venerdì, Giugno 14, 2024

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Lolamicina: finalmente abbiamo scoperto l’antibiotico che ha effetti minimi sulla salute del microbiota?

Il trattamento antibiotico può alterare il microbioma intestinale, portando ad una maggiore suscettibilità agli agenti patogeni come C. difficile e a maggiori rischi di problemi gastrointestinali, renali ed ematologici. La maggior parte degli antibiotici, siano essi solo Gram-positivi o ad ampio spettro, danneggiano i commensali intestinali e causano disbiosi. L’impatto degli antibiotici esclusivamente Gram-negativi sul microbioma non è chiaro a causa della scarsità di tali composti. La loro scoperta è stata impegnativa perché la maggior parte dei bersagli antibiotici sono condivisi sia da batteri Gram-positivi che da Gram-negativi. Poiché il microbioma intestinale contiene molti batteri Gram-negativi, gli antibiotici Gram-negativi indiscriminati come la colistina possono causare una significativa disbiosi, limitandone l’uso.

Nonostante la crescente necessità di nuovi agenti antibatterici Gram-negativi a causa di infezioni resistenti, nessuna nuova classe è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) in oltre 50 anni. La scoperta è complicata dalle complesse strutture della membrana e dalle pompe di efflusso dei batteri Gram-negativi. Lo sviluppo di un antibiotico esclusivamente Gram-negativo che risparmi il microbioma richiede di prendere di mira una proteina essenziale esclusiva dei batteri Gram-negativi, con significative differenze di omologia tra batteri patogeni e commensali. Nel presente studio, i ricercatori hanno progettato e segnalato un antibiotico solo Gram-negativo denominato Lolamicina, che prende di mira il sistema di trasporto delle lipoproteine ​​​​Lol nel periplasma, che è cruciale per la vitalità di vari agenti patogeni Gram-negativi.

Nel presente studio è stato preso di mira un componente chiave del sistema Lol nei batteri Gram-negativi, chiamato LolCDE. È stato condotto uno screening per potenziali inibitori del sistema, che sono stati sintetizzati e valutati. L’efficacia della lolamicina è stata valutata contro isolati clinici multiresistenti di E. coli, K. pneumoniae ed Enterobacter cloacae, che sono patogeni intestinali aggressivi e potenzialmente letali. Sono stati condotti studi di sensibilità con lolamicina e altri composti. Mutanti resistenti alla lolamicina sono stati sviluppati e confrontati per il fitness. Gli effetti battericidi della lolamicina sono stati esaminati utilizzando curve di crescita time-kill.  Per esplorare i siti di legame e il meccanismo di inibizione della lolamicina sono stati utilizzati modelli molecolari e simulazioni dinamiche, docking di ensemble e analisi di cluster.

Inoltre, i topi sono stati trattati con piridinepirazolo (composto 1) e lolamicina per via intraperitoneale per tre giorni. La lolamicina, un inibitore del complesso LolCDE, ha mostrato una potente attività contro specifici patogeni Gram-negativi con basso accumulo in Escherichia coli. La lolamicina ha mostrato selettività, risparmiando sia i batteri commensali Gram-positivi che quelli Gram-negativi. Ha mostrato una tossicità minima nei confronti delle cellule dei mammiferi ed è rimasto efficace in presenza di siero umano. La lolamicina ha dimostrato una potente attività contro gli isolati clinici multiresistenti di E. coli, K. pneumoniae ed E. cloacae. La lolamicina ha superato gli altri composti per efficacia, mostrando uno stretto intervallo di concentrazione minima inibente ed efficacia contro ceppi multiresistenti.

Le proteine ​​LolC e LolE sono state identificate come bersagli, con mutazioni specifiche legate alla resistenza. La lolamicina ha mostrato effetti battericidi o batteriostatici contro i batteri testati. È stato osservato un rigonfiamento nelle cellule trattate con lolamicina, indicativo di un traffico disfunzionale delle lipoproteine. I mutanti resistenti alla lolamicina hanno mostrato risposte fenotipiche alterate al trattamento, supportando il coinvolgimento di LolC e LolE. La somministrazione orale di lolamicina ha mostrato biodisponibilità ed efficacia significative, riducendo la carica batterica e aumentando i tassi di sopravvivenza nei topi infettati da E. coli resistente alla colistina. La lolamicina ha mostrato un impatto minimo sul microbioma intestinale con ricchezza e diversità stabili rispetto ad antibiotici come amoxicillina e clindamicina.

I topi trattati con lolamicina e il controllo del veicolo hanno mostrato una colonizzazione minima da Clostridium difficile. Al contrario, i topi trattati con amoxicillina o clindamicina hanno mostrato un’incapacità di eliminare C. difficile, con un’elevata colonizzazione durante l’esperimento. Questo vuol dire che, dopo le opportune indagini cliniche, la lolamicina potrà finalmente rappresentare l’arma selettiva per eliminare i batteri patogeni intestinali, senza danneggiare quasi per nulla quelli che servono al mantenimento del nostro stato di salute.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Munoz KA, Ulrich RJ et al. Nature 2024 May 29.

Poon SSB et al. J Phys. 2022; 600:4303–4323.

Iizumi T et al. Arch Med Res. 2017; 48:727–734.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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