La sarcoidosi: quali sono i trattamenti standard e quelli innovativi?

Cos’è la sarcoidosi e come spunta

1. • La sarcoidosi è una malattia granulomatosa multisistemica di eziologia non del tutto chiarita, caratterizzata dalla formazione di granulomi non caseosi principalmente a livello polmonare e linfonodale, ma anche a carico di altri organi (cute, cuore, occhi, fegato, sistema nervoso). La patogenesi implica un’interazione complessa tra fattori genetici, ambientali e immunologici, che conduce a una risposta immune alterata mediata prevalentemente da linfociti T CD4⁺ e macrofagi. Riguardo ai meccanismi molecolari sottostanti, la predisposizione genetica sembra avere la sua importanza: sono stati identificati polimorfismi associati alla suscettibilità, in particolare geni HLA di classe II (HLA-DRB1, HLA-DQB1) che modulano il riconoscimento antigenico. Altri geni coinvolti riguardano le vie dell’infiammazione e dell’immunità innata (mutazioni o polimorfismi per BTNL2, ANXA11, NOD2, TNF-α).
     

     Patogenesi e vie cellulari

     L’esposizione ad agenti infettivi (micobatteri, Propionibacterium acnes) o non infettivi (polveri inorganiche, sostanze chimiche) è ipotizzata come innesco. Questi agenti attiverebbero una risposta immunitaria persistente nei soggetti geneticamente predisposti. A livello dei polmoni, cellule dendritiche e macrofagi alveolari processano antigeni e li presentano tramite MHC II ai linfociti T CD4⁺. Si attiva una risposta di tipo Th1 e Th17 con rilascio di citochine proinfiammatorie: IFN-γ, IL-2, TNF-α (Th1) → attivazione macrofagi; ed IL-17/IL-22 (Th17) → amplificazione infiammatoria. Fra le citochine coinvolte, il TNF-α è cruciale per mantenere l’integrità del granuloma, mentrele IL-12/IL-23 servono alla polarizzazione Th1/Th17.I macrofagi si differenziano in cellule epitelioidi e cellule giganti multinucleate, costituendo la struttura del granuloma. Il granuloma è una struttura organizzata, la cui funzione è contenere antigeni non degradabili, ed è costituita da:

     Centro: macrofagi epitelioidi e cellule giganti.

     Corona: linfociti T CD4⁺ e CD8⁺, cellule B, fibroblasti

     Terapie farmacologiche disponibili

     Il trattamento è riservato ai pazienti con malattia sintomatica, progressiva o con rischio di danno d’organo. Non esiste ancora una terapia specifica che colpisca direttamente il meccanismo patogenetico.

     1. Glucocorticoidi (prima linea)
        • Prednisone è il farmaco di scelta. Attivando i recettori nucleari dei glucocorticoidi (GR-alfa) inibisce la trascrizione di geni proinfiammatori (IL-2, TNF-α) con riduzione dell’attivazione T e macrofagica. Purtroppo, possiede effetti collaterali importanti a lungo termine.
     2. Immunosoppressori (seconda linea, steroid-sparing agents)
        • Metotrexato: inibitore della sintesi di purine/pirimidine, con azione immunomodulante. Il farmaco, assunto a bassi dosaggi settimanali sotto monitoraggio medico e per i casi lievi, può essere usato da solo o in combinazione con i corticosteroidi, ma presenta rischi di effetti collaterali come nausea, perdita di capelli, danni al fegato e aumento del rischio di infezioni. Inoltre, il suo uso prolungato comporta l’assunzione di acido folico per evitare che compaia anemia di origine midollare.
        • Azatioprina: analogo delle purine, riduce proliferazione linfocitaria. E’ un farmaco di seconda linea per le forme croniche e refrattarie, dopo il fallimento dei cortisonici o per gestirne gli effetti collaterali, o quando il metotrexato non è sufficientemente efficace. Può essere utilizzata, da sola o in associazione l metotrexato, per prevenire ricadute della malattia.
        • Micofenolato mofetile: inibitore selettivo della inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), usato nelle forme refrattarie e in presenza di coinvolgimento oculare (uveite). Viene prescritto in associazione con altri farmaci, e diversi studi hanno indicato la sua efficacia, sebbene possa causare effetti collaterali come infezioni o aumentare il rischio di alcuni tumori. Può causare febbre, stanchezza, sensazioni di bruciore o formicolio, e debolezza (astenia generale).
        • Leflunomide: inibitore della diidro-orotato deidrogenasi (DHODH; per la sintesi delle pirimidine) e di altre proteine cellulari (tirosina chinasi p56Lck e p59Fyn); viene usato in alcuni casi resistenti. Può essere utilizzato da solo o in combinazione con il metotrexato. Possiede potenziali effetti collaterali come potenziali effetti collaterali come diarrea, nausea, eruzioni cutanee e perdita di capelli, oltre al danno epatico metabolico.
     3. Agenti biologici
        • Anti-TNF-α: infliximab ed adalimumab sono efficaci in sarcoidosi refrattaria, specialmente neurosarcoidosi e sarcoidosi cutanea. L’etanercept è risultato meno efficace.

     Altre terapie di supporto e innovative

     1. • Idrossiclorochina (Plaquenil): analogamente come per l’artrite reumatoide. Questo farmaco è un modificante della malattia (DMARD) e può essere utile in manifestazioni cutanee e contro l’ipercalcemia (inibisce l’attivazione dei macrofagi).
        • Anti-fibrotici (nintedanib) → inibisce i segnali di crescita cellulare (FGFR e PDGFR) che sono cruciali per la formazione della fibrosi nei polmoni; in studio per fibrosi polmonare secondaria. Il farmaco rallenta il declino della funzione polmonare, agisce sul processo fibrotico e aiuta a migliorare la qualità della vita dei pazienti, anche se non cura la malattia. Gli effetti collaterali più comuni includono diarrea, che può richiedere aggiustamenti della dose o trattamento con loperamide.
        • Inibitori JAK-STAT (come tofacitinib e ruxolitinib): potenzialmente promettenti. Sebbene non siano una prima linea, gli inibitori JAK possono essere presi in considerazione in casi selezionati, specialmente se la malattia è refrattaria ad altri trattamenti.
        • Immunomodulatori. Il nuovo farmaco Efzofitimod, che agisce sulle JAK 1 e 2, è in fase III di sperimentazione per la sarcoidosi polmonare, un passaggio cruciale primcome a dell’approvazione. Deriva da una variante splicing di HARS, una tRNA‑sintetasi arricchita nel polmone, con funzione extracellulare quando coniugata al frammento Fc. Si lega al recettore Neuropilina‑2 (NRP2), espresso sulle cellule mieloidi attivate, modulando la risposta infiammatoria senza sopprimere globalmente il sistema immunitario. Promuove un fenotipo anti‑infiammatorio nei macrofagi, riducendo la produzione di citochine pro-infiammatorie come TNF-α, IL‑6 e MCP‑1, oltre alla diminuzione di recettori come CD14. Nei modelli animali di ILD, ha dimostrato di ridurre infiammazione e fibrosi, e di prevenire la formazione dei granulomi tipica della sarcoidosi in vitro
        • Anti-IL-12/23 (ustekinumab). Sebbene l’ustekinumab sia efficace nel trattamento di altre malattie infiammatorie e autoimmuni come la malattia di Crohn e la psoriasi, la sua efficacia e sicurezza nella sarcoidosi sono ancora oggetto di studio. Sono in corso sperimentazioni cliniche per valutare il suo potenziale uso in questa patologia, quindi è un’area di ricerca attiva ma ancora non una terapia standard.
        • Inibitori di mTOR: nuovissima opportunità ancora in fase preclinica. Sebbene Sirolimus ed Everolimus non siano un trattamento standard per la sarcoidosi, la loro azione immunosoppressiva potrebbe essere ipoteticamente considerata in casi selezionati o refrattari, ma mancano studi clinici specifici che ne dimostrino l’efficacia o la sicurezza in questa patologia. Un singolo trial clinico è stato eseguito ed i dati pubblicati nel 2024.
     • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

     Pubblicazioni scientifiche

     Nunes H et al. Curr Opin Pulm Med. 2025 Sep; 31(5):560-570.

     Redl A, Doberer K et al. Lancet Rheumatol. 2024; 6(2):e81-e91. 

     Rawal S, Kianian S et al. Arch Dermatol Res. 2022; 314(6):503.

     Sweiss NJ et al. Expert Rev Clin Immunol. 2021; 17(5):449-63.

     Crouser ED et al. Am J Respir Crit Care Med. 2020; 201(8):e26.

     Zhou T, Casanova N et al. Front Immunol. 2020; 11:567850.

     Spagnolo P, Rossi G et al. Lancet Respir Med. 2018; 6(5):389.

     Valeyre D, Prasse A et al. Lancet. 2014; 383(9923):1155-1167.

     Iannuzzi MC et al. New Engl J Med. 2007; 357(21):2153–65.