L’infezione da HCV causa danni al fegato asintomatici ed è una crisi sanitaria globale. Una strategia globale per combattere l’infezione da HCV deve incorporare un efficace metodo di sviluppo del vaccino. Gli scimpanzé immunizzati con la glicoproteina E1 ricombinante hanno prodotto anticorpi neutralizzanti quando vaccinati con la glicoproteina E1 dell’HCV. Un potenziale vaccino terapeutico E1 somministrato come particelle simili a virus ha mostrato una tolleranza sufficiente ed era immunogenico nei maschi adulti in un’indagine di fase I. Inoltre, è stata indotta una risposta immunitaria cellulare contro E1, caratterizzata da un robusto componente linfocitario di tipo Th1. Gli studi hanno indicato che l’HCV E2 presenta proprietà immunoregolatorie, il che potrebbe spiegare perché una robusta risposta immunitaria a E1 è ridotta quando somministrato in combinazione.
Nel presente studio, i ricercatori hanno valutato l’immunogenicità dei ectodomini della proteina E1 dell’HCV nei topi che erano e non erano stati vaccinati con il vaccino per E2 solubile (sE2) a nanoparticelle (LNP). Il team ha utilizzato un paradigma di sfida surrogato per determinare il significato biologico di una reazione immunitaria cellulare protettiva suscitata dalla vaccinazione mRNA-LNP comprendente diverse costruzioni dell’involucro dell’HCV. Il paradigma impiegava un virus vaccinico ricombinante che esprimeva le proteine E1-E2-NS2. I topi sono stati infettati con il virus ricombinante due settimane dopo la loro seconda vaccinazione mRNA-LNP. Quattro giorni dopo, i topi sono stati soppressi e le loro ovaie sono state raccolte per il recupero del virus vaccinico. Il team ha esaminato le concentrazioni tessuto-specifiche di interleuchina (IL)-2 e interferone (IFN)-γ.
I risultati dello studio hanno mostrato che i topi inoculati con sE1/sE2 mRNALNP insieme o solo con sE2 mRNA-LNP hanno mostrato una riduzione approssimativa di 1 log nel titolo virale medio rispetto ai topi immunizzati con il controllo del veicolo mRNA-LNP. Sorprendentemente, i topi inoculati con sE1 da solo hanno mostrato un titolo virale significativamente inferiore rispetto al gruppo di controllo. Pertanto, la formulazione del vaccino modificata ha suscitato la risposta immunologica più robusta negli animali da sfida surrogati. Inoltre, in presenza di mRNA-LNP nativi di HCV E2, la risposta cellulare protettiva indotta dalla somministrazione di mRNA-LNP che esprimono HCV E1 era significativamente ridotta, dimostrando che l’HCV E2 può avere un’influenza modificante sugli immunogeni co-inoculati.
Il team ha notato un notevole aumento dei livelli di IL-2 e IFN-γ nei topi inoculati con vaccino modificato. Anche il gruppo inoculato con sE1 da solo ha dimostrato un modesto miglioramento nell’espressione di IL-2 e IFN-γ. Tuttavia, i topi inoculati con sE1/sE2 in combinazione o solo con sE2 hanno mostrato livelli di espressione estremamente bassi di queste citochine. I topi inoculati con sE1/sE2 combinati o solo con sE2 avevano bassi livelli di citochine Th1-specifiche. Al contrario, le citochine specifiche per Th2, vale a dire IL-4 e IL-10, erano elevate nei topi vaccinati esposti a sE1/sE2 in combinazione o solo a sE2. Questi risultati hanno indicato che la vaccinazione con sE2 da sola generava livelli più elevati di citochine Th2-specifiche, mentre l’immunizzazione con sE1 da sola aveva l’effetto opposto.
Inoltre, l’immunizzazione sia con sE1 che con sE2 ha prodotto un profilo citochinico identico alla vaccinazione solitaria con SE2, supportando la natura modulatoria di sE2. La vaccinazione con sE1/sE2 combinata ha aumentato la potenza di neutralizzazione delle particelle di HCV di quasi il 10-20% rispetto ai soli campioni di siero di topo immunizzati con sE2. I risultati dello studio hanno mostrato che il vaccino modificato mostrava una robusta risposta immunologica cellulare protettiva. Inoltre, è stata segnalata una maggiore risposta anticorpale neutralizzante utilizzando un modello HCVpp omologo per valutare l’immunogenicità dei vaccini candidati.L’aggiunta di sE2 in un vaccino mRNA-LNP inibisce significativamente la risposta immunologica protettiva provocata dall’immunizzazione sE1. L’influenza soppressiva di sE2 può essere attribuita alla produzione di più citochine antinfiammatorie.
La vaccinazione con sE2 da solo ha suscitato citochine specifiche per Th2 più potenti, mentre sE1 ha dimostrato un profilo di citochine più simile a una risposta Th1. Quindi questo vaccino potrebbe diventare un candidato promettente per la prevenzione dell’infezione da HCV, che come tutti sanno costituisce un enorme problema di sanità pubblica, non solo per la gestione clinica e terapeutica, ma anche nella prevenzione della sua complicanza più mortale che è il cancro epatico.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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