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AOH1996: il killer di nuova generazione per tutti i tumori?

Ieri i ricercatori di City of Hope, una delle più grandi organizzazioni di ricerca e cura del cancro negli Stati Uniti, hanno pubblicato un nuovo studio che spiega come hanno preso una proteina una volta ritenuta troppo impegnativa per la terapia mirata, l’antigene nucleare della proliferazione cellulare (PCNA) e sviluppato una chemioterapia mirata che sembra annichilire tutti i tumori solidi nella ricerca preclinica. Mentre gli scienziati continuano a indagare sui meccanismi fondamentali che fanno funzionare questa pillola antitumorale nei modelli animali, notano che è in corso uno studio clinico di fase 1 che testa la terapia sviluppata da City of Hope negli esseri umani. La maggior parte delle terapie mirate si concentra su un singolo percorso, che consente al cancro astuto di mutare e alla fine diventare resistente.

Tuttavia, la molecola antitumorale che gli scienziati hanno sviluppato negli ultimi due decenni, AOH1996, prende di mira una variante cancerosa del PCNA, una proteina che nella sua forma mutata è fondamentale nella replicazione e nella riparazione del DNA di tutti i tumori in espansione. Infatti, il PCNA collabora con proteine come p53, PARP1, ATM ed RPA70, che servono ad innescare i sistemi di riparo una volta che il DNA è stato danneggiato da radiazioni, farmaci o radicali ossidanti. AOH1996 è stato efficace nella ricerca preclinica nel trattamento di cellule derivate da tumori al seno, alla prostata, al cervello, alle ovaie, al collo dell’utero, alla pelle e ai polmoni. I ricercatori hanno testato AOH1996, una piccola molecola inibitore del PCNA, in più di 70 linee di cellule tumorali e diverse cellule di controllo normali.

Hanno scoperto che AOH1996 uccide selettivamente le cellule tumorali interrompendo il normale ciclo riproduttivo cellulare. Prende di mira un processo chiamato conflitti di replicazione della trascrizione, che si verificano quando i meccanismi responsabili dell’espressione genica e della duplicazione del genoma entrano in collisione. Il farmaco ha impedito alle cellule con DNA danneggiato di dividersi nella fase G2/M e di creare una copia del DNA difettoso nella fase S. Di conseguenza, l’AOH1996 ha causato la morte programmata delle cellule tumorali (apoptosi), ma non ha interrotto il ciclo riproduttivo delle cellule staminali sane.  Ha reso inoltre le cellule tumorali più suscettibili agli agenti chimici che causano danni al DNA o ai cromosomi, come il farmaco chemioterapico cisplatino e gli alchilanti.

Il Dr. Malkas, l’autore senior del nuovo studio pubblicato su Cell Chemical Biology, ha spiegato in modo esauriente: “Il PCNA è come un importante snodo del terminal di una compagnia aerea contenente più cancelli aerei. I dati suggeriscono che il PCNA è alterato in modo univoco nelle cellule tumorali e questo fatto ci ha permesso di progettare un farmaco mirato solo la forma di PCNA nelle cellule tumorali. La nostra pillola antitumorale è come una tempesta di neve che chiude un importante hub aereo, chiudendo tutti i voli in entrata e in uscita solo su aerei che trasportano cellule tumorali. AOH1996 può sopprimere la crescita del tumore da solo o in trattamento combinato in modelli cellulari e animali senza provocare tossicità. Il chemioterapico sperimentale è attualmente in uno studio clinico di fase 1 sugli esseri umani qui da noi presso City of Hope”.

“Nessuno ha mai preso di mira il PCNA come terapeutico perché era considerato “non controllabile con molecole” ma chiaramente City of Hope è stata in grado di sviluppare un medicinale sperimentale per un bersaglio proteico impegnativo. Abbiamo scoperto che il PCNA è una delle potenziali cause dell’aumento degli errori di replicazione dell’acido nucleico nelle cellule tumorali. Ora che conosciamo l’area problematica e possiamo inibirla, scaveremo più a fondo per comprendere il processo per sviluppare medicinali antitumorali più personalizzati e mirati”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Gu L et al. Cell Chemical Biology 2023 Aug 1 in press.

Gu L, Hickey RJ et al. Genes (Basel). 2023; 14(7):1346.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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