venerdì, Giugno 14, 2024

La via molecolare CTLA4-IL23: un dialogo insospettato che apre nuove possibilità contro cancro e autoimmunità

Il sistema immunitario ha molti percorsi per proteggere il...

Il beta-cariofillene: una innovazione molecolare nella gestione del dolore cronico

Il dolore cronico affligge milioni di persone in tutto...

Ricerca sul Crohn porta all’indentificazione di Ets-2 come possibile bersaglio: e i farmaci ci sono, ma sono indiretti

Circa il 5% della popolazione mondiale sono attualmente affetti da una malattia autoimmune, come la malattia infiammatoria intestinale (IBD), il termine generico per indicare il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Queste malattie stanno anche diventando più comuni, con oltre mezzo milione di persone che vivranno con IBD nel Regno Unito a partire dal 2022, quasi il doppio delle 300.000 precedentemente stimate. Nonostante la crescente prevalenza, i trattamenti attuali non funzionano in tutti i pazienti e i tentativi di sviluppare nuovi farmaci spesso falliscono a causa della nostra comprensione incompleta delle cause delle IBD. I ricercatori del Francis Crick Institute, in collaborazione con l’UCL e l’Imperial College di Londra, hanno scoperto un nuovo percorso biologico che è uno dei principali motori delle malattie infiammatorie intestinali e delle condizioni correlate e che può essere preso di mira utilizzando dei farmaci esistenti.

Nella ricerca pubblicata oggi sulls rivista Nature, gli scienziati del Crick hanno viaggiato in un “deserto genetico” – un’area del DNA che non codifica per proteine ​​- che è stato precedentemente collegato all’IBD e a molte altre malattie autoimmuni. Hanno scoperto che questo deserto genetico contiene un “potenziatore”, una sezione di DNA che è come un quadrante del volume per i geni vicini, in grado di aumentare la quantità di proteine ​​che producono. Il team ha scoperto che questo particolare potenziatore era attivo solo nei macrofagi, un tipo di cellula immunitaria, ed ha potenziato un gene chiamato ETS2, con livelli più elevati correlati a un rischio più elevato di malattia. Usando l’editing genetico, gli scienziati hanno dimostrato che ETS2 era essenziale per quasi tutte le funzioni infiammatorie nei macrofagi, comprese molte che contribuiscono direttamente al danno tissutale nelle IBD (Crohn e similari).

Sorprendentemente, il semplice aumento della quantità di Ets-2 nei macrofagi a riposo li ha trasformati in cellule infiammatorie che somigliavano molto a quelle dei pazienti con IBD. Il team ha inoltre scoperto che molti altri geni precedentemente collegati alle IBD fanno parte del percorso Ets-2, fornendo un’ulteriore prova del fatto che si tratta di una delle principali cause delle IBD. I geni regolati da Ets-2 erano espressi in modo prominente nei tessuti malati e più arricchiti per i colpi GWAS della malattia infiammatoria intestinale rispetto alla maggior parte dei percorsi descritti in precedenza. La sovra-espressione di Ets-2 nei macrofagi a riposo riproduceva lo stato infiammatorio osservato nelle malattie associate a chr21q22, con sovra-regolazione di molteplici citochine infiammatorie come TNF-alfa e IL-23. Non esistono farmaci specifici che bloccano Ets-2, quindi il team ha cercato farmaci che potrebbero ridurne indirettamente l’attività.

Hanno scoperto che si prevedeva che gli inibitori MEK, farmaci già prescritti per curare delle condizioni tumorali, disattivassero gli effetti infiammatori dell’ETS2. I ricercatori hanno poi messo alla prova questo aspetto e hanno scoperto che questi farmaci non solo hanno ridotto l’infiammazione nei macrofagi, ma anche nei campioni intestinali di pazienti con IBD. Gli inibitori noti di MEK-1 e -2 (ad esempio trametinib, selumetinib, cobimetinib) si trovano a monte delle chinasi mitogeniche (MAPK/ERK) che servono alla proliferazione cellulare e non solo. Un diretto bersaglio a valle delle ERKs è Ets-1, ma nei macrofagi sembra possa esserci preferenza per Ets-2. Poiché gli inibitori del MEK possono avere effetti collaterali in altri organi, i ricercatori stanno ora lavorando con l’azienda LifeArc per trovare modi per somministrare gli inibitori del MEK direttamente ai macrofagi.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Consigliati in questo sito

Malattie infiammatorie intestinali sul palco: dieta, microbiota ed espressione genica unite più che mai nella cooperazione (26/04/2024)

Gli sforzi contro Crohn & Co.: ed è sempre più chiaro che il problema è nelle comunità intestinali (03/10/2023)

Genetica, stress ossidativo e microbiota: come si connettono fra loro per causare il morbo di Crohn? (26/06/2023)

Coliti infiammatorie: microbiota al centro per la medicina personalizzata (31/01/2019)

Malattia infiammatoria intestinale: novità da genetica e biomedicina (13/12/2017)

Pubblicazioni scientifiche

Stankey CT, Bourges C et al. Nature 2024 Jun 5; in press.

Huang H et al. Immun Inflamm Dis. 2024; 12(5):e1077.

Xue L et al. Int Immunopharm. 2023; 124(Pt B):110996.

Latest

Il beta-cariofillene: una innovazione molecolare nella gestione del dolore cronico

Il dolore cronico affligge milioni di persone in tutto...

Perchè troppa vitamina A fa male alle ossa? Finalmente le indagini ci danno la risposta

La vitamina A, un micronutriente solubile nei grassi consumato...

Newsletter

Don't miss

Il beta-cariofillene: una innovazione molecolare nella gestione del dolore cronico

Il dolore cronico affligge milioni di persone in tutto...

Perchè troppa vitamina A fa male alle ossa? Finalmente le indagini ci danno la risposta

La vitamina A, un micronutriente solubile nei grassi consumato...

Quando un oncogene non lavora come dovrebbe: il caso di c-Jun nel cancro della prostata

Uno studio internazionale condotto dagli scienziati della MedUni Vienna...
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

Invecchiamento di pelle e capelli? Colpa della dieta occidentale

In un paper ad accesso libero recentemente pubblicato su Scientific Reports, il Dr. Chatterjee e colleghi della Johns Hopkins Medicine di Baltimora, mostrano che...

Aloe vera: serve davvero a tutto ciò che si dice?

Quando si parla di Aloe vera, viene subito in mente l'estratto o il suo succo da bere di questa pianta, che funge da elisìr...

WISP1: scoperto come lavora la nuova adipochina dell’obesità

L'obesità è un problema di salute globale che aumenta significativamente il rischio di sviluppare una serie di disturbi cronici come il diabete, le malattie...

Questo si chiuderà in 20 secondi