Dieci anni fa, ricercatori dell’Università di Buffalo hanno fatto luce su un mistero neuroscientifico persistente: in che modo esattamente una proteina huntingtina mutata (HTT) causa la malattia di Huntington? Hanno scoperto che l’HTT è una sorta di regolatore del traffico all’interno dei neuroni, che sposta “merci” lungo autostrade neuronali chiamate assoni, in collaborazione con altre proteine fondamentali per la funzione e la sopravvivenza cellulare. Riducendo la quantità di HTT sana, si creerà l’equivalente neurologico di ingorghi e blocchi stradali. Ora, i ricercatori hanno scoperto di più su cosa può controllare l’HTT: precisamente, due specifiche proteine di segnalazione, le protein-chinasi GSK3ß ed ERK1, erano espresse in quantità maggiore nei neuroni dei pazienti affetti dalla malattia di Huntington, impedendone così il funzionamento nei neuroni delle larve di moscerino della frutta che presentano un’HTT mutante.
Quando il gene HTT muta, ripete le sequenze genetiche citosina-adenina-guanina (CAG) troppe volte (da 50 fino a 200). Perché questo diminuisca le capacità fisiche e mentali di una persona, in genere a partire dalla mezza età, rimane poco chiaro, poiché lo scopo e la normale funzione cellulari dell’HTT non sono pienamente compresi. In quello che era un tassello di questo puzzle, il team di ricercatori aveva precedentemente scoperto che l’HTT viaggia attraverso gli assoni neuronali agganciandosi a particolari trasportatori cellulari chiamati vescicole. Queste vescicole sono a loro volta spostate da proteine motrici note come dineine e chinesine. Le chinasi GSK3ß ed ERK1 hanno attirato l’attenzione del team perché erano sovraregolate nei neuroni con malattia di Huntington rispetto ai neuroni normali.
La scoperta ha suscitato qualche perplessità: queste proteine sono protettive o amplificano il danno? La risposta è unica ma in due parti: la chinasi ERK1 risulta protettiva, mentre la GSK-3ß peggiora lo stato delle cose. Usando degli inibitori conosciuti della GSK-3ß (abbreviazione di glicogeno sintasi chinasi-3β), gli scienziati si sono accorti di meno danni cellulari e difetti del trasporto assonale; mentre se inibivano ERK1, i neuroni morivano più in fretta. In pratica, ERK1 potrebbe proteggere i neuroni dalla malattia di Huntington, mentre GSK3ß potrebbe esacerbarla. Per comprendere meglio questo fenomeno in un organismo vivente, si sono rivolti al moscerino della frutta (Drosophila). L’inibizione di GSK3ß nelle larve di moscerino della frutta con malattia di Huntington ha ridotto i blocchi assonali e la morte delle cellule neuronali.
I moscerini della frutta erano persino in grado di strisciare meglio. In uno studio precedente, hanno scoperto che GSK3ß indica alle proteine motorie se fermarsi o muoversi, e che una quantità eccessiva o insufficiente di GSK-3ß può interrompere i motori e causare blocchi del traffico attraverso diversi meccanismi. Un giorno, le terapie potrebbero essere in grado di colpire queste proteine di segnalazione in modi diversi – inibendo GSK3ß e potenziando ERK1 – per trattare questa grave e fatale malattia neurologica. Però mentre per GSK3ß gli inibitori disponibili ci sono (incluso il litio, che è largamente usato per certe condizioni neuropsichiatriche), attivatori diretti di ERK1 non ne esistono. Al contrario, sono noti gli inibitori di ERK1 o ERK2 che sono stati indagati per una terapia più mirati per i tumori.
Trovare un attivatore di ERK1 (anche fra i composti presenti in natura nel regno vegetale), da accoppiare ad un già disponibile inibitore della GSK3 potrebbe aprire la porta per il trattamento più “alla radice” di una condizione in cui sono disponibili solo uno o due farmaci che agiscono solo sui sintomi.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Krzystek TJ et al. Cell Death Dis. 2025 Apr; 16(1):328.
Liu H et al. Int J Mol Sci. 2024 Nov 16; 25(22):12315.
