La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa che provoca insufficienza respiratoria e morte. Esistono attualmente tre farmaci approvati dalla FDA per la SLA, il più conosciuto dei quali è probabilmente il riluzolo, ma forniscono solo benefici limitati e rimane la necessità di terapie efficaci. Ora gli scienziati della Keio University of Medicine, in Giappone, in un’analisi di screening sui farmaci hanno scoperto che il ropinirolo, un agonista del recettore D2 della dopamina e usato comunemente per il morbo di Parkinson, può essere un candidato terapeutico per la SLA. Hanno pubblicato i risultati dello studio di fattibilità di fase 1/2a a centro singolo, randomizzato, controllato con placebo, “Ropinirolo cloridrato per la SLA” (ROPALS), che ha valutato la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia del farmaco.
Per le analisi di sicurezza, gli eventi avversi (AE) e gli eventi avversi previsti sono stati segnalati per tutti i 20 partecipanti nel periodo in doppio cieco e 17 nel periodo di estensione in aperto. Durante il periodo in doppio cieco, si è verificato un decesso nel gruppo placebo (cardiopatia ischemica idiopatica il giorno 157), attribuito dai ricercatori alla progressione della malattia. Nessun partecipante ha interrotto il trattamento a causa di esperienze avverse in entrambi i gruppi di trattamento. Complessivamente, il 92,3% (12/13) e l’85,7% (6/7) dei partecipanti hanno manifestato almeno un evento avverso rispettivamente nei gruppi ropinirolo e placebo. Gli eventi avversi che si sono verificati in R10% dei partecipanti in entrambi i gruppi di trattamento includevano disturbi gastrointestinali e infezioni.
Gli eventi avversi correlati al ropinirolo che si sono verificati in R20% dei partecipanti includevano stipsi (61,5%), nausea (38,5%), sonnolenza (30,8%) e mal di testa (23,1%). Nessuno dei partecipanti ha avuto effetti collaterali gravi, gravissimi o letali legati alla somministrazione. La concentrazione stimata di ropinirolo nel plasma e nel liquido cerebrospinale a 2 e 16 mg di Requip CR è rispettivamente di 5 e 50 nmol/L.5 L’efficacia del ropinirolo era dose-dipendente a 1 nmol/L e 10 mmol/L, indicando che 2 mg di Requip CR (formulazione commerciale a lento rilascio) è efficace. È auspicabile la somministrazione fino a 16 mg e la concentrazione di ropinirolo nel liquido cerebrospinale ha raggiunto circa 18 nmol/L dopo la somministrazione.
L’entità stimata dell’effetto del ropinirolo sul punteggio ALSFRS-R nell’arco di 48 settimane era compresa tra 1,46 e 9,86 punti, determinando un tasso di declino funzionale più lento dal 21% al 60%, che è considerato clinicamente significativo. Per quanto riguarda il meccanismo anti-SLA dipendente dalla dopamina D2R del ropinirolo, abbiamo confermato l’espressione proteica della dopamina D2R sulle cellule delle corna anteriori in un midollo spinale umano sano e in motoneuroni laterali derivati da iPSC umane. D2R si accoppia con le proteine Gi per inibire l’adenilato ciclasi, con conseguente diminuzione dei livelli di AMP ciclico cellulare e soppressione dell’ipereccitabilità dei motoneuroni derivati da cellule staminali pluripotenti umane.
Gli scienziati ammettono che i risultati sono insufficienti per il limitato numero di partecipanti e che quindi c’è bisogno di molta più significatività statistica. Ma i risultati preliminari sono incoraggianti e proseguiranno le ricerche, confortati già dal fatto che il farmaco risulta abbastanza ben tollerato.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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