martedì, Aprile 16, 2024

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Lupus sistemico: accanto ai farmaci tradizionali si punta sulla immuno-modulazione

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una condizione autoimmune cronica, caratterizzata dalla presenza di autoanticorpi nei materiali nucleari e dalla deposizione di complessi immunitari nei tessuti coinvolti. Mentre numerosi progressi sono stati fatti per svelare la patogenesi di questa malattia complessa, rimane incompleta. Una moltitudine di tipi e molecole cellulari, che partecipano a molti meccanismi cellulari, sono stati implicati nel LES. Le aberrazioni nei meccanismi immunitari innati e adattivi si riscontrano in pazienti con LES, con fattori genetici, epigenetici, ambientali e ormonali noti per contribuire alla malattia. Ci sono una serie di eventi centrali nello sviluppo di LES, tra cui un aumento della produzione di autoanticorpi durante l’apoptosi, una riduzione della clearance dei detriti cellulari con manipolazione e presentazione sregolate.

La successiva attività della malattia e il danno tissutale sono mediati da autoanticorpi, complessi immunitari e attivazione del complemento con implicati percorsi di citochine e interferone. La complessità di questi meccanismi patologici ha comportato la presenza di una moltitudine di possibili bersagli per l’immunomodulazione nel LES. Tuttavia, al momento, ci sono pochi farmaci nell’armamentario clinico che possono essere considerati immunomodulatori. Per la maggior parte, si fa affidamento su immunosoppressori, in particolare per malattie specifiche di organi. Negli ultimi 50 anni sono stati apportati miglioramenti alla farmacoterapia che hanno avuto un impatto positivo sulla prognosi del lupus sebbene, purtroppo, scarsi esiti renali, malattie cardiovascolari e l’accumulo di danno d’organo spesso indotto dal prednisone ad alte dosi restino importanti sfide.

I progressi curativi includono ciclosporina, antimalarici, corticosteroidi, ACE-inibitori, integrazione di vitamina D e deidro-eipandrosterone (DHEA). Nonostante queste terapie, SLE continua ad associarsi a mortalità e morbilità premature. Le strategie attuali fanno molto affidamento sui corticosteroidi per controllare l’infiammazione. I corticosteroidi cronici e ad alte dosi si associano a una significativa morbilità e sono responsabili di gran parte del danno a lungo termine accumulato nel lupus. Altri vecchi soppressori, come micofenolato mofetile, metotrexato e azatioprina, sono essenziali nella gestione, in particolare nella malattia renale. Le terapie immunomodulanti che non sono immunosoppressive sono un’opzione terapeutica più attraente, che offre l’opportunità di modificare le risposte immunitarie aberranti nella LES e quindi prevenire l’infiammazione e il conseguente danno senza i rischi di infezione e malignità.

Le strategie attuali, considerate aventi proprietà immunomodulanti, includono idrossiclorochina (Plaquenil), vitamina D, DHEA e alcune terapie con cellule B. Il trapianto di cellule staminali non è ancora stato dimostrato in studi randomizzati controllati per LES, ma offre una prospettiva affascinante sull’immunomodulazione e potrebbe, in futuro, essere un’opzione terapeutica per le persone con malattie gravi e potenzialmente letali. Qui esaminiamole attuali strategie immunomodulanti nella LES, la loro efficacia clinica e possibili meccanismi di azione.

Deidro-epiandrosterone (DHEA)

Il deidro-eipandrosterone è uno steroide androgeno debole e con il suo metabolita, il deidro-epiandrosterone solfato (DHEAS) è l’ormone steroideo surrenalico più abbondante. Il DHEA è un precursore di androgeni ed estrogeni ed è sintetizzato principalmente dalla corteccia surrenale. Il DHEA non ha un recettore specifico, ma può legarsi ai recettori di alcuni ormoni steroidei e la sua produzione è regolata dall’ormone ACTH. Le donne con LES hanno dimostrato in numerosi studi, rivisti da McMurray et al., di avere concentrazioni significativamente ridotte di androgeni e livelli elevati di estradiolo rispetto a entrambi i maschi con LES e controlli sani. Nelle pazienti con LES, i livelli di DHEA e DHEAS sono bassi. Lahita et al. hannod imostrato bassi livelli di tutti gli androgeni nelle femmine con LES con la più bassa quantità di entrambi i metaboliti in quelli con malattia attiva.

Il deidro-epiandrosterone esercita effetti antiproliferativi, antinfiammatori e modula la funzione immunitaria. Esistono prove del fatto che il DHEA ha attività su più vie citochine e immunologiche, in particolare con IL-6, che è noto per svolgere un ruolo importante nella regolazione immunitaria e nell’infiammazione in entrambi gli individui sani, nel lupus e in particolare nella nefrite lupica e nell’artrite. Vi sono anche alcune prove che il deidro-eipandrosterone può modulare il profilo di citochine infiammatorie associate al LES, in particolare i livelli di IL-10 hanno dimostrato di diminuire co nl’integrazione. Le prove nel LES umano per le proprietà immunomodulanti del DHEA negli studi clinici sono attualmente limitate solo ai miglioramenti inalcuni profili di citochine.

Vitamina D

La vitamina D è un ormone steroideo, noto principalmente per i suoi ruoli nella salute delle ossa e nell’omeostasi del calcio, ora riconosciuto anche perle sue proprietà immunomodulanti. Insufficienza e carenza di vitamina D sono state implicate in alcune neoplasie maligne, malattie cardiovascolari e molte condizioni autoimmuni, tra cui LES, artrite reumatoide e sclerosi multipla. I recettori della vitamina D sono espressi in monociti, macrofagi attivati, cellule dendritiche, cellule killer naturali, cellule T e B. L’attivazione di questi recettori ha potenti funzioni antiproliferative, differenziative e immunomodulanti che possono sia sopprimere che migliorare la risposta immunitaria. In vitro, la vitamina D blocca la proliferazione e la differenziazione delle cellule B e sopprime la produzione di immunoglobuline e può attenuare l’espressione di citochine infiammatorie.

Un suggerimento per gli effetti immunomodulatori della vitamina D nel lupus umano deriva da un ampio corpus di dati, che dimostrano una relazione inversa tra i livelli sierici e l’attività della malattia. Studi osservazionali, nella maggior parte dei casi, hanno dimostrato una correlazione inversiva tra i livelli sierici di vitamina D e l’attività della malattia. La maggior parte dei dati indica un modesto effetto benefico sull’attività della malattia con l’integrazione di vitamina D. Questo effetto è difficile da quantificare poiché gli studi del lupus utilizzano molti protocolli di integrazione diversi, in vari periodi di tempo. Con i dati di tutte le prove cliniche in mano adesso, l’effetto della vitamina D sulla progressione della malattia sembra modesto, sebbene il suo uso sia sicuro.

Idrossi-clorochina (Plaquenil)

L’idrossiclorochina è uno strumento essenziale nella gestione medica dell’artrite reumatoide e della LES con numerosi benefici longitudinali e specifici della malattia. Sembra funzionare attraverso numerosi meccanismi nella LES, mediando l’immunomodulazione sottile senza causare immunosoppressione. Il meccanismo d’azione dei farmaci antimalarici nella LES include molte vie molecolari. Si ritiene che l’idrossiclorochina funzioni, in parte aumentando il pH lisosomiale nelle cellule presentanti l’antigene. Ciò interferisce con la fagocitosi e provoca un’interruzione nella presentazione degli autoantigeni. È stato dimostrato che l’idrossiclorochina in più, diverse popolazioni di LES si associa a una migliore sopravvivenza e in particolare ha dimostrato di essere efficace nel trattamento della malattia cutanea, dell’artrite, con un effetto crescente sull’efficacia del micofenolato mofetile nella gestione della nefrite.

Inoltre, è stato dimostrato che riduce la trombosi in soggetti con anticorpi antifosfolipidi positivi e migliora gli esiti della gravidanza per le donne con LES, con e senza anticorpi antifosfolipidi. Può ridurre la progressione verso la LES nella malattia del tessuto connettivo e nelle donne con l’anticorpo Ro(SSa) riduce il rischio di blocco cardiaco congenito. L’idrossiclorochina è efficace nel trattamento della LES. Gran parte dei dati che associano il farmaco a risultati migliori derivano da studi osservazionali. I dati clinici indicano una riduzione delle ricadute con la terapia, tra gli altri effetti, ma al momento ilmeccanismo per molti dei benefici a lungo termine è compreso in modo incompleto. Per la prevenzione della LES, è l’unico farmaco con effetti noti.

Terapia biologica

Strategie anti-linfociti B che sono state prese in considerazione nel lupus comprendono il CD-20 (ocrelizumab, rituximab), CD-22 (epratuzumab), BAFF (belimumab, blisibimod, tabalumab, briobacept, atacicept) e un ligando che induce la proliferazione (APRIL). Nonostante i solidi dati preclinici e meccanicistici, questi agenti sono stati deludenti negli studi clinici e, ad eccezione di belimumab, non sono stati approvati per SLE. Alcuni, come il rituximab, sono considerati immunosoppressori, poiché portano alla deplezione delle cellule B.

Il belimumab è unico nel mostrare l’efficacia clinica in ampi studi controllati randomizzati e nella sua successiva approvazione della FDA. I dati aggregati degli studi clinici disponibili indicano che il belimumab promuove la normalizzazione delle anomalie sierologiche, con inversione del complemento basso e riduzione degli autoanticorpi. Belimumab ha proprietà immunomodulanti specifiche ed è una terapia efficace in coloro con le caratteristiche sierologiche e cliniche predittive della risposta. Può anche essere utile nella malattia renale sebbene studi clinici specifici non siano ancora stati segnalati.

A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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