lunedì, Giugno 24, 2024

The dark side of sulfur metabolism: are neurodegeneration and inflammatory bowel diseases lying above?

Neurodegenerative diseases (NDDs), which have no known cures and...

Gli effetti dello zucchero sulla salute pubblica: diabete, malattia cardiache ed ora anche renali

Eccesso di zuccheri e salute pubblica Le malattie non trasmissibili...

La prima dimostrazione che PARP1 modifica anche il DNA: salta il dogma resistito per sessant’anni

Il compito dell'enzima PARP1 è la sorveglianza del genoma:...

Gonorrea resistente: a caccia di nuovi farmaci per contrastare la ripresa dei casi globali

Le infezioni multiresistenti (MDR) in clinica stanno crescendo a un ritmo significativo, in gran parte a causa del numero limitato di bersagli batterici inibiti dall’arsenale di antibiotici utilizzati nell’ultimo mezzo secolo. Dagli anni ’60, i carbapenemi (una classe di antibiotici β-lattamici naturali introdotta negli anni ’80) e i fluorochinoloni sono le uniche nuove classi di antibiotici che sono state sviluppate con attività contro patogeni Gram-negativi clinicamente importanti. La difficoltà nello sviluppo di nuove classi antibatteriche deriva dalle sfide legate allo sviluppo di piccole molecole in grado di penetrare nell’involucro cellulare ed evitare i sistemi di efflusso di farmaci. Anche per tale ragione, i batteri hanno avuto il tempo nei decenni di adattarsi a questi composti e sviluppare le loro belle resistenze. A parte la tubercolosi, le infezioni da stafilococchi ed enterobatteri, la gonorrea è una delle principali preoccupazioni per la salute pubblica che ha infettato più di 82 milioni di nuove persone in tutto il mondo nel 2021.

Secondo l’OMS, essa sta diffondendo la sua crescente resistenza ai regolari trattamenti; c’è da sapere che l’OMS ha già aggiunto la gonorrea multi-resistente alla sua lista di “patogeni prioritari” nel 2017. Fallimenti terapeutici con le cefalosporine a spettro esteso, come cefixime e ceftriaxone, hanno creato una grave crisi sanitaria. In molti paesi in via di sviluppo, il farmaco in monoterapia di “ultima linea” è il ceftriaxone. Un nuovo farmaco candidato preclinico sviluppato dagli scienziati dell’Hackensack Meridian Center for Discovery and Innovation, mostra grandi promesse nell’eradicare i batteri che causano la gonorrea, secondo una nuova pubblicazione sulla rivista Antimicrobial Agents and Chemotherapy. JSF-2659, sviluppato per essere somministrato per via orale, potrebbe essere un punto di svolta nel trattamento della N. gonorrhoeae. Il composto progenitore JSF-2414 lavora contemporaneamente su due bersagli molecolari, rendendolo estremamente efficace nell’inibire la replicazione del DNA dei batteri.

La strategia del dual-targeting significa che una molecola prende di mira due bersagli allo stesso tempo. Questo vuol dire che più batteri vengono spazzati via – e la mancanza di sopravvissuti e la bassissima probabilità di modificare due bersagli cellulari durante la terapia significa meno possibilità di aumento della resistenza ai farmaci, secondo i vari modelli CDI del farmaco in azione contro N. gonorrhoeae. In effetti, JSF-2659 prende di mira due bersagli la proteina GyrB e la proteina ParE. La prima è la girasi B, che è bersaglio dei classici fluorochinoloni impiegati nella clinica pratica (es. la ciprofloxacina o la levofloxacina), ma per la quale ci sono già da tempo resistenze di trattamento per la gonorrea. Il composto, tuttavia, differisce comes truttura generale da questi antibiotici, il che fa sperare che la resistenza contro di esso insorga il più lentamente possibile. La proteina ParE è tecnicamente una equivalente della girasi umana o topoisomerasi IV, sebbene un po’ diversa da quest’ultima sotto certi aspetti.

La molecola madre ha anche mostrato una potente attività in vitro contro organismi Gram-positivi ad alta minaccia e JSF-2659 è stato testato in un modello di tessuto profondo di Staphylococcus aureus resistente alla vancomicina (VRSA) e un modello di colite indotta da Clostridioides difficile risultando altamente efficace e protettivo. I tests condotti includevano 96 ceppi separati dei batteri della gonorrea. Ma ha anche mostrato efficacia inaltri germi Gram-positivi come Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecium, Clostridiumdifficile e altre specie. Il nuovo farmaco candidato, se portato avanti per lo sviluppo clinico nell’uomo, integrerebbe un elenco di farmaci che sono diventati meno efficaci negli ultimi decenni. Secondo il documento, c’è ora un’elevata prevalenza di ceppi di N. gonorrhoeae resistenti alle classi antimicrobiche comuni utilizzate per il trattamento, inclusi beta-lattamici, tetracicline, macrolidi e fluorochinoloni.

La strategia originaria di colpire queste due proteine è nata intorno al 2008; ma nonostante gli sforzi non si era ancora riusciti a trovare una sostanza “leader” da testare in laboratorio o sugli animali. Adesso, gli scienziati sono riusciti a creare una nuova classe triciclica del pirimido-indolo di inibitori a doppio target GyrB/ParE (inibitori TriBE), con una potente attività antibatterica ad ampio spettro contro un’ampia gamma di agenti patogeni che includono ceppi resistenti di Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii e Klebsiella pneumoniae. Tutti questi sono in costante aumento nelleinfezioni ospedaliere e la loro resistenza nel 70% di esse è ormai una costante. A parte questo frangente, sembra perciò che anche la gonorrea possa usufruire di questa strategia, considerata la modalità di diffusione della malattia che avviene tramite i contatti sociali e/o personali.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Park S et al. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Aug 16:e0041422.

Skepper CK et al. J Med Chem. 2020 Jul; 63(14):7773-7816.

Tari LW et al. Bioorg Med Chem Letters 2013; 23:1529-1536.

Sherer BA et al. Bioorg Med Chem Lett 2011; 21:7416-7420.

Charifson PS, Grillot A et al. J Med Chem 2008; 51:5243-63.

Latest

The dark side of sulfur metabolism: are neurodegeneration and inflammatory bowel diseases lying above?

Neurodegenerative diseases (NDDs), which have no known cures and...

Gli effetti dello zucchero sulla salute pubblica: diabete, malattia cardiache ed ora anche renali

Eccesso di zuccheri e salute pubblica Le malattie non trasmissibili...

La prima dimostrazione che PARP1 modifica anche il DNA: salta il dogma resistito per sessant’anni

Il compito dell'enzima PARP1 è la sorveglianza del genoma:...

Hormones, genetics and food choices: the complex yet easy picture behind acne

On the origins of acne Acne vulgaris is a chronic...

Newsletter

Don't miss

The dark side of sulfur metabolism: are neurodegeneration and inflammatory bowel diseases lying above?

Neurodegenerative diseases (NDDs), which have no known cures and...

Gli effetti dello zucchero sulla salute pubblica: diabete, malattia cardiache ed ora anche renali

Eccesso di zuccheri e salute pubblica Le malattie non trasmissibili...

La prima dimostrazione che PARP1 modifica anche il DNA: salta il dogma resistito per sessant’anni

Il compito dell'enzima PARP1 è la sorveglianza del genoma:...

Hormones, genetics and food choices: the complex yet easy picture behind acne

On the origins of acne Acne vulgaris is a chronic...
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

Alzheimer: si apre la possibilità di personalizzare gli interventi

I ricercatori che studiano il morbo di Alzheimer hanno creato un approccio per classificare i pazienti con malattia di Alzheimer, una scoperta che potrebbe...

Antioxidants: not all of them match for mitochondrial needs

Mitochondria are tiny structures in human and animal cells that produce energy through an integrated series of chemical reactions known as the respiratory chain...

Acqua (I): lo stato di salute dettato secondo l’idratazione

Chiunque abbia perso in un deserto con allucinanti miraggi sa che l'estrema disidratazione turba la mente. Ma solo due ore di vigoroso lavoro in...

Questo si chiuderà in 20 secondi