venerdì, Giugno 21, 2024

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Genetica nella sindrome di Lynch: rivedendo le mutazioni si prendono anche i pazienti “ignorati”

Molti tumori del colon-retto e dell’endometrio hanno qualcosa chiamato deficit di riparazione del mismatch. Ciò significa che il tumore si è formato a causa di errori che si sono verificati quando il DNA è stato copiato durante la divisione cellulare. Nella maggior parte dei casi di sindrome di Lynch, questa carenza di riparazione del mismatch è causata da una mutazione ereditaria in un gene di riparazione del mismatch del DNA. Ma la carenza di riparazione del mismatch può anche essere causata da qualcosa chiamato metilazione. Questo è un cambiamento in un gene chiamato MLH1. La metilazione di MLH1 è presente in ben il 75% dei tumori con deficit di mismatch repair. Di solito è presente solo nel tumore, il che significa che il difetto non è ereditario e il paziente non ha la sindrome di Lynch. Una nuova ricerca dei ricercatori del Cedars-Sinai Cancer potrebbe giustificare una riconsiderazione delle attuali linee guida di screening per includere una causa scarsamente riconosciuta della sindrome di Lynch, la causa più comune di tumori ereditari del colon-retto e dell’endometrio. Il loro studio ha concluso che le linee guida lasciano un numero significativo di pazienti non diagnosticati

Megan Hitchins, PhD, direttrice della Genomica traslazionale presso il Dipartimento di scienze biomediche del Cedars-Sinai e autrice principale dello studio, ha spiegato a fondo: “Quando i pazienti con sindrome di Lynch (i cui primi tumori compaiono generalmente in tenera età) non vengono diagnosticati prontamente, non ricevono un follow-up o una sorveglianza appropriati. Possono continuare ad avere più tumori diversi prima che vengano finalmente diagnosticati. Se potessimo identificarli quando hanno il loro primo cancro, potremmo prevenire altri tumori; o almeno rilevarli prima. La metilazione non è cablata nel gene come una mutazione. Viene aggiunta, come detriti che intasano un motore. Il motore stesso non è difettoso, ma non funziona correttamente perché è stato intasato. Tuttavia, il nostro studio ha rilevato che in una piccola frazione di pazienti, la metilazione è presente nei tessuti normali, non è confinata al tumore. Questo predispone le cellule allo sviluppo del cancro. Poiché la metilazione è solitamente presente solo nel tumore, questi pazienti sono stati automaticamente identificati come pazienti non-Lynch, e mai sottoposti all’esame del sangue che li diagnosticherebbe con la sindrome di Lynch”.

Per aiutare a determinare la frequenza con cui ciò avviene, i ricercatori hanno esaminato i dati di due ampi studi retrospettivi basati sulla popolazione e hanno testato il DNA del sangue di tutti i pazienti affetti da cancro del colon-retto con deficit di riparazione del mismatch che hanno partecipato. Tra i pazienti di età pari o inferiore a 55 anni che avevano la metilazione nei loro tumori, il 25-75% aveva anche la metilazione nel sangue, il che significa che avevano la sindrome di Lynch ma non era stata diagnosticata. In uno studio precedente pubblicato sulla rivista Gynecologic Oncology, Hitchins e altri ricercatori hanno testato il sangue di pazienti con carcinoma endometriale delle stesse popolazioni di pazienti. Hanno scoperto che circa il 30% dei pazienti con cancro dell’endometrio aveva la metilazione nei loro tumori. E tra quelli sotto i 50 anni, il 15-20% aveva anche la metilazione nel sangue, indicando la sindrome di Lynch. Per ora, Hitchins raccomanda che i malati di cancro del colon-retto di età inferiore ai 56 anni e i pazienti di cancro dell’endometrio di età inferiore ai 50 anni chiedano ai propri operatori sanitari ulteriori screening per se stessi (e per i loro genitori, fratelli e figli adulti).

Ha anche suggerito che i fornitori di cure primarie e gli oncologi raggiungano i giovani pazienti degli ultimi cinque anni i cui tumori endometriali o colorettali sono risultati positivi per la metilazione MLH1. E poi ha concluso: “Presi insieme, questi studi suggeriscono che questa popolazione di pazienti trarrebbe beneficio da un cambiamento nelle linee guida di screening. Abbiamo trovato giovani pazienti con cancro dell’endometrio o del colon-retto a cui viene detto che non hanno la sindrome di Lynch, quindi vai avanti sviluppare un cancro al colon o altro che avrebbe potuto essere prevenuto, o almeno rilevato in precedenza. Quei pazienti se ne vanno in giro ignari del loro rischio, e dovrebbero essere messi al corrente di questo fatto e avere la possibilità di sottoporsi a un test”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Hitchins MP et al. J Natl Compr Canc Netw. 2023 Jul; 21(7):743-752.

Hitchins MP, Alvarez R et al. Gynecol Oncol. 2023 Apr; 171:129-140.

Vogelaar IP, Greer S et al. Cancers (Basel). 2022 Dec 30; 15(1):228.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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