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Le nuove scoperte sull’invecchiamento del cervello: “le dimensioni contano” e conta come funzionano

I cervelli sono come i puzzle, che richiedono molti pezzi annidati e co-dipendenti per funzionare bene. Il cervello è diviso in aree, ciascuna contenente molti milioni di neuroni collegati attraverso altrettante milioni di sinapsi. Queste, che consentono la comunicazione tra i neuroni, dipendono da strutture ancora più piccole: boutons sinaptici di invio di messaggi, dendriti per ricevere messaggi e mitocondri. Per creare un cervello coeso, tutti questi pezzi devono essere tenuti in considerazione. Tuttavia, nel cervello che invecchia, questi pezzi possono perdersi o alterarsi e non rientrare più nel grande puzzle cerebrale. Studi precedenti avevano scoperto che i cervelli perdono sinapsi mentre invecchiano, e i ricercatori hanno visto questo schema anche nel loro modello di primate non umano. Un principio neuroscientifico fondamentale, il principio delle dimensioni ultrastrutturali, spiega che ogni volta che una parte del complesso sinaptico cambia di dimensioni, anche tutte le altre parti devono cambiare.

Le sinapsi, i mitocondri, i bottoni; tutte queste parti devono scalare in accordo l’una con l’altra. Ma quando gli scienziati hanno esaminato le sinapsi rimaste, hanno trovato prove di una rottura nel coordinamento tra le dimensioni dei bottoni e i mitocondri contenuti in questi. Prima della ricerca del Salk Institute pubblicata questo mese sulla rivista Frontiers in Aging Neuroscience, nessuno si era chiesto se questo principio potesse essere violato con l’età o con la malattia. Il team di esperti ha scoperto che l’aderenza al principio delle dimensioni ultrastrutturali era essenziale per evitare il deterioramento della memoria di lavoro con l’età. Considerando la violazione del principio delle dimensioni ultrastrutturali e i fallimenti correlati ai mitocondri come la chiave del deterioramento cognitivo correlato all’età, lo studio inaugura una nuova era per la ricerca sull’invecchiamento.

Il professor John Reynolds, capo dell’indagine, ha spiegato a fondo: “Il 50% delle persone sperimenta la perdita della memoria di lavoro con la vecchiaia, il che significa che la loro capacità di conservare e manipolare le informazioni nel breve termine diminuisce. Ci siamo proposti di capire perché alcuni individui mantengono memoria di lavoro sana mentre invecchiano, mentre altri no. Nel processo, abbiamo scoperto un nuovo meccanismo per la base sinaptica del deterioramento cognitivo. Per esaminarlo, ci siamo rivolti alla microscopia elettronica. Questo ci ha permesso di visualizzare questi componenti attraverso molte sinapsi. Abbiamo scoperto che la perdita sinaptica si verificava con un invecchiamento sano e alterato, ma ciò che differiva era la rottura della correlazione tra le dimensioni dei bottoni e i loro mitocondri”.

“È un effetto a catena, con strutture sinaptiche incredibilmente piccole che alterano reti di neuroni, funzioni cerebrali e comportamento. Indagare su queste disfunzioni microscopiche è un territorio inesplorato che potrebbe rivoluzionare la nostra comprensione dell’invecchiamento e del suo impatto sulla cognizione. Le immagini che abbiamo catturato delle sinapsi sono istantanee di un processo dinamico. Con queste istantanee in mano, possiamo iniziare a pensare prima ai meccanismi che coordinano l’espansione e la contrazione delle varie parti del complesso sinaptico, quindi chiederci come l’interruzione di questi meccanismi possa spiegare il declino cognitivo legato all’età. Questo apre un modo completamente nuovo di pensare al declino cognitivo che potrebbe portare a nuovi obiettivi per le future terapie”.

Ma c’è di più: oltre al “disallineamento” strutturale o informativo fra sinapsi e mitocondri, nell’invecchiamento cambiano altre cose. In un grande progetto congiunto, un totale di sei gruppi di ricerca dell’Università di Colonia, dell’Istituto Max Planck per la biologia dell’invecchiamento (MPI) e dell’Università di Göttingen hanno dimostrato i seguenti risultati che si applicano a tutto il regno animale: con l’aumentare dell’età, la velocità di allungamento trascrizionale dei geni aumenta, per cui la qualità dei prodotti genici ne risente. Con restrizioni dietetiche, questi processi potrebbero essere invertiti. Veloce ma approssimativo, ecco come cambia la trascrizione dei geni con l’età. Sei gruppi di ricerca hanno scoperto un nuovo meccanismo molecolare che contribuisce a invecchiamento studiando il processo di trascrizione in cinque diversi organismi modello e in un’ampia varietà di tessuti.

L’invecchiamento compromette un’ampia gamma di processi cellulari, molti dei quali influenzano la qualità e la concentrazione delle proteine. Tra questi processi, particolarmente importante è la lettura dei geni nota come trascrizione, in quanto principale regolatore dei livelli proteici. Sebbene gli esperti sapessero che l’espressione genica, vale a dire la conversione dell’informazione genetica in proteine, cambia con l’età e anche che il controllo dell’espressione genica può essere compromesso, non era chiaro se l’accuratezza del processo di trascrizione stesso cambia con l’età e se tale cambiamento avrebbe conseguenze rilevanti per gli organismi. Questo è esattamente ciò che i ricercatori sono stati ora in grado di dimostrare. In effetti, i 26 scienziati hanno studiato i cambiamenti legati all’età dell’intero genoma nei processi di trascrizione nei nematodi, nei moscerini della frutta, nei roditori e nell’uomo, compresi diversi tessuti.

E hanno scoperto che la velocità media alla quale la trascrizione cresce attraverso l’attaccamento di elementi costitutivi dell’RNA, i nucleotidi, aumenta con l’età in tutte e cinque le specie. Insieme alla maggiore velocità di questa velocità di allungamento (velocità Pol II), i ricercatori hanno anche osservato cambiamenti nel cosiddetto splicing, un’ulteriore fase di lavoro all’interno del processo di trascrizione dal gene alla proteina finita, in cui il prodotto di trascrizione è una volta nuovamente accorciato e tagliato a misura. Tuttavia, l’accuratezza dell’intero processo di trascrizione potrebbe anche essere controllata e invertita, ad esempio mediante restrizione dietetica o intervento nella segnalazione dell’insulina, entrambe misure che contribuiscono all’estensione della durata della vita, come è noto da molti anni. Allo stesso modo, la durata della vita delle mosche e il potenziale di divisione delle cellule umane si sono allungate quando i ricercatori hanno utilizzato interventi per ridurre la velocità di lettura.

Queste scoperte allargano ancora di più la visione d’insieme del processo di invecchiamento del cervello: non si tratta solo di perdita cellulare, o di sinapsi che diventano inefficienti nel loro lavoro o di stress ossidativo che deteriora le strutture cellulari. Se è vero che la materia occupa lo spazio, ogni restringimento fisico nel macrocosmo deve avere una sua controparte nel microcosmo. E se le cose funzionano in un modo con le dimensioni originali, devono funzionare diversamente se le dimensioni si restringono.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Glavis-Bloom C et al. Front Aging Neurosci 2023 Apr 12; in press.

Zhang D, Deng Y et al. Nature. 2023 Apr; 616(7955):113-122.

Glavis-Bloom C et al. J Neurosci. 2022; 42(47):8870-8880.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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