L’apoptosi non è immunogena, ma la necrosi si: è così che TRPM4 allerta l’immunità dei tumori

Gli scienziati hanno identificato una proteina che svolge un ruolo fondamentale nell’azione di diverse terapie antitumorali emergenti, riportando le loro scoperte sulla rivista Cancer Research. La maggior parte dei farmaci antitumorali provoca l’avvizzimento e la morte delle cellule tumorali in un processo controllato noto come apoptosi. Ma l’apoptosi di solito non attiva fortemente le cellule immunitarie. La proteina identificata, un canale degli ioni sodio noto come TRPM4, è fondamentale per le terapie antitumorali che promuovono questo tipo di morte cellulare, chiamata necrosi. A differenza dell’apoptosi, la necrosi segnala fortemente al sistema immunitario di prendere di mira e ripulire i resti delle cellule morenti. Ciò suggerisce che i trattamenti che promuovono la necrosi possono migliorare le immunoterapie contro i tumori solidi. TRPM4 è il primo mediatore proteico della necrosi indotta da terapia antitumorale da descrivere.

In un lavoro precedente, il dottor Shapiro, il professore di Chimica e coautore dello studio Paul Hergenrother e i loro colleghi hanno sviluppato due farmaci – un composto chiamato BHPI e successivamente un agente più efficace noto come ErSO – che stimolano la necrosi nei tumori solidi, riducendosi drasticamente e spesso eradicare tumori primari e metastatici nei topi. Questi farmaci agiscono legandosi ai recettori degli estrogeni sulle cellule tumorali e spingendo all’estremo un percorso di risposta allo stress cellulare normalmente protettivo. Questo percorso, la “risposta proteica dispiegata anticipatoria, o a-UPR”, alla fine fa gonfiare, perdere e morire la cellula. Per identificare le proteine rilevanti, Shapiro e i suoi colleghi hanno esaminato le cellule del cancro al seno eliminando ciascuno dei circa 20.000 singoli geni nelle cellule tumorali e quindi trattando le cellule alterate con BHPI o ErSO.

Le cellule che hanno resistito ai trattamenti con questi agenti hanno rivelato quali geni erano essenziali per l’efficacia dei farmaci. I ricercatori sono rimasti sorpresi nello scoprire che il TRPM4 è emerso come fattore chiave del processo di necrosi nelle cellule tumorali trattate con ErSO e BHPI. Il team ha anche scoperto che il TRPM4 era importante per l’attività di molte altre terapie antitumorali che inducono necrosi. Ulteriori studi hanno rivelato che un aumento del calcio intracellulare indotto da ErSO provoca l’apertura del canale TRPM4, consentendo agli ioni di sodio e all’acqua di fluire nella cellula. L’afflusso fa sì che la cellula si gonfi, si rompa e perda, attivando le cellule immunitarie e facendole correre verso il sito delle cellule morte. Prendendo di mira il percorso TRPM4 nei tumori solidi, gli scienziati possono migliorare ulteriormente le terapie antitumorali che inducono necrosi disponibili per combattere tali tumori.

Ecco come il Dr. Shapiro ha commentato le implicazioni della scoperta: “Ciò consentirà ai medici di identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio dalle terapie che inducono necrosi perché i loro tumori hanno alti livelli di TRPM4. Il trattamento del cancro è stato trasformato dall’immunoterapia, che prende il freno cellule immunitarie, consentendo loro di attaccare le cellule tumorali. Ma l’immunoterapia ha avuto un successo limitato contro i tumori solidi come il cancro al seno ER-positivo e il cancro al pancreas. Abbiamo scoperto che il farmaco antitumorale ErSO agisce come il motorino di avviamento di un’auto che, una volta partita poi non è più necessario. È il rigonfiamento cellulare causato dal TRPM4 che guida lo stress letale che uccide le cellule tumorali. Solo un’ora di esposizione all’ErSO ha effettivamente ucciso le cellule tumorali giorni dopo”.