venerdì, Giugno 14, 2024

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Sulle cause dell’ipertensione polmonare: il difetto cellulare è la troppa fame di alcuni aminoacidi

Gli aminoacidi sono gli elementi costitutivi delle proteine, che aiutano a costruire strutture cellulari, svolgere funzioni biologiche e regolare la funzione dei tessuti e degli organi. Mentre i vasi sanguigni polmonari ipertesi metabolizzano la glutammina e la serina, creano due nuovi aminoacidi, chiamati prolina e glicina. La prolina e la glicina sono gli elementi costitutivi principali della proteina del collagene, che costituisce il 30% delle proteine totali del nostro corpo e fornisce una struttura strutturale per la nostra pelle, i muscoli, le ossa e i tessuti connettivi. I vasi sanguigni nei polmoni non sono come gli altri nel corpo. Questa differenza diventa evidente nell’ipertensione polmonare, in cui solo i vasi sanguigni dei polmoni si irrigidiscono progressivamente, portando a malattia polmonare cronica, insufficienza cardiaca congestizia che poi evolve verso la morte.

Le ragioni alla base di questo irrigidimento dei vasi organo-specifici sono rimaste un mistero fino a quando il ricercatore dell’Università di Pittsburgh Stephen Chan e colleghi hanno fatto una scoperta sorprendente su queste cellule dei vasi sanguigni in pazienti con ipertensione polmonare: hanno fame di alcuni aminoacidi. L’appetito per glutammina e serina e i conseguenti livelli elevati di prolina e glicina nelle cellule dei vasi sanguigni polmonari ipertesi guidano la sovrapproduzione di collagene, che porta all’irrigidimento dei vasi e alla compromissione della funzionalità, la caratteristica distintiva dell’ipertensione polmonare. E come accade nel mondo reale con qualsiasi dieta squilibrata, anche a livello cellulare ci sono delle conseguenze. Questo metabolismo della glutammina e della serina è un fattore chiave della progressione della malattia da ipertensione polmonare.

I ricercatori sono andati anche in fondo ai meccanismi sottostanti di questo fenomeno cellulare. E hanno evidenziato che infiammazione, ipossia e stress meccanico convergono sull’attivazione dei coattivatori trascrizionali YAP e TAZ (della via cellulare Hippo) nei fibroblasti avventizi delle arterie polmonari. Questa segnalazione cellulare è molto utilizzata dalle cellule embrionali e tumorali per replicarsi sotto la direttiva di specifici stimoli. E la proliferazione cellulare ha estremamente bisogno di glutammina, sia per la sintesi delle proteine che sua congiunzione con il metabolismo del glucosio e per la sintesi delle basi del DNA. Di conseguenza, YAP e TAZ guidano il catabolismo della glutammina e della serina per sostenere la costruzione della prolina e della glicina e promuovere la biosintesi del collagene.

Ricerche precedenti hanno esplorato altri aspetti del signaling cellulare: un fenomeno associato all’attività di YAP/TAZ è la repressione del gene che codifica la ciclo-ossigenasi 2 (COX-2), l’enzima che produce le prostaglandine infiammatorie ed è inibito dai FANS. La prostaglandina E2 (PGE2) è un prostanoide che oltre ad indurre infiammazione stimola i fibroblasti ed altre tipologie cellulari a replicarsi. Ma la COX-2 produce anche il trombossano A2 (TxA2), che è il reale responsabile della prolferazione delle cellule vasali. E il silenziamento genico di YAP e TAZ in cellule in coltura o in frammenti di arterie polmonari prelevate da topi malati, induce marcatamente l’espressione di COX-2 e la produzione di prostaglandine, mentre la loro sovraespressione riduce l’espressione di COX-2 e la produzione di prostaglandine a livelli quasi non rilevabili.

E’ possibilmente questo il meccanismo con cui gli acidi grassi omega-3 alimentari o integrati dall’esterno riducono la pressione sanguigna e sono antinfiammatori per i vasi sanguigni. Sono, infatti, antagonisti del trombossano (ragion per cui fluidificano il flusso sanguingo) e su questa base potrebbero trovare impego per la gestione complementare di questa condizione. Il team del prof. Chan ha anche sfruttato l’appetito caratteristico di queste cellule per creare un nuovo test diagnostico per l’ipertensione polmonare utilizzando la tecnologia di scansione della PET e un tracciante per immagini a base di glutammina. Il tracciante di imaging agisce come un monitor GPS per tracciare dove va la glutammina nel corpo. Di conseguenza, le cellule affamate di glutammina si illuminano durante la scansione PET e l’intensità di quella luce mostra quanto le cellule siano affamate e dove si trovano.

Questo screening consentirà una diagnosi precoce della malattia e l’attuazione di interventi farmacologici e sullo stile di vita e consentirà ai medici di verificare l’efficacia dei farmaci nel rallentare la progressione della malattia.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Rachedi NS et al. Cell Metab 2024 Apr 24; in press.

Liu SF et al. Front Immunol. 2022 Oct; 13:959209.

Feng X et al. J Biol Chem. 2016; 291(36):18947-58.

Bertero T et al. J Clin Invest. 2016; 126(9):3313-35.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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