Introduzione: l’asse intestino-cervello-microbiota-immune
L’asse intestino-cervello è una rete bidirezionale che collega il sistema nervoso centrale (SNC), il sistema nervoso enterico (SNE), il microbiota intestinale e il sistema immunitario. Il microbiota intestinale non solo produce metaboliti e neurotrasmettitori, ma modula direttamente l’attività immunitaria attraverso cellule epiteliali, cellule dendritiche, linfociti T e B e mediatori citochinici. I neurotrasmettitori giocano un ruolo cruciale nel mediare la comunicazione tra questi sistemi. Questi neurotrasmettitori, pur essendo noti principalmente per le loro funzioni nel sistema nervoso centrale e autonomo, svolgono anche un ruolo fondamentale nel modulare il sistema immunitario attraverso una complessa rete di segnali che coinvolge il microbiota intestinale, il sistema nervoso enterico (SNE) e l’asse intestino-cervello.
Serotonina (5-HT)
Circa il 90-95% della serotonina corporea è prodotta nel tratto gastrointestinale, principalmente dalle cellule enterocromaffini della mucosa intestinale. Il microbiota intestinale influenza la sintesi della serotonina attraverso la modulazione dell’espressione di triptofano idrossilasi-1 (TPH1), l’enzima limitante nella sintesi della serotonina periferica. La serotonina agisce come modulatore immunitario, influenzando monociti, macrofagi, linfociti T, cellule dendritiche e mastociti. Può stimolare o inibire la produzione di citochine infiammatorie a seconda del tipo cellulare e del recettore espresso (es. 5-HT1A, 5-HT2A). Partecipa alla regolazione della permeabilità intestinale, fondamentale per il controllo dell’attivazione immunitaria. Alcuni batteri, come Turicibacter sanguinis e Clostridium spp., influenzano direttamente i livelli di serotonina.
Il microbiota intestinale influenza la sintesi di serotonina nel lume intestinale attraverso almeno quattro meccanismi distinti. In primo luogo, specie batteriche come Escherichia coli, Corynebacterium e Streptococcus sono in grado di sintetizzare triptofano grazie alla loro espressione intrinseca della Trp sintasi. Secondo, l’espressione dei geni che sintetizzano la serotonina nelle cellule endoteliali può essere sovraregolata da specie, come Akkermansia muciniphila, Clostridium ramosum, E. coli, Ruminococcus gnavus e Bifidobacterium. In terzo luogo, alcune specie batteriche possono metabolizzare il triptofano in derivati della chinurenina o dell’indolo, riducendo così la presenza di Trp nel lume intestinale. Infine, Enterococcus faecalis per sè esprime la aminoacido- decarbossilasi (AADC), contribuendo alla produzione di serotonina nel lume intestinale.
La serotonina intestinale agisce anche sulle terminazioni nervose del nervo vago, modulando l’attività immunitaria sistemica. La maggior parte della serotonina rilasciata nelle cellule enterocromaffini e nei neuroni serotoninergici viene deaminata in 5-idrossindol-aldeide dalla MAO-A, espressa prevalentemente nell’intestino, nel fegato, nel cervello e nel SNE. Successivamente, l’aldeide deidrogenasi (ALDH) converte questa aldeide in acido 5-idrossindolacetico (5-HIAA), il metabolita finale della serotonina. Recentemente, è stato dimostrato che il 5-HIAA è un ligando endogeno per il recettore GPR35 accoppiato alla proteina G per promuovere il reclutamento dei neutrofili e svolgere un ruolo nella risoluzione dell’infiammazione e nella clearance batterica.
Adrenalina e Noradrenalina
Sono catecolamine prodotte dalle ghiandole surrenali, ma anche localmente da neuroni enterici e da alcune cellule immunitarie. Agiscono tramite i recettori adrenergici α e β, espressi da molte cellule immunitarie. Noradrenalina e adrenalina modulano le risposte infiammatorie: ad esempio, l’attivazione dei recettori β2 inibisce la produzione di TNF-α e IL-6 da parte dei macrofagi. Influenzano la maturazione e migrazione delle cellule dendritiche e la differenziazione dei linfociti T, promuovendo una risposta di tipo Th2. Lo stress psicofisico, tramite l’asse HPA, determina un aumento dei livelli di adrenalina/noradrenalina che altera la composizione del microbiota (es. aumento di Enterobacteriaceae). Alcuni batteri intestinali, come Escherichia coli, rispondono direttamente alla noradrenalina utilizzandola come segnale di crescita (sistema quorum sensing), aumentando la virulenza e la traslocazione batterica.
Acetilcolina
L’acetilcolina è prodotta da neuroni colinergici nel sistema nervoso enterico e dal vago. Anche alcune cellule immunitarie (linfociti T, macrofagi) possono sintetizzarla. L’acetilcolina agisce tramite il recettore α7 nicotinico dei macrofagi, inibendo il rilascio di citochine infiammatorie come TNF-α, IL-1β e IL-6: questo è noto come riflesso colinergico antinfiammatorio (CAP). Questo meccanismo è centrale nella regolazione della risposta immunitaria sistemica in condizioni di infiammazione cronica o acuta. Il microbiota può influenzare l’attività del nervo vago, e quindi la secrezione di acetilcolina. Alcuni batteri probiotici, come Lactobacillus reuteri, sembrano potenziare la trasduzione colinergica vagale.
L’azione dell’acetilcolina è tradizionalmente legata al processo di declino cognitivo che si sviluppa nella malattia di Alzheimer o demenza senile. Finora, in questa condizione il declino cognitivo è stato collegato alla disbiosi intestinale, che può essere intesa come una ridotta diversità di microrganismi presenti nel tratto gastrointestinale. È interessante notare che la quantità del genere Bacteroides è ridotta nei pazienti con demenza, mentre è stato riportato che la sua prevalenza è maggiore nei pazienti con difficoltà cognitiva lieve (MCI). La disbiosi che porta a una riduzione dei generi Lactobacillus e Bifidobacterium può contribuire al declino cognitivo proprio attraverso una ridotta sintesi di neurotrasmettitori come acetilcolina e GABA.
Conclusioni
La serotonina, l’adrenalina, la noradrenalina e l’acetilcolina sono mediatori chiave dell’asse intestino-cervello-immunità. Il microbiota intestinale può produrre direttamente alcuni neurotrasmettitori o influenzarne la biosintesi e modulare l’attività immunitaria attraverso segnali neuro-immuni. Inoltre, può essere influenzato dal sistema nervoso autonomo e centrale, generando retroazioni che coinvolgono la risposta infiammatoria e lo stato psicologico dell’individuo. Questi meccanismi rappresentano un bersaglio terapeutico promettente per trattamenti futuri in ambito neuropsichiatrico, gastroenterologico ed immunologico e tramite psicobiotici, stimolazione vagale o approcci dietetici e farmacologici integrati.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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