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Atrofia muscolare spinale: in sperimentazione i primi farmaci correttori

L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia genetica che può lasciare i bambini con muscoli deboli e difficoltà a respirare. Molti con la malattia muoiono prima dei due anni. Per aiutare questi pazienti, i medici hanno bisogno di terapie che mirino alla mutazione genetica e fermino la sua progressione. Ora, gli scienziati del California Institute for Biomedical Research (Calibr) e The Scripps Research Institute hanno scoperto come un potenziale nuovo farmaco si rivolge alla SMA. Fino a poco tempo fa, i pazienti con diagnosi di SMA non avevano opzioni di trattamento. La recente approvazione di un farmaco chiamato nusinersen, commercializzato come Spinraza, ha dato speranza alle famiglie, e ora gli scienziati stanno lavorando per progettare terapie che potrebbero essere ancora più efficaci. Un potenziale farmaco è RG-7916, una piccola molecola attualmente in fase 2 di studi clinici gestiti dalla compagnia farmaceutica Roche. Nello studio, Johnson e i suoi colleghi hanno esaminato molecole simili a RG-7916 per capire meglio come funziona il farmaco.

I ricercatori sospettavano che per essere veramente efficace, RG-7916 avrebbe dovuto indirizzare un processo chiamato mis-splicing dell’RNA. Oltre a causare la SMA, il mis-splicing dell’RNA è responsabile di una famiglia di malattie genetiche devastanti. Esempi sono la progeria di Hutchinson-Gilford, che causa invecchiamento precoce, e la malattia di Menkes che causa grave insufficienza neurologica e spesso uccide i pazienti prima dei tre anni. In queste malattie, qualcosa va storto nel modo in cui la cellula legge il genoma per produrre proteine. Durante questo processo, i thread di informazioni genetiche, chiamati preRNA, devono essere cuciti in frammenti utili. Nella SMA, le molecole denominate silenziatori di giuntura si inseriscono erroneamente, bloccando lo splicing e fermando la produzione della proteina chiamata sopravvivenza del motoneurone (SMN). Lavorando a stretto contatto con il co-leader dello studio Peter Schultz, PhD, presidente di Scripps Research, i Dr. Johnson e Jingxin Wang, PhD, hanno scoperto che gli analoghi di RG-7916 hanno effettivamente preso in considerazione la sequenza SMN2 preRNA che causa la SMA.

In presenza del farmaco, la sequenza pre-RNA diventa più flessibile ed è giuntata correttamente e alla fine porta alla proteina SMN a lunghezza intera. Questi farmaci, che si chiamano esaltatori di splicing, fondamentalmente consentono all’apparecchiatura cellulare che guida lo splicing di sedersi sul preRNA nella giusta posizione. Questo causa la giusta frammentazione dell’RNA in modo che produca la giusta proteina. L’RG-7916 si lega anche a una proteina vicina e questa interazione combinata preRNA-proteine, rendendo il farmaco molto specifico verso la mutazione SMA. Ad esempio, ci sono forme meno gravi di SMA che colpiscono i bambini più grandi e gli adolescenti, ma i ricercatori hanno principalmente testato terapie nei neonati. Al momento ci sono solo una manciata di candidati al farmaco con targeting per gli RNA messaggeri. Studiando questi farmaci candidati, gli scienziati potrebbero essere in grado di guidare meglio la progettazione dei futuri farmaci, trovando più indizi su ciò che funziona e non funziona riguardo alla SMA.

La ricerca, pubblicata di recente nella rivista Proceedings of National Academy of Sciences, potrebbe guidare lo sviluppo di altri farmaci per le malattie genetiche.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Wang J et al. P.N.A.S. USA 2018 May 15; 115(20):E4604-12.

Singh RN, Singh NN. Adv Neurobiol. 2018; 20:31-61.

Chaytow H et al., Faller KME. Cell Mol Life Sci. 2018 Jun 5.

Aquilina B, Cauchi RJ. J Neurosci Methods 2018 Apr 9.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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