L’infarto rimane una delle principali cause di morte e disabilità in tutto il mondo. La perdita permanente di cellule del muscolo cardiaco, note come cardiomiociti, e la limitata capacità rigenerativa del cuore portano spesso a insufficienza cardiaca cronica. Le attuali strategie terapeutiche gestiscono i sintomi, ma non riparano il danno sottostante. Ora, i ricercatori della Lewis Katz School of Medicine della Temple University hanno identificato una nuova strategia che potrebbe aiutare a riparare il tessuto cardiaco danneggiato riattivando un importante gene dello sviluppo. Il team di ricerca, tramite l’RNA messaggero sintetico modificato (modRNA), può stimolare la riparazione del muscolo cardiaco e migliorare la funzione cardiaca dopo un infarto. Lo studio rappresenta un importante passo avanti nello sviluppo di terapie rigenerative per la cardiopatia ischemica.
PSAT1 è un gene altamente espresso durante le prime fasi dello sviluppo, ma che diventa praticamente silente nel cuore adulto. Per questo motivo, hanno voluto esplorare se la riattivazione di questo gene nel tessuto cardiaco adulto potesse promuovere la rigenerazione dopo una lesione. Per testare questa ipotesi, i ricercatori hanno sintetizzato PSAT1-modRNA e lo hanno iniettato direttamente nel cuore di topi adulti subito dopo un infarto. L’obiettivo era quello di risvegliare le vie di segnalazione rigenerativa che sono dormienti in età adulta. I risultati sono stati sorprendenti. I topi trattati hanno mostrato un forte aumento della proliferazione dei cardiomiociti, una riduzione della cicatrizzazione tissutale, maggiore formazione dei vasi sanguigni e un significativo miglioramento della funzionalità e della sopravvivenza cardiaca rispetto ai topi non trattati.
Entrando nei meccanismi, è stato dimostrato che PSAT1 attiva la via di sintesi della serina (SSP), una rete metabolica chiave coinvolta nella sintesi dei nucleotidi e nella resistenza allo stress cellulare. Esso converte il 3-fosfo-idrossipiruvato (3PHP; un intermedio del SSP) e il glutammato in fosfoserina (3-PS) e α-chetoglutarato, che entra nel ciclo TCA dei mitocondri. La 3-PS viene poi convertita enzimaticamente in serina. L’attivazione della SSP ha portato a una riduzione dello stress ossidativo e del danno al DNA, che sono fattori chiave nella morte dei cardiomiociti dopo un infarto. Ulteriori indagini hanno rivelato che PSAT1 è regolato trascrizionalmente da YAP1, un componente della segnalazione rigenerativa Hippo. PSAT1 quindi promuove la traslocazione nucleare della β-catenina, una proteina fondamentale per il rientro nel ciclo cellulare, stabilizzando la proteina chinasi GSK-3 beta.
Lo stress ossidativo dopo infarto miocardico determina un’attivazione diffusa del danno al DNA e delle relative risposte. Nell’analisi dello studio, l’8-OHG, un marcatore del danno al DNA, è risultato significativamente ridotto nelle cellule tratttate. L’aumento del danno al DNA induce senescenza e morte cellulare. Come risultato dell’attivazione della via SSP, l’aumento dei livelli di glicina e GSH e la riduzione del danno al DNA facilitata dalla somministrazione di modRNA PSAT1 determinano una significativa riduzione dell’apoptosi dei cardiomiociti a 2 e 7 giorni dopo l’infarto. È importante sottolineare che lo studio ha anche dimostrato che l’inibizione della via SSP annullava gli effetti benefici di PSAT1, evidenziando il ruolo centrale della via nella riparazione cardiaca.
Le implicazioni dello studio sono, ovviamente, di ampia portata. La tecnologia ModRNA, che ha recentemente trasformato lo sviluppo dei vaccini, fornisce una piattaforma flessibile ed efficiente per la somministrazione di geni come PSAT1 con elevata specificità ed effetti collaterali limitati. Inoltre, a differenza delle terapie geniche virali, il modRNA non si integra nel genoma, riducendo il rischio di complicanze a lungo termine. In prospettiva, i ricercatori intendono valutare la sicurezza, la durabilità e l’ottimizzazione della somministrazione delle terapie in modelli animali di maggiori dimensioni. Mirano inoltre ad affinare il controllo sulla tempistica e sulla localizzazione dell’espressione genica, fattori chiave per la traslazione clinica della scoperta.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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