Anoressia nervosa: le prove che il microbiota intestinale interviene nella sua patogenesi

Background introduttivo

La ricerca attuale sul microbiota si è concentrata principalmente sui batteri, la maggior parte dei quali appartiene a un piccolo numero di phyla. Firmicutes e Bacteroidetes rappresentano circa l’85% del microbiota totale, mentre Actinobacteria, Verrucomicrobia e Proteobacteria appaiono in proporzioni minori. Tuttavia, questa composizione è molto variabile tra gli individui e nello stesso individuo nel tempo e può essere influenzata da diversi fattori, con la dieta che è la più studiata di tutte. Sia i modelli dietetici a lungo termine che quelli a breve termine possono produrre cambiamenti nella struttura del microbiota fornendo o rimuovendo nutrienti e modificando le condizioni dell’ecosistema gastrointestinale che circonda i batteri, ad esempio pH, contenuto di acidi biliari e così via. Allo stesso modo, è stato scoperto che antibiotici e farmaci psicotropi come gli SSRI hanno un impatto sull’asse microbiota-intestino-cervello e diversi studi hanno dimostrato che la composizione può variare a seconda dell’età, dello stress, del BMI e dell’attività fisica, tra gli altri fattori.

L’ANE colpisce l’1% della popolazione e il 90% dei casi sono donne. La sua insorgenza è solitamente associata alla pubertà o alla prima età adulta e, nonostante la sua bassa prevalenza, ha il più alto tasso di mortalità tra i disturbi mentali. Secondo il DSM-5, l’ANE è caratterizzata da restrizione energetica con conseguente basso peso corporeo, paura di ingrassare e immagine distorta del corpo. Nel complesso, l’ANE è spesso associata a segni fisici derivati dalla malnutrizione come bradicardia, ipotensione, ipotermia e iperattività. Quest’ultima compare in circa il 70-80% dei casi anche se le stime variano data la mancanza di consenso nella sua definizione. Sintomi gastrointestinali, con dolori e fastidi addominali, compaiono inoltre in letteratura fin dalle prime descrizioni. Infatti, è stato stimato che il 90% dei casi di ANE presenta qualche tipo di disturbo gastrointestinale. Nel tentativo di far progredire la sua natura patogenetica, Bulik et al. ha suggerito di riformulare l’ANE come disturbo metabo-psichiatrico.

Questa riformulazione è stata fondata nel recente studio pubblicato dal Eating Disorders Working Group nell’ambito del Psychiatric Genomics Consortium (PGC), che ha concluso l’esistenza di associazioni genetiche tra l’anoressia nervosa e tratti metabolici / antropometrici. Sotto la premessa di un disturbo metabo-psichiatrico, il microbiota emergerebbe come un potenziale fattore esplicativo per le caratteristiche chiave dell’ANE. Pertanto, si ritiene che la riduzione della dieta, lo stress psicosociale e la marcata perdita di peso contribuiscano alla creazione di un ambiente intestinale selettivo per la sopravvivenza batterica favorendo lo sviluppo della disbiosi. Finora, è stato suggerito che questo potrebbe spiegare il basso aumento di peso, la sintomatologia affettiva, il comportamento alimentare alterato e persino l’iperattività. Pertanto, le modifiche della composizione del microbiota utilizzando pro-, prebiotici, trapianto fecale o nutrizione di precisione sono state proposte come promettenti interventi terapeutici.

Ricerche di correlazione

Effettivamente, gli studi hanno riportato disbiosi microbica intestinale tra gli individui affetti da ANE. Tuttavia, i dati sono stati ottenuti da campioni di piccole dimensioni e le alterazioni microbiche a livello di genere sono state analizzate mediante sequenziamento genetico. In un recente studio pubblicato sulla rivista Nature Microbiology, i ricercatori hanno studiato se le alterazioni microbiche intestinali contribuiscono alla patogenesi dell’anoressia nervosa. Nel presente studio, i ricercatori hanno valutato l’associazione tra microbioma intestinale e ANE. Il team ha eseguito analisi metabolomiche e metagenomiche “shotgun” su campioni di siero e fecali, rispettivamente, ottenuti da donne con ANE (n=77) e controlli sani abbinati per età e sesso (n=70). Inoltre, il microbioma fecale è stato trapiantato da casi di anoressia nervosa ad animali murini alimentati con diete a calorie limitate per tre settimane per simulare il comportamento alimentare ANE per l’analisi in vivo.

Inoltre, il team ha esplorato le associazioni causali in silico mediante l’analisi della mediazione bidirezionale. Il microbioma intestinale è stato analizzato a livello funzionale, tassonomico e genetico. Il team ha utilizzato il questionario EDI-3 (Eating Disorder Inventory-3) per valutare i comportamenti alimentari e la resistenza all’insulina è stata valutata utilizzando lo strumento di valutazione del modello omeostatico per la resistenza all’insulina (HOMA-IR). Il team ha esaminato le covariazioni tra l’abbondanza batterica a livello di specie e genere e le variabili cliniche per casi e controlli ANE. Inoltre, il team ha valutato le dinamiche di crescita dei batteri intestinali con le ultime sofisticate metodiche. Diversi organismi batterici (incluso il Clostridium) sono stati alterati tra gli individui con anoressia nervosa e sono stati associati a stime del benessere mentale e del comportamento alimentare. I moduli batterici di tipo funzionale correlati alla degradazione dei neurotrasmettitori sono stati arricchiti tra quelli con anoressia nervosa.

Inoltre, diverse varianti strutturali (SV) negli organismi batterici sono state associate alle caratteristiche metaboliche dell’anoressia nervosa. I risultati hanno indicato un probabile ruolo del microbioma intestinale nei cambiamenti associati all’ANE riguardanti la sazietà e il metabolismo degli acidi biliari secondari. L’analisi metabolomica ha indicato un aumento dei metaboliti legati al ridotto consumo di cibo (comprese le molecole di acido taurina-iodesossicolico, acido taurina-α-muricolico e acido indolo-3-propionico). L’analisi dell’inferenza causale ha indicato che i metaboliti batterici sierologici probabilmente mediano l’effetto delle alterazioni microbiche intestinali sull’anoressia nervosa. A livello di phylum, i campioni di microbioma AN hanno mostrato conteggi ridotti di Actinobacteriota e Bacteroidota. Tra le famiglie di batteri, le specie Christensenellaceae, in particolare CAG-138, hanno mostrato l’arricchimento più significativo nella ANE. A livello di genere, sono state osservate conte elevate di Lactobacillus nel microbiota delle donne con ANE.

L’enterotipo Ruminococcacea era più diffuso nei casi di ANE. L’analisi a livello di specie ha indicato una maggiore beta-diversità tra le donne affette da ANE: Roseburia inulinivorans e intestinalis erano esaurite, mentre quelle di Erysipelatoclostridium ramosum, Blautia sp. CAG e Enterocloster bolteae innocuum (Clostridium) erano aumentate. I conteggi di Clostridium erano correlati positivamente con i punteggi dei disturbi alimentari. L’abbondanza di Bifidobacterium e Parasutterella, in termini assoluti, ha mostrato correlazioni positive rispettivamente con il perfezionismo e l’insoddisfazione corporea. La conta assoluta di Brachyspira ha mostrato un’associazione positiva con i marcatori di “spinta alla magrezza” nell’anoressia nervosa. I valori mediani per PTR differivano marcatamente tra individui con ANE e controlli. Le donne con ANE erano più magre, avevano livelli di insulina sierologica a digiuno, glucosio e proteina C-reattiva (PCR) inferiori ed erano più sensibili all’insulina rispetto ai controlli.

Organismi batterici con significativo ritardo di crescita, tra i casi di ANE includevano Alistipes finegoldii, Akkermansia muciniphila, Eubacterium siraeum, Coprococcus catus e Odoribacter splanchnicus. Inoltre, il viroma intestinale è stato alterato tra gli individui affetti da AN, comprese le interazioni batterico-virali ridotte, a causa delle interazioni attenuate dei virus con i batteri produttori di acidi grassi a catena corta (SCFA), tra cui Roseburia inulinivorans, Roseburia hominis e Faecalibacterium prausnitzii. Il team ha osservato una maggiore ricchezza virale e diversità di Shannon nei campioni fecali dei casi di AN rispetto ai controlli. In particolare, 25/30 virus aumentati in ANE erano batteriofagi di Lactococcus. L’abbondanza di alterazioni per la sintesi della serotonina e la degradazione del triptofano, del glutammato e della dopamina sono state arricchite in ANE attraverso 56 specie di batteri, tra cui Bacteroides uniformis, Faecalibacterium prausnitzii, Parabacteroides distasonis e Methanobrevibacter smithii.

Gli individui con ANE privi della regione genomica di B. uniformis avevano punteggi maggiori per l’abnegazione e la bulimia. La delezione genetica in B. uniformis potrebbe provocare la carenza di tiamina, una vitamina associata alla salute intestinale e mentale. Il modulo di sintesi della serotonina ha influenzato causalmente il BMI attraverso l’acido glico-ursodesossicolico, che è sovraregolato dalla serotonina. La leucina sierica ha mediato l’influenza dei conteggi di Bacillus vulgatus sull’omeostasi del glucosio. I topi che hanno ricevuto trapianti fecali di individui ANE inizialmente hanno perso più peso con un aumento di peso più lento nel tempo rispetto a quelli che hanno ricevuto trapianti fecali di individui di controllo. La scoperta era correlata a maggiori livelli di geni che sopprimono l’appetito ipotalamico e geni associati alla termogenesi nei tessuti adiposi di topi che ricevevano trapianti fecali da individui con ANE. Sulla base dei risultati dello studio, le alterazioni microbiche intestinali possono contribuire alla patogenesi dell’ANE.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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