L’asma è un grave problema di salute pubblica che colpisce oltre 300 milioni di persone in tutto il mondo. L’aumentata reattività delle vie aeree, infiammazione e produzione di muco provocano tosse, respiro sibilante, respiro corto e / o senso di oppressione al torace, con conseguente malattia clinicamente eterogenea che varia da lieve a intermittente a grave asma. È il risultato dell’esposizione ambientale con fattori genetici e ormonali. La complessa interazione di ormoni sessuali endogeni ed esogeni con obesità ed esposizione esterna modula la trascrizione genica e agisce sull’infiammazione delle vie aeree e sulla reattività. Femmine e maschi sono colpiti in modo diverso. Più frequentemente e severamente nei maschi pubescenti dopo la pubertà, si verifica un cambio di genere. Negli uomini di età pari o superiore a 45 anni, aumenta il rischio di gravità dell’asma e negli anziani diminuiscono le differenze legate al genere.
Lo studio MeDALL ha mostrato una prevalenza più elevata di asma, rinite e multimorbidità respiratoria nei ragazzi prima della pubertà e una prevalenza stimata equilibrata per sesso dopo la pubertà. Per l’asma come singola entità, la prevalenza femminile che insorge dopo la pubertà persiste nell’età adulta. Meno chiare sono le prevalenze specifiche del sesso prima e dopo la pubertà. I polmoni nelle femmine sono più leggeri e più piccoli rispetto ai maschi e hanno un numero totale inferiore di alveoli con portate espiratorie forzate più elevate. Il ciclo mestruale, la gravidanza e l’integrazione di ormoni sessuali esogeni, nelle femmine, influenzano l’asma. Le differenze sessuali nell’asma derivano anche da polimorfismi genici, inclusi loci a rischio asmatico specifici per sesso e linfopoietina timica (TLSP) e polimorfismi del gene del recettore degli estrogeni (ER-alfa). Gli estrogeni in alto regolano e gli androgeni in basso regolano le risposte Th2.
Sesso, asma e obesità interagiscono e rappresentano un campo di ricerca interessante e in crescita, in cui le donne soffrono per l’effetto dell’obesità sulla gravità dell’asma mentre alcune donne obese sviluppano asma ad esordio tardivo. Sia gli uomini che le donne possono essere affetti da asma complicata da obesità o asma inconseguenza dell’obesità che prevale nelle donne. Nella popolazione pediatrica si osserva un effetto dell’obesità specifico per sesso con bambini obesi che mostrano una prevalenza più bassa di iperreattività bronchiale rispetto ai bambini non obesi e un numero più elevato di ragazze obese rispetto ai ragazzi. Nelle ragazze ma non nei ragazzi, negli studi osservazionali longitudinali è stata dimostrata un’associazione positiva tra indice di massa corporea e sintomi simili all’asma.
Si presume che in questa interazione di asma nei bambini obesi, possa avere un ruolo la differenza tra le risposte immunitarie ai fattori scatenanti ambientali, le differenze nello sviluppo polmonare e nella percezione dei sintomi. Inoltre, le femmine adulte obese tendono a mostrare una maggiore prevalenza, incidenza e gravità dell’asma. Il preciso meccanismo alla base dell’associazione specifica per sesso tra asma e obesità non è ancora chiaro, ma recentemente è stato riportato che le cellule muscolari lisce delle vie respiratorie umane di soggetti obesi di età compresa tra 20 e 40 anni, avevano un maggiore accorciamento cellulare e una maggiore risposta agli agonisti contrattili nelle femmine rispetto ai maschi. La percentuale di grasso corporeo è più bassa nei maschi che nelle femmine con lo stesso indice di massa corporea e hanno una percentuale più alta di grasso viscerale, mentre quest’ultima ha più grasso sottocutaneo.
La funzione polmonare inferiore e il rischio più elevato di difetto respiratorio restrittivo sono associati solo all’adiposità centrale e non all’obesità generale e queste osservazioni possono contribuire alle differenze sessuali nel rischio e nella gravità dell’asma. Inoltre, il tessuto adiposo rappresenta un organo endocrino altamente attivo, il cui profilo di produzione di molecole cambia tra i due sessi e modula in modo diverso l’infiammazione sistemica. Le adipochine svolgono un ruolo di primo piano nel collegare l’obesità e l’infiammazione sistemica: l’adiponectina e la leptina sono associate all’obesità e sono entrambe inferiori nei maschi adulti, rispetto alle femmine con lo stesso indice di massa corporea. La distribuzione del grasso e il livello di testosterone spiegano in parte queste differenze. Nei modelli animali esiste un’associazione tra alti livelli di leptina e iper-reattività delle vie aeree.
Livelli più bassi di adiponectina sono associati all’asma. Un’ulteriore connessione tra asma e obesità sembra essere l’insulino-resistenza, come mostrato nelle femmine adulte con sindrome dell’ovaio policistico. Nelle femmine adulte obese, si suggerisce che l’infiammazione neutrofila abbia un ruolo significativo: sono stati trovati alti conteggi di neutrofili nei campioni di sangue periferico e nell’espettorato da donne asmatiche obese e non negli uomini. E-Lacerda et al. ha mostrato in un modello murino che l’interazione tra aumento di peso e sesso altera la progressione dell’asma allergico: le femmine sviluppano un rimodellamento delle vie aeree in una fase precedente rispetto ai maschi. Nella femmina la maggior parte degli studi riporta infiltrati di eosinofili polmonari, una maggiore produzione sierica di IgE e una produzione polmonare di citochine di tipo 2 rispetto ai maschi, e questo è collegato ad un aumento dell’iper-responsività delle vie aeree e al rimodellamento.
L’infiammazione nell’asma è mediata da cellule di tipo 2, che producono IL-17A e IFN-gamma. L’aumento delle cellule CD4+ Th2, mastociti, basofili, eosinofili e altri tipi di cellule, interleuchina (IL) -4, IL-5, IL-13 e produzione di IgE, caratterizzano l’infiammazione delle vie aeree di tipo 2. La secrezione potenziata di IL-17 da cellule CD4 + Th17, linfociti gamma / delta T e neutrofili nelle vie aeree caratterizzano l’infiammazione delle vie aereeIL-17 associata a fenotipi più gravi di asma. L’infiammazione delle vie aeree mediata da Th2 è diminuita dal testosterone e aumentata dagli estrogeni, ma la regolazione ormonale di altre vie è ancora sotto inchiesta. È stata dimostrata una predominanza femminile nella produzione di IL-10, IL-13, TGF-beta e PDGF. Il rimodellamento delle vie aeree ha un significato critico nello sviluppo di asma grave ed è il risultato di meccanismi immunologici e infiammatori influenzati anche dal sesso.
In un modello murino è stato documentato un aumento dei markers infiammatori cellulari e umorali e un miglioramento delle caratteristiche istologiche del rimodellamento delle vie aeree nelle femmine rispetto ai maschi. I giovani adulti con asma allergico mostrano un aumento del numero di progenitori dei mastociti circolanti correlati al genere femminile, alti livelli del fattore di crescita FGF-21 e ridotta funzionalità polmonare. Questi dati rappresentano le differenze conosciute delle influenze ormonali maschili e femminili che segnano delle differenze funzionali nello sviluppo di rinite allergica ed asma nei due sessi. La maggior parte degli aspetti immunologici guidati dagli ormoni sessuali sono i fondamenti per lo sviluppo di allergie, infiammazioni croniche e disturbi autoimmuni che mostrano un sorprendente pregiudizio sessuale femminile. Analogamente alle allergie, le malattie autoimmuni definiscono i fenotipi adeguati durante la pubertà, la gravidanza, la menopausa e più in generale nell’invecchiamento.
Questi sono diventati criteri di stratificazione essenziali per identificare meglio i trattamenti individualizzati dei pazienti verso la cosiddetta medicina personalizzata. La natura eterogenea dell’infiammazione allergica genera numerosi dubbi sullo sviluppo di trattamenti mirati a specifici meccanismi patologici che possono essere osservati solo in alcuni pazienti. Di recente l’Accademia Europea di Allergia e Immunologia clinica (EAACI) e L’Accademia Americana di allergie, asma e immunologia hanno valutato il potenziale per utilizzare un approccio di medicina di precisione all’anafilassi, alle allergie alimentari e farmacologiche e alle malattie allergiche delle vie aeree e della pelle, riconoscendo che sono stati compiuti progressi, ma resta ancora molto da fare. Bisogna promuovere la consapevolezza sesso-genere e dare priorità alla ricerca sesso-genere, valutando le differenze e le somiglianze sesso-genere nel corso della vita umana, compresa la vita prenatale.
Pertanto, è necessaria una progettazione e una modellizzazione dello studio nuove e affidabili che integrino e considerino sia le differenze biologiche sia i fattori psico-sociali, culturali ed economici che possono influenzare in modo diverso uomini e donne. Ciò significa una valutazione paziente multidimensionale tenendo presente l’unità degli aspetti psico-sociali (genere) e biologici (sesso).
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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