Le infezioni da Helicobacter pylori (H. pylori) sono comunemente associate a dolore addominale, gonfiore e acidità . L’evidenza clinica suggerisce che l’infezione da ceppi di H. pylori cagA+ aumenta notevolmente il rischio di sviluppare il cancro gastrico. È stato dimostrato che una proteina specializzata fornita da H. pylori all’ospite, l’oncoproteina “CagA”, interagisce con più proteine dell’ospite e promuove la trasformazione delle normali cellule dello stomaco in cellule tumorali. Tuttavia, i meccanismi sottostanti associati alla sua attività biochimica sono incompleti. Si sa che al momento del rilascio nelle cellule epiteliali gastriche, CagA deregola la fosfatasi prooncogenica SHP2 inibendo la chinasi PAR1b che regola la polarità cellulare. Questa interazione CagA/PAR1b sovverte la traslocazione nucleare di BRCA1 (un famoso gene oncosoppressore del cancro mammario). Con la presente induce una “BRCAness”, ovvero una situazione come se la cellula avesse una mutazione proprio a carico di BRCA1, il che non è reale.
Ma il fenomeno promuove le rotture del doppio filamento del DNA (DSB) disabilitando la riparazione del DNA mediata dalla ricombinazione omologa. L’interazione CagA/PAR1b stimola anche la segnalazione di Hippo che elude l’apoptosi delle cellule danneggiate dal DNA, dando alle cellule il tempo di riparare le lesioni attraverso meccanismi soggetti a errori. Un nuovo studio condivide approfondimenti sul meccanismo aggiuntivo dell’azione oncogenica CagA. Per portare a termine il loro studio, i ricercatori del Dipartimento di Biochimica e Biomedicina dei sistemi dell’Università di Juntendo, hanno espresso l’oncoproteina CagA in tre diversi modelli: embrioni di Xenopus laevis (rana da laboratorio), stomaco di topo adulto e cellule epiteliali gastriche umane in coltura; e ha cercato di capire il suo effetto sulle cellule ospiti e sui percorsi. Il team ha notato che l’espressione di CagA negli embrioni di Xenopus ha portato alla compromissione dei movimenti di estensione convergenti
Questi sono movimenti cellulari osservati durante lo sviluppo embrionale e coinvolti nella formazione o nell’allungamento dei tessuti e degli organi futuri. Questa compromissione ha ulteriormente interferito con i successivi processi di sviluppo embrionale chiave, inclusa la formazione dell’asse corporeo. Allo stesso modo, il team ha eseguito un esperimento utilizzando topi adulti. Hanno generato topi geneticamente modificati (transgenici) che esprimono specificamente l’oncoproteina CagA nelle cellule epiteliali dello stomaco in risposta a un farmaco induttore. I ricercatori hanno osservato che l’espressione di CagA in questo contesto ha causato un aumento della profondità delle ghiandole piloriche e ha anche innescato una replicazione cellulare anormale/eccessiva. La nuova informazione è che ciò ha portato anche allo spostamento di ruolo delle proteine VANGL1/2. Si tratta di membri della famiglia delle proteine Van Gogh (VANGL), che svolgono un ruolo chiave in vari processi biologici, dalla membrana plasmatica al citoplasma.
L’espressione di CagA ha anche portato a un minor numero di cellule enteroendocrine differenziate, che sono cellule specializzate che aiutano la digestione. Infine, il team ha espresso l’oncoproteina CagA in cellule epiteliali gastriche umane in coltura. Gli esperimenti hanno chiaramente dimostrato che una piccola regione di CagA interagiva con i residui amminoacidici delle proteine VANGL1/2, portando così al suo spostamento (fenomeno osservato anche nel modello murino) e con conseguente interruzione della via cellulare chiamata Wingless (Wnt/PCP), una segnalazione cellulare biologica che influenza lo sviluppo embrionale e degli organi. Essa si attiva, però, anche nei tumori umani quali carcinoma del colon, del pancreas, della prostata e del cervello. In sintesi, i ricercatori concludono che attraverso questo studio sono stati in grado di ottenere informazioni sul ruolo del percorso Wnt/PCP nella carcinogenesi e di proporlo come potenziale bersaglio per interventi clinici contro le infezioni da H. pylori cagA+.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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