Home RICERCA & SALUTE SERDegrons: gli anti-cancro mammario rivoluzionari

SERDegrons: gli anti-cancro mammario rivoluzionari

I ricercatori dello Stevens Institute of Technology e colleghi hanno progettato e sviluppato una nuova classe di molecole che utilizzano un meccanismo mai conosciuto prima che potrebbe arrestare o distruggere i tumori al seno, in particolare per i pazienti con stadi della malattia resistenti ai farmaci o pericolosamente metastatici. La molecola, sviluppata da Abhishek Sharma, un professore di Chimica di Stevens, potrebbe potenzialmente aggiungere all’arsenale di farmaci attivamente sviluppati per degradare o inibire il recettore degli estrogeni, proteine ​​all’interno delle cellule che hanno dimostrato di essere il singolo bersaglio più importante nella terapia del cancro al seno negli ultimi 30 anni. Il lato unico di questi composti è che questo è un tipo fondamentalmente diverso di struttura, che in precedenza non era noto degradare o inibire i recettori degli estrogeni (ER-alfa). Non è la ri-forgia di un farmaco esistente; funziona in un modo completamente diverso. Diverse grandi aziende farmaceutiche hanno investito molto nello sviluppo di tali farmaci, noti come degradatori selettivi dei recettori degli estrogeni, o SERD, a causa dell’enorme potenziale di mercato e delle esigenze cliniche insoddisfatte. Tuttavia, il loro approccio si è concentrato principalmente sulla modifica della struttura dei SERD che sono stati originariamente scoperti decenni fa.

Il problema: molti tumori del cancro al seno diventano resistenti a questi farmaci, richiedendo chemioterapie più tossiche per prevenire la ricaduta e il progredire del cancro. I SERD sono anche difficili da formulare in pillole, e il trattamento richiede iniezioni grandi e dolorose direttamente nei muscoli di un paziente. Più recentemente, i farmaci negli studi clinici sono stati tirati a causa di effetti collaterali. La squadra di Sharma, compresi i biologi e i medici del cancro al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York e all’Università dell’Illinois, voleva trovare un modo migliore per trattare il carcinoma mammario, che affligge una donna su otto negli Stati Uniti e decine di milioni in tutto il mondo. Hanno preso una sostanza principale già nota per agire come un buon “dispositivo di homing” per i recettori degli estrogeni e l’ha collegata a una serie di composti sperimentali a catena laterale noti come degrons. Una volta che il dispositivo di homing si attaccava al recettore degli estrogeni, i degrons la degradavano per mezzo del dirottamento di un meccanismo di smaltimento proteico di una cellula tumorale e lo indirizzavano al recettore (una proteina). Il team ha fatto un ulteriore passo avanti, sintetizzando diverse varianti del nuovo composto, ognuna delle quali richiede molte settimane per progettare e produrre.

Hanno quindi testato più di una dozzina di loro per vedere come hanno interagito con i recettori degli estrogeni delle cellule tumorali. Questi nuovi SERD inibiscono potentemente la proliferazione delle cellule del cancro al seno MCF-7 e l’espressione genica bersaglio di ER-alfa, e la loro efficacia è paragonabile a Fulvestrant, un modulatore di ultima generazione (SERM) del recettore degli estrogeni. A differenza del Fulvestrant, il design di tipo modulare PROTAC (chimere mirate alle proteine) di questi nuovi SERD, dovrebbe consentire una facile diversificazione in una libreria di analoghi, per perfezionare ulteriormente le loro proprietà farmacocinetiche inclusa la disponibilità orale. I nuovi composti prendono letteralmente “due piccioni con una fava”, non solo degradando i recettori degli estrogeni e inibendo i segnali cellulari della replicazione, ma anche bloccando l’ormone estrogeno dal legarsi ad esso. È importante sottolineare che i composti hanno anche fortemente inibito la crescita e la proliferazione delle cellule di cancro al seno. Gli scienziati ritengono che questi risultati siano molto promettenti; questa è una nuova struttura molecolare e numerosi analoghi hanno prodotto un’eccellente attività iniziale. Successivamente, il team selezionerà alcuni dei candidati più promettenti dei nuovi composti e li svilupperà in candidati più potenti da testare nei modelli murini.

Il loro lavoro appare nell’ultimo numero di ACS Medicinal Chemistry Letters.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Nagasawa J et al. J Med Chem. 2018 Sep 13; 61(17):7917-28. 

Wang L et al. ACS Med Chem Lett. 2018 Jul 5; 9(8):803-808.

Tria GS et al. J Med Chem. 2018 Apr 12; 61(7):2837-2864.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com

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