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Il microbiota è implicato nell’artrite reumatoide? Le connessioni fra immunità, intestino e igiene orale

Diversi studi recenti hanno descritto i cambiamenti del microbiota nei pazienti con artrite reumatoide. I primi pazienti con artrite reumatoide mostrano una disbiosi polmonare caratterizzata da una ridotta presenza di diversi generi batterici come Actynomyces, Burkholderia e taxa che causano malattia parodontale, tra cui Prevotella e Porphyromonas e un eccesso di Pseudonocardia. La disbiosi della prima RA è caratterizzata da un aumento di diverse specie tra cui Lactobacillus, Prevotella, Clostridium, Gordonibacter, Eggerthella, Collinsella, Actinobacteria ed alcune Lachnospiraceae, con una parallela diminuzione di Proteobacteria, Firmicutes e Faecalibacterium. Anche se si pensa che la disbiosi intestinale influenzi la patogenesi della AR, causando principalmente uno squilibrio nella polarizzazione delle cellule T e l’innata attivazione delle cellule immunitarie, alcune ipotesi influenzano direttamente il microbiota intestinale con la risposta umorale anormale.

Le specie Prevotella hanno acquisito attenzione per le loro implicazioni nella disbiosi in diversi siti di mucosa. Diversi studi recenti hanno descritto i cambiamenti del microbiota nei pazienti con artrite reumatoide. I primi pazienti con artrite reumatoide mostrano una disbiosi polmonare caratterizzata da una ridotta presenza di diversi generi batterici come Actynomyces, Burkholderia e taxa che causano malattia parodontale, tra cui Prevotella, Porphyromonas e Pseudonocardia.  Le specie Prevotella hanno acquisito attenzione per le loro implicazioni nella disbiosi in diversi siti di mucosa. Infatti, non è solo il microbiota intestinale ad essere variato nella AR. Una sua importanza sembra avere la composizione del microbiota polmonare. E’ risaputo da studi recenti che il fumo di sigaretta può alterare la composizione dl microbiota sia nella bocca, che nel polmone ed ovviamente anche nell’intestino. Non a caso, uno dei fattori di rischio esogeno appurato per la AR è il tabagismo.

Non si sa ancora, tuttavia, come e soprattutto quali fattori tossici del fumo di sigaretta siano responsabili dell’innesco di risposte metaboliche nei batteri, che si tradurrebbero poi in variazioni della composizione a livello polmonare. Demoruelle et al. (2017) hanno investigato da tempo la possibilità che la lesione di origine della AR provenisse da una malattia polmonare interstiziale che passasse clinicamente inosservata. Sebbene i cambiamenti infiammatori nel sito della mucosa come driver della produzione locale degli autoanticorpi sono stati dimostrati principalmente a livello polmonare, altri siti, come le gengive e l’intestino, possono rappresentare siti di generazione di autoanticorpi. Ci sono studi molto recenti, invero, che hanno confermato come il microbiota del cavo orale giochi un ruolo sicuro nell’eziopatogenesi della AR. Il suo sbilanciamento indotto dal tabagismo e dalla cattiva igiene orale sembrano centrali.

Gli studi epidemiologici hanno dimostrato una stretta relazione tra parodontite cronica (PAC) ed AR. Le due malattie condividono molti fattori di rischio come la predisposizione genetica (incluso HLA-DRB1). Nei pazienti con artrite reumatoide, i livelli sierici di proteine carbamilate sono stati associati alla gravità di PAC, suggerendo che la carbamilazione può verificarsi anche nella gengiva infiammata. La gravità della PAC è associata alla positività nel fluido gengivale degli autoanticorpi ACPA. Pertanto, la parodontite cronica può rappresentare un sito di attivazione, in soggetti geneticamente predisposti, allo sviluppo di autoimmunità sistemica. Porphyromonas gingivalis è un agente patogeno parodontale causale di PAC ed è l’unico agente patogeno umano noto per esprimere l’enzima PAD (peptidil-arginin-deiminasi) e quindi essere in grado di citrullinare sia le proteine batteriche che quelle ospiti. La parodontite deriva dalla disbiosi del microbiota orale ed è associata alla distruzione del tessuto parodontale.

Poiché anche il sito di impianto dei denti è un’articolazione, inizialmente si pensava che la distruzione della membrana parodontale e dell’osso alveolare nei pazienti con AR e piorrea alveolare, facesse parte dello stesso danno indotto dall’AR che colpiva l’articolazione dento-alveolare. Tuttavia, l’istituzione della teoria dell’infezione focale inclinò il paradigma per sottolineare la parodontite come causa (non come conseguenza) della AR nei primi anni del 1900. Tuttavia, dopo la caduta della teoria dell’infezione focale come causa della RA negli anni ’30, lo studio della parodontite nella patogenesi della RA fu lasciato alle spalle. E’ stato fra il 1960 ed il 1990, che l’interesse per l’argomento si è risvegliato, per le maggiori conoscenze ottenute nella patogenesi della parodontite. Fra queste, i meccanismi di danno tissutale immuno-mediato, l’intervento delle citochine infiammatorie interleuchina (IL) -1, IL-6 e fattore di necrosi tumorale α (TNF-alfa), deposizione del complesso immunitario e attivazione del complemento.

La parodontite rapidamente progressiva è anche associata ad alleli HLA-DRB1 collegati all’AR. Inoltre, le cellule T e le plasmacellule predominano nei siti colpiti nella parodontite cronica, nella lesione parodontale si trovano anticorpi quali il fattore reumatoide (FR) e gli anticorpi anti-collagene. Il fattore reumatoide può essere rilevato nelle lesioni periapicali dentali di pazienti con AR. Dal 1999, fu rilevato che i pazienti con AR avevano anche un titolo alto di anticopri diretti contro una modificazione proteica chiamata citrullinazione. Le protein ariginin-deiminasi (PADs, umane, ma sono espresse anche nei batteri), convertono certi residui di arginina in citrullina, creando potenziali epitopi antigenici a carico di proteine per le quali esiste già una tolleranza immunitaria stabile. Il batterio orale Actinobacillus actinomicetemcomitans è un patobionte del cavo orale, Gram-negativo, che nel 2006 è stato spostato nel nuovo genere Aggregatibacter.

Per lungo tempo si è pensato che fosse sprovvisto di capacità patogene, ma negli anni ‘80 si è scoperto che era costantemente associato a forme aggressive di parodontite. Esso produce diversi fattori di virulenza: il più potente è la leucotossina A, che lisa i globuli bianchi e favorisce l’elusione al sistema immunitario. A parte questo meccanismo, l’A. actinomicetemcomitans provoca citrullinazione di molte proteine animali ed umane, ma non attraverso una sua PAD. Esso fa attivare le PADs cellulari attraverso il danno primario della leucotossina A, che ha come bersaglio primario i granulociti neutrofili. Fra tutti i tipi di globuli bianchi, questi sono quelli che esprimono i più alti livelli di PADs. Sebbene ci sono prove inconclusive che questo batterio sia responsabile della patogenesi della AR, la sua capacità di indurre auto-anticorpi anti-peptidi citrullinati (ACPAs) è indubbia. Proprio l’anno scorso, infine, Correa et al (2019) hanno trovato aumentate concentrazioni di batteri come Selenomonas noxia, Parvimonas micra, Fusobacterium nucleatum, Veillonella parvula e Treponema socransky nel microbiota orale dei pazienti già in fase conclamata di malattia con dolorabilità articolare diffusa.

Per contro, risultavano diminuiti batteri normalmente presenti in buona salute come Streptococcus spp., Haemophilus spp., Kingella oralis e Rothia aeria. I pazienti con AR avevano un carico batterico più elevato, un microbiota più diversificato, un aumento delle specie batteriche associate a malattia parodontale e aumento della produzione di mediatori infiammatori tra cui IL-17, IL-2, TNF-alfa e IFN-γ. Molta percentuale di soggetti con AR e con tali alterazioni stabili del microbiota orale continua a fumare (minimo 35%), nonostante le raccomandazioni alla cessazione. Il fumo può aumentare il rischio di AR sieropositiva attraverso le interazioni gene-ambiente, aumentando l’infiammazione e la citrullinazione delle proteine localmente nella mucosa polmonare, in quella orale o sistemicamente, inducendo così autoimmunità. La cessazione dell’abitudine al tabagismo prolungato può, dunque, ridurre il rischio di sieropositività della AR.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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