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Il recettore che lavora da solo “per farci sentire”: ecco GPR156, “sordo” di base agli stimoli

Nel profondo dell’orecchio interno si trovano la coclea, responsabile della rilevazione del suono, e l’apparato vestibolare, che sovrintende all’equilibrio. Le cellule all’interno di queste regioni ospitano un recettore orfano accoppiato alla proteina G di classe C (GPCR) chiamato GPR156. Scienziati del Dipartimento di Scienze della Vita dell’Università della Scienza e della Tecnologia di Pohang (Repubblica di Corea) hanno collaborato con il gruppo del Professor Kwang Pyo Kim del Dipartimento di Chimica Applicata dell’Università di Kyung Hee, il team del Professor Vsevolod Katritch della University of Southern California e il Professor Carol V. Robinson dell’Università di Oxford, per svelare i misteri che circondano questa specifica proteina recettore associata all’udito. Quando questo recettore viene attivato, si lega alle proteine G all’interno della cellula, facilitando la trasmissione del segnale.

GPR156 si associa preferenzialmente con un sottotipo di proteina G chiamato G0. A differenza delle sue controparti, GPR156 mostra un’attività sostenuta anche in assenza di stimoli esterni, svolgendo un ruolo fondamentale nel sostenere le funzioni uditive e di equilibrio. GPR156 è un gene umano che codifica per un recettore accoppiato a proteine G appartenente alla sottofamiglia dei recettori metabotropici del glutammato. Per omologia di sequenza, questo gene è stato proposto come una possibile subunità del recettore GABA-B, tuttavia quando espresso nelle cellule da sole o con altre subunità GABA-B, non è stata rilevata alcuna risposta ai ligandi GABA-B. Studi in vitro sull’attività costitutiva di GPR156 hanno rivelato un elevato livello di attivazione basale e accoppiamento con i membri della famiglia delle proteine G eterotrimeriche Gi/Go.

Nel 2021, è stato riportato un articolo secondo cui GPR156 modula l’orientamento delle cellule ciliate nella coclea. Inoltre, è stato proposto che GPR156 sia correlato alla perdita dell’udito congenita. GPR156 in complesso con uno qualsiasi degli eterotrimeri Gi/o regola l’orientamento delle cellule ciliate. Analisi strutturali hanno rivelato che il legame asimmetrico della proteina Go a GPR156 innesca il cambiamento conformazionale della sua faccia citoplasmatica senza alterare l’interfaccia del dimero. Sebbene i GPCR di classe C inattivi subiscano un riarrangiamento della loro interfaccia dimerica, i GPCR di classe C legati all’agonista e/o al modulatore allosterico positivo mantengono la loro interfaccia dimerica dopo il legame con la proteina G. Tra i membri della famiglia GPCR di classe C, GPR156 è unico perché privo di un ampio dominio extracellulare. Pertanto, è probabile che il GPR156 senza G rappresenti uno stato attivo.

Analisi strutturali e funzionali suggeriscono che abbondanti fosfolipidi endogeni, dimerizzazione del recettore e cambiamento conformazionale della faccia citoplasmatica indotto dal legame della proteina G sono le ragioni principali dell’attivazione costitutiva di GPR156. Svelare le complessità strutturali e funzionali del GPR156 è promettente per l’ideazione di interventi per individui con disabilità uditive congenite. Il team di ricerca ha utilizzato l’analisi al microscopio crioelettronico per approfondire il GPR156 negli stati G0-free e G0-accoppiato, ottenendo una risoluzione senza precedenti. La loro indagine ha portato alla luce i meccanismi dietro la capacità del GPR156 di mantenere un’attività intensa senza attivatori. Infatti, l’attivazione di GPR156 dipende dalla sua interazione con abbondanti lipidi nella membrana cellulare, innescando cambiamenti strutturali in seguito all’impegno con le proteine G nel citoplasma.

Il fosfatidilglicerolo stimola ulteriormente l’attività di GPR156, il che suggerisce che i cambiamenti ambientali della composizione fosfolipidica possono regolare la sua attività. In particolare, a differenza dei GPCR convenzionali, GPR156 mostra flessibilità nell’alterare la struttura della settima elica mentre attraversa la membrana cellulare, facilitando così il legame con le proteine G e orchestrando l’attivazione del segnale per rilevare il suono. Questo studio rappresenta un passo avanti cruciale nello svelare le dinamiche strutturali e i meccanismi di attivazione di GPR156. Tuttavia, è ancora oscuro il modo in cui l’orientamento del GPR156 nelle cellule cocleari sia fondamentale per la trasmissione sensoriale. Esistono dati che indicano che il fattore di trascrizione embrionale EMX2 polarizza la distribuzione di GPR156, consentendogli di segnalare attraverso Gαi e innescare un’inversione di 180° nell’orientamento delle cellule ciliate.

L’inversione mediata da GPR156-Gαi è essenziale per stabilire cellule ciliate con orientamenti speculari negli organi otolitici del topo nel sistema vestibolare e nella linea laterale del pesce zebra (Danio rerio). Sorprendentemente, GPR156-Gαi istruisce anche l’inversione delle cellule ciliate nell’epitelio uditivo, nonostante la mancanza di organizzazione dell’immagine speculare. Nessuna informazione a valle della via di segnalazione del recettore è stata collegata a questo fenomeno. Gli scienziati sanno che la proteina Gαi inibisce la produzione del secondo messaggero AMP ciclico (cAMP) che, a sua volta, compromette l’attivazione della sua chinasi (PKA). Tuttavia, questa non è l’unica segnalazione interessata poiché le subunità G-inibitrici (sia alfa che beta-gamma) possono influenzare direttamente anche i canali ionici del calcio e del potassio e le fosfolipasi di membrana. Ciò influenzerebbe la composizione lipidica della membrana vicino al recettore.

L’alterata segnalazione GPR156-Gi contribuisce alla perdita dell’udito e considerando che soggetti/membri della famiglia in diverse località del globo presentano mutazioni attive e polimorfismi nel gene gpr156, gli scienziati ritengono che possa rappresentare un vero gene coinvolto almeno in una forma di sordità congenita. I dati indicano che GPR156 è un trasduttore per la segnalazione dei fosfolipidi. Il legame costante di abbondanti molecole di fosfolipidi e il rimodellamento della faccia citoplasmatica indotto dalla proteina G forniscono la base per la sua attivazione costitutiva. Ciò ha un’implicazione diretta nella comprensione di come anche la dieta possa influenzare le funzioni corporee in modi precedentemente sconosciuti. I fosfolipidi, infatti, sono presenti in una dieta equilibrata e alcuni alimenti ne sono arricchiti (es. latte intero, soia, uova, arachidi, noci, lievito di birra e oli vegetali).

Mettendo da parte l’origine “grassa” per la maggior parte di essi, legata dalla comunità scientifica al rischio cardiovascolare, potrebbe esserci di più e la crescente consapevolezza che i grassi alimentari sono effettivamente necessari per il corretto funzionamento di molti distretti e organi corporei. Solo l’introduzione di grassi saturi è realmente rischiosa, ma la loro combinazione in alimenti naturali non deve essere ragionevolmente considerata dannosa. Se poi servono anche per un corretto udito tanto meglio, considerato che la sordità è oggigiorno un problema rilevante di sanità pubblica che conta circa 460 milioni di persone nel mondo.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Shin J et al. Nat Struct Mol Biol. 2024; 31(4):678-87.

Ramzan M et al. Sci Reports 2023 Oct; 13(1):17010.

Jia S, Ratzan EM et al. Elife. 2023 May; 12:e84910.

Shpakov AO. Int J Mol Sci. 2023 Mar 24; 24(7):6187.

Kindt KS et al. Nat Commun 2021 May; 12(1):2861.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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