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HIV: il nuovo farmaco al posto del cocktail uccide il virus “nel sonno”

Una delle molte sfide nel trattamento dell’HIV è che il virus può rimanere dormiente nelle cellule, eludendo silenziosamente la rilevazione immunitaria finché si sveglia improvvisamente senza preavviso e inizia a replicare. I ricercatori del Salk Institute hanno scoperto una piccola molecola chiamata JIB-04 che distrugge la proteina dell’HIV chiamata Tat, responsabile del risveglio del virus. La molecola, anche se troppo tossica per fungere da terapia per l’HIV, rivela proteine nelle cellule ospiti che possono potenzialmente colpire Tat e arrestare questo processo di replicazione incontrollata. Il lavoro, apparso sulla rivista PLoS Pathogens, illustra anche in maniera più ampia una nuova potente tecnica di laboratorio che può identificare con maggiore precisione quali proteine si legano ai farmaci – informazioni che spesso sono elusive. Anche se JIB-04 non può essere usato clinicamente, può essere usato per mostrare una parte importante di come i livelli di Tat sono determinati da una coppia di enzimi nella cellula ospite. Identificarli offre nuovi obiettivi per potenziali terapie.

Come tutti i virus, l’HIV-1 (la forma comune di HIV) entra nel corpo e utilizza il meccanismo cellulare dell’ospite per copiare il materiale genetico virale e diffondersi da una cellula all’altra. Tat sprona alla replicazione quando le condizioni sono favorevoli, aumentando il meccanismo di mille volte. Il team di Jones stava studiando altre proteine dell’HIV, quando hanno notato che uno dei composti che stavano testando, una piccola molecola chiamata JIB-04, aveva causato la scomparsa di Tat. L’effetto era sorprendente, ma il modo in cui esattamente JIB-04 stava compiendo questo non era chiaro. Jones si è avvalso di un nuovo approccio chiamato DiffPOP (abbreviazione di “precipitazione differenziale delle proteine”) per identificare i bersagli proteici dei composti farmaceutici. I risultati di DiffPOP hanno mostrato che JIB-04 era vincolante per due degli enzimi delle cellule ospiti (SHMT2 e BRCC36) il cui compito è quello di salvare le proteine che sono state destinate allo smaltimento. Alcuni enzimi marcano le proteine come “rifiuti” cellulari; altri rimuovono questi “tag”, salvando così quelle proteine dalla distruzione.

Il team di Jones ha ipotizzato che il composto interferisse con la capacità di queste proteine di proteggere Tat, consentendo alla cellula di distruggere Tat e mantenere il virus nel suo stato latente. Ulteriori test hanno confermato la loro ipotesi: nelle cellule non trattate con JIB-04, ma in cui i due enzimi sono stati disabilitati con metodi molecolari, i livelli di Tat sono diminuiti. Inoltre, nelle cellule trattate con JIB-04 e in quelle in cui i due enzimi sono stati disabilitati, Tat è stato segnalato per degradazione a livelli elevati, il che ha anche suggerito che gli enzimi erano responsabili della rimozione del “tag”. Muyu Xu, un ricercatore associato presso Salk e il primo autore del documento, ha dichiarato: “Sulla base di questi fenomeni, pensiamo che questo composto possa effettivamente bersagliare queste due proteine: potrebbe avere altri potenziali bersagli, ma questa coppia è una di queste. Perciò pensiamo che questi enzimi potrebbero essere nuovi fattori che regolano il turnover di Tat nelle cellule”.

Anche se l’HIV è passato da una malattia mortale a una condizione cronica che può essere tenuta a bada con terapie antivirali, il cocktail quotidiano di farmaci è estremamente gravoso per le persone affette dalla malattia. I ricercatori sperano che la gestione della stabilità di Tat potrebbe essere più facile da controllare il virus.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specilaista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Xu M et al. PLoS Pathog. 2018 May;14(5):e1007071.

Faust TB et al., Frankel AD. Elife. 2018 May 30; 7.

Sagnier S et al. J Virology 2015 Jan; 89(1):615-25.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998; specialista in Biochimica Clinica dal 2002; dottorato in Neurobiologia nel 2006; Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA (2004-2008) alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. Medico penitenziario presso CC.SR. Cavadonna (SR) Si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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