Malattie rare delle ghiandole endocrine

Alcune malattie delle ghiandole endocrine sono rare e colpiscono relativamente pochi individui della popolazione generale

Il normale funzionamento delle ghiandole distribuite nei diversi distretti corporei (cervello, apparato digerente, rene, surrene, organi genitali, tessuto adiposo, cute, eccetera) garantisce normali livelli di ormoni secreti e un regolare equilibrio delle funzioni vitali dell’organismo. Le malattie delle ghiandole endocrine sono condizioni patologiche che coinvolgono principalmente, ma non sempre esclusivamente, l’apparato endocrino costituito da ghiandole che producono sostanze chiamate ormoni.

Alcune malattie endocrine sono rare, colpendo relativamente pochi individui nella popolazione generale. Ne sono esempi: il deficit di ormone adrenocorticoptropo (ACTH), la sindrome di Kallmann, gli iperaldosteronismi primitivi, la sindrome adrenogenitale, la sindrome di Reifenstein, le poliendocrinopatie autoimmuni, la pubertà precoce idiopatica, eccetera. Vi sono, inoltre, malattie genetiche complesse che oltre ad interessare diversi organi ed apparati (come ad esempio cervello, apparato respiratorio, fegato, scheletro) comportano anche un malfunzionamento di specifiche ghiandole.

Tra queste figurano:

• la sindrome di Beckwith-Widemann
• la sindrome di McCune-Albright
• la displasia setto-ottica e le malformazioni cerebrali complesse
• la sindrome di Prader-Willy
• la sindrome di Laurence-Moon-Bardet-Bield
• la sindrome di Noonan
• la sindrome di Di George
• alcune malattie mitocondriali
• alcune displasie scheletriche
• la sindrome da neoplasia endocrina multipla (MEN)
• le cromosomopatie come la sindrome di Turner e la sindrome di Klinefelter.

Le cause delle malattie endocrine rare sono varie ed in relazione alla specifica patologia. Ci possono essere mutazioni che riguardano fattori di trascrizione, proteine enzimatiche o di trasporto cellulare che compromettono funzioni cellulari o tissutali legate ad uno o più ormoni. In genere, da un punto di vista fisiopatologico, i disturbi endocrini possono essere causati da:

• un eccesso di ormone (ad esempio, iperaldosteronismi primitivi)
• un difetto nella produzione di ormone (è il caso di deficit di ACTH, sindrome adrenogenitale, displasia setto-ottica)
• una risposta anomala dell’organo bersaglio all’ormone (pseudoipoparatiroidismo, alcune forme di rachitismo, sindrome da insensibilità agli androgeni, sindrome di Laron)
• un aumento della dimensione della ghiandola (adenoma ipofisario, iperplasia surrenalica, MEN).

A fronte di molteplici meccanismi responsabili (malformativi, tumorali, autoimmuni, eccetera), alla base di molte malattie endocrine è stata documentata una causa genetica: come ad esempio per il gruppo dei disturbi della differenziazione sessuale, delle malformazioni cerebrali (displasia setto-ottica, oloprosencefalia e altre). In questi casi sono state registrate mutazioni a carico di fattori di trascrizione definiti omeotici. Si tratta di proteine che legano il DNA quasi esclusivamente negli stadi embrionali, per tornare poi ad essere repressi dopo la nascita o nello stato adulto. Alcuni esempi sono HoxA1, HoxA4, Sox-2 e Pax-6.

Una seconda categoria di mutazioni causa di queste gravi malformazioni sono a carico di alcuni fattori di crescita o dei loro recettori. Proteine come la famiglia dei fattori di crescita dei fibrobolasti (FGF1 – 21), o dei fattori di crescita epidermici (EGF) o dei fattori trasformanti (TGF1, activine) dirigono l’organogenesi durante lo stadio fetale e se qualche utazione si verifica a carico di essi o dei loro recettori, questa può dare origine a difetti tissutali fino a vere e proprie malformazioni fisiche. In alternativa, la sindrome endocrina può manifestaris con profondi disturbi ormonali e difetti ghiandolari o fisici minori.

Le manifestazioni cliniche sono correlate al grado e al tipo di coinvolgimento dell’apparato endocrino e dall’età di esordio del disturbo. Nelle malattie congenite ad esordio neonatale, come ad esempio l’ipopituitarismo, la sindrome adrenogenitale e l’ipotiroidismo, le manifestazioni cliniche sono varie e possono comprendere:

• basso peso alla nascita
• ritardo o arresto di crescita per quanto riguarda statura e peso
• dismorfismi
• ipoglicemia
• micropene
• genitali ambigui
• ritardo psicomotorio
• disturbi del tono e della forza muscolare
• disturbi cardiaci ed urinari
• ritardo dell’età ossea
• displasie scheletriche, ed altre.

In età successive, ad alcune delle precedenti si sovrappongono manifestazioni correlate a disturbi d’organo specifici come quelli legati all’ipoparatiroidismo, alla malattia di Addison, alla candidiasi mucocutanea e spesso all’ipotiroidismo nella sindrome autoimmune polighiandolare tipo I, o alla malattia di Addison, al diabete mellito tipo1 e all’ipotiroidismo nella sindrome autoimmune polighiandolare tipo II.

Altre manifestazioni possono includere l’aumento o la perdita di peso, anosmia, diarrea, poliuria, polidipsia, paralisi periodiche, acromegalia, astenia, tremore, tetania e crampi muscolari, aritmie, collasso cardio-circolatorio, ipertensione/ipotensione, alterazioni del trofismo, della pigmentazione cutanea e degli annessi, irsutismo, osteomalacia, irregolarità mestruali, sterilità, shock, ed altre.

La diagnosi dei disturbi endocrini si avvale di una conferma di laboratorio raggiunta mediante:

• misurazione di alcuni specifici ormoni (tiroideo, paratormone, calcitonina, GH, IGF1, IGF-BP3, prolattina, LH, FSH, TSH, ACTH, mineralcorticoidi, glucocorticoidi, steroidi sessuali, eccetera) in alcuni casi allo stato basale, in altri dopo stimolazione
• indagini emato-chimiche per il dosaggio sierico ed urinario di glicemia, elettroliti (sodio, potassio, fosforo, magnesio, calcio), vitamina D, valutazione funzionalità epatica, renale, equilibrio acido-base, dosaggi enzimatici, autoanticorpi, cariotipo
• indagini genetico-molecolari per sindromi specifiche.

Tra le indagini strumentali sono importanti ai fini diagnostici: l’esame radiografico per le anomalie scheletriche, l’ecografia dei vari organi interni ed il neuroimaging (risonanza magnetica cerebrale) per le anomalie del sistema nervoso centrale.

Nella maggior parte dei casi, il trattamento consiste nella terapia sostitutiva con gli ormoni deficitari (ad esempio ipotiroidismo congenito, deficit 21-idrossilasi) ove il quadro clinico e di laboratorio lo richieda. Si ricorre a formulazioni sintetiche di Vitamina D nell’ipoparatiroidismo e in diverse condizioni di rachitismo affiancate a supplementazione di fosfati nelle forme con basso fosforo sanguigno. Gli analoghi del GnRH, gli inibitori della sintesi di testosterone (bicalutamide), antiandrogeni o inibitori dell’aromatasi (es anastrozole) si utilizzano in relazione al tipo di Pubertà precoce. L’approccio chirurgico è riservato nei casi in cui si richiede la rimozione chirurgica della ghiandola affetta.