Circa il 5% della popolazione mondiale sono attualmente affetti da una malattia autoimmune, come la malattia infiammatoria intestinale (IBD), il termine generico per indicare il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Queste malattie stanno anche diventando più comuni, con oltre mezzo milione di persone che vivranno con IBD nel Regno Unito a partire dal 2022, quasi il doppio delle 300.000 precedentemente stimate. Nonostante la crescente prevalenza, i trattamenti attuali non funzionano in tutti i pazienti e i tentativi di sviluppare nuovi farmaci spesso falliscono a causa della nostra comprensione incompleta delle cause delle IBD. I ricercatori del Francis Crick Institute, in collaborazione con l’UCL e l’Imperial College di Londra, hanno scoperto un nuovo percorso biologico che è uno dei principali motori delle malattie infiammatorie intestinali e delle condizioni correlate e che può essere preso di mira utilizzando dei farmaci esistenti.
Nella ricerca pubblicata oggi sulls rivista Nature, gli scienziati del Crick hanno viaggiato in un “deserto genetico” – un’area del DNA che non codifica per proteine - che è stato precedentemente collegato all’IBD e a molte altre malattie autoimmuni. Hanno scoperto che questo deserto genetico contiene un “potenziatore”, una sezione di DNA che è come un quadrante del volume per i geni vicini, in grado di aumentare la quantità di proteine che producono. Il team ha scoperto che questo particolare potenziatore era attivo solo nei macrofagi, un tipo di cellula immunitaria, ed ha potenziato un gene chiamato ETS2, con livelli più elevati correlati a un rischio più elevato di malattia. Usando l’editing genetico, gli scienziati hanno dimostrato che ETS2 era essenziale per quasi tutte le funzioni infiammatorie nei macrofagi, comprese molte che contribuiscono direttamente al danno tissutale nelle IBD (Crohn e similari).
Sorprendentemente, il semplice aumento della quantità di Ets-2 nei macrofagi a riposo li ha trasformati in cellule infiammatorie che somigliavano molto a quelle dei pazienti con IBD. Il team ha inoltre scoperto che molti altri geni precedentemente collegati alle IBD fanno parte del percorso Ets-2, fornendo un’ulteriore prova del fatto che si tratta di una delle principali cause delle IBD. I geni regolati da Ets-2 erano espressi in modo prominente nei tessuti malati e più arricchiti per i colpi GWAS della malattia infiammatoria intestinale rispetto alla maggior parte dei percorsi descritti in precedenza. La sovra-espressione di Ets-2 nei macrofagi a riposo riproduceva lo stato infiammatorio osservato nelle malattie associate a chr21q22, con sovra-regolazione di molteplici citochine infiammatorie come TNF-alfa e IL-23. Non esistono farmaci specifici che bloccano Ets-2, quindi il team ha cercato farmaci che potrebbero ridurne indirettamente l’attività.
Hanno scoperto che si prevedeva che gli inibitori MEK, farmaci già prescritti per curare delle condizioni tumorali, disattivassero gli effetti infiammatori dell’ETS2. I ricercatori hanno poi messo alla prova questo aspetto e hanno scoperto che questi farmaci non solo hanno ridotto l’infiammazione nei macrofagi, ma anche nei campioni intestinali di pazienti con IBD. Gli inibitori noti di MEK-1 e -2 (ad esempio trametinib, selumetinib, cobimetinib) si trovano a monte delle chinasi mitogeniche (MAPK/ERK) che servono alla proliferazione cellulare e non solo. Un diretto bersaglio a valle delle ERKs è Ets-1, ma nei macrofagi sembra possa esserci preferenza per Ets-2. Poiché gli inibitori del MEK possono avere effetti collaterali in altri organi, i ricercatori stanno ora lavorando con l’azienda LifeArc per trovare modi per somministrare gli inibitori del MEK direttamente ai macrofagi.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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Pubblicazioni scientifiche
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