HomeRICERCA & SALUTEScompenso cardiaco: l'enzima PRMT1 mantiene i contatti fra le fibre

Scompenso cardiaco: l’enzima PRMT1 mantiene i contatti fra le fibre

La metilazione dell’arginina è una modifica post-traduzionale delle proteine ed è catalizzata dalle proteina arginin-metil-transferasi (PRMTs). PRMT1, una principale metil-transferasi attiva nelle cellule di mammifero, regola varie funzioni cellulari come l’espressione genica, la replicazione del DNA e la proliferazione cellulare. È noto che queste funzioni sono state identificate mediante esperimenti con cellule di coltura, mentre i ruoli fisiologici della metilazione dell’arginina sono stati in gran parte sconosciuti. Un ruolo apparentemente importante della metilazione delle proteine ​​sembra regolare uno dei processi cellulari fondamentali chiamato splicing dell’RNA. Attraverso questo importante meccanismo biologico, le cellule decidono come elaborare un gene attraverso un aggregato di proteine ​​che si comportano letteralmente come un “sarto”, riordinando gli mRNA per generare diverse proteine ​​dallo stesso gene. Recentemente, numerosi studi hanno suggerito che lo splicing anomalo di mRNA è correlato alla patogenesi della cardiomiopatia dilatativa (CMD); tuttavia, i suoi meccanismi di regolazione sono capiti male. Inoltre, le funzioni in vivo di PRMT1 non sono state identificate nei mammiferi per un lungo periodo, perché i topi con deficienza di PRMT1 hanno mostrato mortalità embrionale precoce.

Il cuore pompa il sangue a tutti gli organi e i tessuti del nostro corpo che hanno bisogno dell’ossigeno e dei nutrienti che trasporta. Negli Stati Uniti, il tasso di mortalità dovuto a cardiomiopatie è superiore a 10.000 decessi all’anno. D’altra parte, in uno dei tipi più comuni di malattie cardiache, la cardiomiopatia dilatativa (CMD), il muscolo cardiaco si allarga e si indebolisce, impedendo al cuore di pompare il sangue in modo efficiente. Inoltre, al momento della quotazione per il trapianto di cuore, l’età media è di 4 anni, e circa il 10% dei bambini affetti da CMD sono deceduti all’età di 2 anni. Mentre è noto che le mutazioni nel gene del regolatore di splicing alternativo RBM20 hanno dimostrato di causare CMD nell’uomo, le informazioni genetiche come l’espressione genica e lo splicing alternativo correlate rimangono non identificati. In uno studio pubblicato su iScience, il professor Akiyoshi Fukamizu del Life Science Center for Survival Dynamics, Tsukuba Advanced Research Alliance (Università di Tsukuba, Giappone) e il gruppo di ricerca, hanno riferito un nuovo lavoro sulla scoperta dell’importante ruolo di PRMT1 nella CMD. Studi precedenti hanno mostrato che i livelli di espressione di PRMT1 sono stati modificati nel tessuto cardiaco dei pazienti con insufficienza cardiaca.

Tuttavia, gli scienziati non hanno capito il ruolo di PRMT1 nel cuore normale o in quello in crisi. Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno generato il mouse knockout PRMT1 specifico per il cuore (PRMT1-cKO), che manca di PRMT1 nei cardiomiociti, le cellule dei muscoli cardiaci. È interessante notare che i topi PRMT1-cKO hanno sviluppato una DCM grave dallo stadio giovanile con morte improvvisa, suggerendo che PRMT1 è fondamentale per la corretta funzione cardiaca. Per scoprire il meccanismo alla base della disfunzione cardiaca nei topi PRMT1-cKO, i ricercatori si sono concentrati sullo splicing alternativo dell’RNA messaggero (mRNA), poiché alcuni regolatori di splicing erano conosciuti come bersagli di metilazione di PRMT1. Proteine del genere sono ASF2, SRSF1, FBX40 e HuR, Queste si aggregano a formare una struttura complessa chiamata spliceosoma. Utilizzando un sequenziamento high-throughput dell’RNA (RNA-seq) per l’analisi genica, i ricercatori hanno trovato modelli di splicing di mRNA di geni multipli aberranti nel cuore con deficienza di PRMT1 (talina1, integrina, Nrap, ecc.). Tutte queste sono proteine strutturali, coinvolte nei contatti cellula-cellula e trasduzione dell’onda meccanica attraverso il cuore. Questi dati suggerirebbero che la disregolazione dello splicing alternativo è fortemente legata alla funzione cardiaca difettosa osservata nei topi PRMT1-cKO.

Il professor Fukamizu conclude seriamente: “Le nostre scoperte potrebbero diventare un passo avanti per comprendere il meccanismo della CMD. L’insufficienza cardiaca ha una prognosi grave e letale, specialmente nei casi di pazienti in giovane età, compresi i neonati. Speriamo che il nostro studio possa beneficiare dello sviluppo di nuovi trattamenti per pazienti con cardiopatia dilatativa e scompenso cardiaco”.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Murata K et al., Fukamizu A. iScience 2018 Oct 2; 8:200-213.

Rexiati M, Sun M, Guo W. Genes (Basel) 2018 Jan 5; 9(1).

Ma J et al. Current Pharm Des. 2016; 22(31):4744-4751.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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