovrebbe: il caso di c-Jun nel cancro della prostata

Uno studio internazionale condotto dagli scienziati della MedUni Vienna...
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

Autismo: un vecchio antibiotico migliora la socializzazione?

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è un disturbo dello sviluppo caratterizzato da problemi con abilità sociali, comunicazione e comportamento. I Centri per il...

Atassia spinocerebellare 4/SCA4 rivelata: gli americani identificano il danno molecolare, gli svedesi quello cellulare

La malattia neurologica progressiva nota come atassia spinocerebellare 4 (SCA4) è una condizione rara, ma i suoi effetti sui pazienti e sulle loro famiglie...

Iodio e nutrizione umana: le scelte opportune da fare a tavola

Iodio alimentare e salute mondiale Sulla base di un rapporto globale del 2019 pubblicato dall’OMS, che includeva bambini in età scolare, 115 paesi sono stati...

Questo si chiuderà in 20 secondi