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Quando il bersaglio ideale è lì ma non lo puoi sfruttare (come vorresti): il caso dell’oncogene c-Src

Le vie di segnalazione utilizzate dalle cellule tumorali sono spesso composte dagli stessi componenti di quelle fisiologiche, ma il risultato complessivo è una deregolazione patologica. Il problema è che nelle cellule maligne queste vie hanno una permanenza temporale diversa, che è la responsabile del loro comportamento atipico. Buona parte delle componenti di queste vie sono proteina chinasi che modificano i loro substrati (altre proteine o enzimi), tramite gruppi fosfato che ne muta le proprietà funzionali. La proteina chinasi c-Src, il primo oncogene scoperto, è il membro principale della famiglia di chinasi SRC (SFK) che include Fgr, Hck, Fyn, Yes, Blk, Yrk, Lck e Lyn. La c-Src è un giocatore centrale dimostrato nella progressione del cancro, poiché influenza la proliferazione, la tendenza a dare metastasi, la sopravvivenza, la staminalità e la resistenza ai farmaci.

L’attivazione di Src è collegata a una prognosi sfavorevole in molti tipi di cancro, ma raramente si osservano mutazioni in questa proteina. Inoltre, l’inibizione non specifica dell’attività della chinasi si è dimostrata inefficiente nelle cliniche poiché l’inibizione di Src nelle cellule non cancerose provoca una tossicità inaccettabile. Il problema principale è che, al di fuori delle funzioni cellulari legate alla duplicazione cellulare, c-Src regola anche la stabilità dei contatti cellula-cellula e modifica proteine dello scheletro cellulare (actina, spectrina, desmina ed altre), che determinano sia la forma cella cellula che la sua risposta agli stimoli fisici esterni. Tutto questo nelle cellule non maligne. Inibitori conosciuti di c-Src e di altri membri della famiglia SFK sono conosciuti da tempo, sia di origine sintetica che naturale. Essi interferiscono legandosi alla regione catalitica (enzimatica) della proteina, come fanno tutti gli altri inibitori delle protein-chinasi.

Nonostante il danno e la beffa, gli inibitori di c-Src potrebbero risultare molto specifici per combattere i tumori. Pertanto, vi è la necessità di nuove regioni bersaglio in Src che potrebbero inibire l’attività di Src solo in alcuni tipi di cellule, ad esempio cellule tumorali, pur mantenendo la normale attività fisiologica nelle cellule sane. L’elemento normativo Src N-terminale (SNRE) include la regione intrinsecamente disordinata scarsamente studiata con sequenze uniche per ciascuno dei membri della famiglia Src. In questa prospettiva, i ricercatori discutono i meccanismi regolatori non canonici che coinvolgono la SNRE e il loro potenziale utilizzo come bersaglio nei tumori. E’ l’obiettivo che stanno portando avanti assieme, dei ricercatori della Universitat de Barcelona e della Universitat Internacional de Catalunya (Catalogna) in Spagna. Ma anche con l’aiuto della cristallografia e delle simulazioni molecolari computerizzate, non è un compito facile.

La proteina c-Src oscilla fra una conformazione aperta ed una chiusa che può essere anche sotto l’influenza di una fosforilazione (da parte di un’altra protein-chinasi). Ed alcune funzioni cellulari non vogliono nemmeno la sua funzione enzimatica, ma solo di supporto strutturale (definita di “scaffold”). Per esempio, la segnalazione stimolata dal recettore della fibronectina con il complesso FAK-Src non dipende dall’attività della chinasi di c-Src, ma solo dalla sua conformazione aperta. La proteina possiede anche una porzione definita “intrinsecamente disordinata” (IDR), che potrebbe essere presa di mira per la costruzione di un farmaco, ma che è un compito più difficile del precedente. Le regioni IDR, infatti, sono solitamente quasi lineari e non hanno porzioni che formano “tasche” o “buche” dove farci entrare una molecola. Quindi è difficile pure trovare molecole fra le milioni presenti nei database chimici da adattare a queste regioni.

Ma c’è sempre uno spiraglio o una soluzione se si persevera. I ricercatori, infatti, hanno dichiarato: “Il targeting delle regioni intrinsecamente disordinate delle proteine è stato identificato come una delle 10 migliori tecnologie emergenti nel 2019 dal World Economic Forum; ed è stato dimostrato in altri bersagli di tumori disordinati. Il nostro gruppo ha progettato un sistema di screening per cercare nelle librerie chimiche i leganti il dominio regolatore SNRE di c-Src e attualmente stiamo seguendo una pista promettente”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica.

Pubblicazioni scientifiche

Mezquita B et al. Oncotarget. 2023 May; 14:503-513.

Sontag JM et al. J Biol Chem. 2022; 298(8):102248.

Iruela G, Fernández A et al. Biosensors. 2022; 12:96.

Simatou A et al. Mol Clin Oncol. 2020 Oct; 13(4):21.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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