I tumori pediatrici sono un settore dell’oncologia che da sempre ha delle attenzioni particolari che non hanno bisogno di spiegazioni. Tumori come neuroblastoma e medulloblastoma sono tra i più frequenti tumori del sistema nervoso nei bambini e la ricerca di base sta facendo grandi passi nella comprensione dei difetti molecolari a carico di questi tipi di cancro. Per esempio, ha capito che fra le migliaia di fattori di trascrizione che regolano l’espressione genica di questi tumori, ve ne sono alcuni che diventano preferenziali e che conferiscono un vantaggio per le cellule maligne. FOXR2 (Forkhead Box R2) è un fattore di trascrizione appartenente a una vasta famiglia di proteine FOX altamente conservate, note per il loro ruolo nella regolazione dell’espressione genica e in un’ampia gamma di funzioni cellulari. Normalmente espresso solo nel testicolo, FOXR2 è stato identificato come un oncogene attivato epigeneticamente in molti tumori.
Studi più recenti indicano che FOXR2 potrebbe essere implicato in una gamma più ampia di tumori del sistema nervoso centrale. Questi studi hanno evidenziato il coinvolgimento di FOXR2 nei sottotipi di pineoblastoma (PIB), medulloblastoma (MEB) e glioma di alto grado (HIG). Interessati a capire di più sulla regolazione di questa proteina nei tumori nervosi dei bambini, un team di ricercatori del St. Jude Children Hospital ha eseguito un’indagine molecolare ed istopatologica dettagliata. Gli scienziati hanno innanzitutto esaminato gli effetti a valle dell’attivazione di FOXR2 nei tumori del SNC a livello di metilazione del DNA confrontando i profili del metiloma del DNA dei tumori con sovraespressione di FOXR2 nella loro coorte pediatrica (n=30 con qualità dei dati sufficiente) con quelli dei tumori cerebrali senza attivazione di FOXR2 (n=25).
In particolare, i risultati dell’analisi hanno suggerito l’attivazione del proto-oncogene c-Myc e dei fattori di trascrizione della famiglia ETS (ELK1, ETS1, ELF2, ELF5, GABPA, GABPB2, NRF2. DIDO1 ed EPC1) nei tumori cerebrali con sovraespressione di FOXR2. I geni a valle di FOXR2 svolgono una vasta gamma di funzioni, tra cui il metabolismo dell’RNA (RBM10, ELAVL2), la regolazione trascrizionale (BCoR, FAM156A), la modifica epigenetica (KMT5B, MED13L), il sistema del proteosoma (RNF144A, USP51, MARCHF6, TBL1XR1), lo sviluppo neurale (NLGN4X, ZC4H2) e la trasduzione della segnalazione cellulare (TAB2, ITFG1, CHM). I risultati dei ricercatori supportano l’ipotesi che i tumori cerebrali con sovraespressione di FOXR2 presentino diverse caratteristiche istopatologiche, molecolari e cliniche, indicando che le alterazioni di FOXR2 non sono patognomoniche solamente del neuroblastoma di FOXR2-positivo.
Al contrario, un ampio spettro di gliomi cerebrali, inclusi il glioma diffuso mediano (DMG), tumori embrionali del sistema nervoso centrale (neuroblastoma, medulloblastoma, pinealoblastoma e astrocitoma pilocitario) ed il pinealoma parenchimale di differenziazione intermedia (PPTID), possono ospitare l’attivazione di FOXR2. Lo studio rivela anche un arricchimento unico di gliomi maligni indotti da radiazioni con attivazione di FOXR2, un risultato non precedentemente riportato. La scoperta che sia la via di segnalazione MYC che i fattori di trascrizione ETS sono comunemente attivati nei tumori del cervello con sovraespressione di FOXR2, potrebbe offrire un’opportunità terapeutica unica. Alterazioni concomitanti nei gliomi diffusi mediani e nei gliomi di alto grado con sovraespressione di FOXR2 (tra cui BRAF, PDGFRA, EGFR, FGFR1, PPM1D, NRAS, PIK3CA, PTEN e ACVR1), offrono ulteriori opportunità terapeutiche.
Inibitori farmacologici di svariati di questi gene (o meglio dei loro tradotti proteici) esistono già e possono, quindi, trovare ulteriore riposizionamento nel trattamento dei tumori cerebrali pediatrici, oltre che nei tumori esterni al sistema nervoso. SI ricorda che queste molecole fanno parte della famiglia degli “inibs” (es. erlotinib, gefitinib, crizotinib ed altri ancora) che rappresentano la “targeted therapy” di nuova generazione con effetti collaterali minori rispetto ai chemioterapici convenzionali. Questo punto è particolarmente a favore dei bambini che in fascia pediatrica inferiore (3-10 anni) non hanno raggiunto ancora lo sviluppo cerebrale completo e per i quali la chemioterapia classica è troopo otssica e può condurre a difetti cerebrali anche irreversibili.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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