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Globuli rossi: come diabete ed Alzheimer hanno un punto in comune

Diabete ed Alzheimer: connessioni di base

I pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer hanno placche senili nel cervello in cui si svolge il processo neuro-degenerativo. Le placche sono composte principalmente dal peptide beta-amiloide (A-beta). Sebbene storicamente si pensasse che le placche amiloidi causassero la malattia, i dati recenti suggeriscono che siano gli oligomeri A-beta ad attivare il processo patologico. Malattie vascolari correlate come diabete, ipertensione e ipercolesterolemia sono state segnalate per favorire l’Alzheimer. Oltre alla sua presenza nel sistema nervoso centrale, l’A-beta può essere rilevato nelle piastrine e nei globuli rossi. Studi precedenti hanno scoperto e confermato che A-beta è in grado di alterare il metabolismo dei globuli rossi, la loro funzionalità e integrità, aumentando le anomalie a livello vascolare. (Jayakumar et al., 2003; Nakagawa et al., 2011; Misiti et al., 2012; Lang and Lang, 2015; Carelli-Alinovi et al. 2016a).

Fattori metabolici comuni

Il diabete è accompagnato da difetti della microcircolazione, che inducono numerose anomalie nei globuli rossi, tra cui un aumento dell’aggregazione, diminuzione della deformabilità e viscosità della membrana. Precedenti studi dimostrano che l’AD è più frequente nei pazienti con diabete di tipo 2 (DM2) e che, a loro volta, i soggetti con DM2 sviluppano l’Alzheimer ad alta frequenza. Inoltre, i pazienti con iperglicemia sono più inclini a sviluppare AD da lieve deterioramento cognitivo. Infine, le condizioni correlate al DM2, tra cui obesità, iperinsulinemia e sindrome metabolica, possono essere tutti fattori di rischio per l’Alzheimer. Takeda et al. (2010) ha provato come l’amiloide beta può causare disturbi al recettore insulinico, un segno che è presente nel diabete con insulino-resistenza. Come se non bastasse, alti livelli di insulina plasmatica nei pazienti con insulino-resistenza, possono essere responsabili dell’inibizione dell’enzima di degradazione dell’insulina (ICE). Questo evento altera il degrado di A-beta, favorendo la sua tossicità, come riportato da diversi gruppi di ricerca (Carro e Torres-Aleman, 2004; Carro et al., 2006; Moloney et al., 2010). È stato dimostrato che nei pazienti con esordio tardivo, il trasportatore di glucosio GLUT1 e il recettore insulinico sulla membrana dei globuli rossi sono più numerosi del normale (Várady et al., 2015). Per quanto riguarda l’AD ad esordio precoce, è stato riportato lo stesso comportamento per GLUT1 e il recettore dell’insulina nella forma tardiva.

Difetti vascolari comuni

Il diabete è caratterizzato da difetti microvascolari, e nei globuli rossi di chi è diabetico sono state osservate diverse alterazioni funzionali e strutturali, come una ridotta durata della vita, un’eccessiva aggregazione e una maggiore tendenza ad aderire all’endotelio. Le alterazioni dei globuli rossi sono legate al disturbo metabolico del glucosio; i globuli rossi rispetto ad altre cellule sono più colpiti dal danno ossidativo che si verifica nel diabete. Questo dipende dai loro più alti livelli di ferro, acidi grassi poli-insaturi e di alta concentrazione di glucosio nel sangue. In particolare, l’acido arachidonico e il contenuto totale di acidi omega-6 risultano inversamente proporzionali al contenuto di insulina plasmatica. Vi è, inoltre, una diminuzione del rapporto colesterolo/fosfolipidi, il che sfavorisce la fluidità delle pareti dei globuli rossi stessi. Il plasma di pazienti diabetici può contenere alti livelli di lipidi ossidati e aldeidi tossiche, che favoriscono i difetti vascolari segnalati nei pazienti diabetici. È stato inoltre riportato che i livelli di ossidazione lipidica sono correlati ai livelli di emoglobina glicata (HbA1c), un importante marker della progressione della malattia. I globuli rossi dei pazienti con malattia di Alzheimer, d’altra parte, hanno una superficie ridotta e un’alterazione nella composizione della membrana. Nei pazienti con Alzheimer, si verifica una riduzione caratteristica della perfusione cerebrale e del metabolismo. Questa può dipendere sia da queste caratteristiche dei globuli rossi, sia dal loro minore contenuto di emoglobina che trasporta ovviamente meno ossigeno alle cellule cerebrali.

Il fattore anemia

L’anemia si trova facilmente nelle persone con diabete e contribuisce alla patogenesi delle sue complicanze (Astor et al., 2002), specialmente nei casi di disfunzione renale (Dikow et al., 2001). Una correlazione positiva è stata trovata tra anemia e retinopatia nei pazienti con DM2 (Qiao et al., 1997). Molti studi sono stati condotti nel tentativo di dimostrare una correlazione tra anemia e sviluppo dell’Alzheimer, ma i risultati non sono stati univoci. Shah et al. (2011) hanno dimostrato che i livelli di emoglobina erano legati al declino cognitivo. L’insufficienza renale cronica associata a bassi livelli di emoglobina, potrebbe causare ipossia cerebrale, attraverso un meccanismo che coinvolge l’eritropoietina. Inoltre, i bassi livelli di emoglobina espongono i globuli rossi a una maggiore fragilità, portando a un sovraccarico di molecole di eme che l’astroglia del cervello deve smaltire. È stato anche riportato che i livelli inferiori di emoglobina sono correlati col deterioramento cognitivo che compare nell’Alzheimer (Faux et al., 2014). Questo tratto distintivo compare anche nell’insufficienza renale cronica, dove l’anemia secondaria alla condizione può comportare la comparsa di decadimento cognitivo che può simulare una demenza tipo Alzheimer.

A quanto pare, dunque, i globuli rossi non sono spettatori innocenti o ignari del danno che avviene nel diabete o nel morbo di Alzheimer. Anzi, dalle modifiche del loro metabolismo vengono fuori le basi per certe complicanze per entrambe le malattie. E, danno e beffa, col classico meccanismo “del cane che si morde la coda”.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Citazioni bibliografiche

Qiao Q et al. (1997). J. Clin. Epidemiol. 50:153–158.

Dikow R et al. (2001). Nephrol. Dial. Transplant. 17:67–72.

Jayakumar R et al. (2003) Biochim. Biophys. Acta 1622:20–28.

Carro E, Torres-Aleman I (2004) Eur. J. Pharmacol. 490:127–133.

Carro E et al. (2006) Neurobiol. Aging 27:1618–1631.

Moloney AM et al. (2010) Neurobiol. Aging 31: 224–243.

Takeda S et al. (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107:7036–41.

Gupta A et al. (2011) Neuropharmacology 60: 910–920.

Nakagawa K et al. (2011) Biosci. Biotechnol. Biochem. 75:2030–33.

Misiti F et al. (2012). Cell Biochem. Funct. 30:474–479.

Morris JK, Burns JM (2012) Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 12:520–27.

Faux NG et al. (2014). Mol. Psychiatry 19:1227–1234.

Lang E, Lang, F. (2015). Semin. Cell Dev. Biol. 39:35–42.

Carelli-Alinovi C et al. (2016b) Biochimie 121:52–59.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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