martedì, Aprile 16, 2024

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Il metabolismo dei grassi corporei svolge un ruolo fondamentale nella produzione di energia nel nostro corpo. Tutti gli organismi hanno bisogno di energia per vivere.

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Noi otteniamo energia da vari componenti del nostro cibo: il nostro corpo utilizza direttamente una parte di questa energia e immagazzina il resto. Mentre il glucosio funge da fonte di energia immediatamente disponibile, i grassi vengono immagazzinati come riserva sotto forma di goccioline lipidiche all’interno delle nostre cellule. Quando il corpo ha bisogno di energia da questi depositi di grasso, i lipidi vengono trasportati ai mitocondri, la centrale elettrica della cellula. Qui i lipidi vengono convertiti in ATP (adenosina trifosfato), una molecola chiave che fornisce energia alle cellule. Ma di quanta energia ha bisogno il nostro corpo da questi depositi di energia? Quale proporzione di lipidi dovrebbe essere convertita in ATP? Quando dovrebbe iniziare questo processo e quando dovrebbe concludersi? Un gruppo di ricerca dell’Università di Basilea, in Svizzera, ha scoperto un interruttore molecolare che regola il metabolismo dei lipidi nelle nostre cellule.

Questo interruttore controlla l’immagazzinamento o la conversione dei lipidi in energia. Il gruppo di ricerca guidato dalla professoressa Anne Spang del Biozentrum dell’Università di Basilea ha studiato più da vicino il metabolismo dei lipidi sia nel lievito che nelle cellule umane. Gli scienziati hanno scoperto che una proteina chiamata Arf1 funziona come un interruttore molecolare, regolando questi processi. Arf1, una GTPase richiesta per l’assemblaggio della vescicola COPI, è stata recentemente coinvolta nella creazione di connessioni all’ER con altri organelli, tra cui goccioline lipidiche e mitocondri. I ricercatori presumono che Arf1 alteri l’ambiente del sito di contatto tra le goccioline lipidiche e i mitocondri, consentendo ai lipidi di entrare nei mitocondri. Quando il corpo segnala un bisogno di energia, Arf1 consente ai lipidi di entrare nei mitocondri. Una volta soddisfatta la domanda di energia, il trasporto viene interrotto. Pertanto, il sistema funziona solo quando funziona il ciclo di feedback dei requisiti energetici.

Tuttavia, se la proteina Arf1 è assente o iperattiva, l’intero sistema perde l’equilibrio. In entrambi i casi, il controllo di feedback tra domanda e produzione non funziona, portando a un’offerta energetica ATP insufficiente. Di conseguenza, gli acidi grassi si accumulano nelle goccioline lipidiche. Nella loro ricerca precedente, hanno scoperto che anche il processo del colesterolo all’interno delle cellule e dei mitocondri dipende da Arf1 insieme ad altre proteine. Il trasporto del colesterolo mitocondriale svolge un ruolo importante nel mantenimento della fluidità, della permeabilità e della respirazione della membrana mitocondriale. Il loro contenuto di colesterolo è intrinsecamente basso rispetto ad altre membrane cellulari. Questa caratteristica unica è necessaria per la sintesi di steroidi, ossisteroli e acidi biliari. Si ritiene che il trasporto del colesterolo ai mitocondri sia principalmente mediato attraverso vie non vescicolari, poiché i mitocondri sono completamente disconnessi dalle vie di trasporto vescicolare.

È stato dimostrato che questo trasporto è stimolato anche dalla presenza di acidi grassi presenti sul colesterolo, noti come esteri del colesterolo. A tal fine, i mitocondri formano più siti di contatto (MCS) con altri organelli, come il reticolo endoplasmatico (ER) e i lisosomi, che fungono da via principale per l’importazione di colesterolo mitocondriale. Ad esempio, l’ER forma più contatti di membrana con i mitocondri, noti anche come membrane associate ai mitocondri (MAM), che sono implicati nel trasporto di fosfolipidi e colesterolo dall’ER ai mitocondri. Di conseguenza, l’esaurimento della mitofusina-2 mitocondriale, una proteina che lega l’ER con i mitocondri, diminuisce la sintesi cellulare del progesterone. Allo stesso modo, anche l’esaurimento di STARD1, un trasportatore di colesterolo al MAM, ha impedito il trasporto del colesterolo dall’ER ai mitocondri.

Il trasporto del colesterolo ai mitocondri è il passo limitante per la steroidogenesi. È stato anche dimostrato che Aster-B è fortemente espresso nelle cellule di Leydig in cui viene prodotto il testosterone e nelle ghiandole surrenali. Il colesterolo mitocondriale nelle cellule steroidogeniche delle ghiandole surrenali svolge un ruolo fondamentale nella sintesi degli ormoni, inclusi androgeni, estrogeni, mineralcorticoidi e glucocorticoidi. Aster-B lavora con Arf1 per regolare le esigenze di produzione di steroidi. La delezione genetica o l’inibizione farmacologica di Arf1 (es. con l’enzima Exo-2) non solo ha impedito il trasporto mitocondriale del colesterolo, ma ha anche alterato l’assorbimento mitocondriale degli acidi grassi rilasciati dall’idrolisi degli esteri del colesterolo, portando a un aumento significativo del contenuto di colesterolo nelle MAM.

La sensibilità e la complessità del metabolismo lipidico diventano evidenti quando si considerano vari disturbi del metabolismo lipidico. Anche i più piccoli errori nel metabolismo dei lipidi possono portare a livelli elevati di colesterolo (livelli di lipidi nel sangue), aumentando il rischio di malattie cardiovascolari, obesità o diabete. Per non parlare del problema derivato dalla produzione errata di ormoni steroidei, come l’infertilità in entrambi i sessi. Utilizzando tecniche avanzate come la proteomica spaziale, che può essere utilizzata per studiare tutte le proteine su diverse strutture cellulari, il team di ricerca mira a identificare i singoli componenti coinvolti nel processo di feedback della proteina Arf1 nelle cellule. Il loro obiettivo è svelare in dettaglio il traffico di lipidi nei siti di contatto tra goccioline lipidiche e mitocondri.

  • Edited by Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialist in Clinical Biochemistry.

Scientific references

Enkler L et al. Nature Cell Biol. 2023 Jul 3 in press.

Bandara S et al. PNAS USA. 2022;119(15):e2200068119.

Enkler L et al. Biology Open. 2021; 10(3):bio058528.

Andersen JP et al. Mol Metab. 2020 Dec; 42:101055.

Sandhu J, Li S et al. Cell. 2018 Oct;175(2):514-529.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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