La maggior parte dei pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) può essere trattata con inibitori della tirosin-chinasi. Questi farmaci sono altamente efficaci e conducono alla remissione profonda e alla sopravvivenza prolungata. Tuttavia, le cellule staminali leucemiche quiescenti persistono in questi pazienti e pertanto devono continuare il trattamento con inibitori per mantenere la remissione. Queste cellule staminali leucemiche “dormienti” sono mantenute in microambienti nel midollo osseo. Le nicchie del midollo osseo sono specifiche posizioni anatomiche che sono noti per mantenere normali cellule staminali ematopoietiche, i precursori di tutte le cellule del sangue. Tuttavia, il mantenimento delle cellule staminali leucemiche nella LMC è scarsamente comprensibile. Ora, in uno studio pubblicato su Cell Stem Cell, Ravi Bhatia, MD e colleghi dell’Università di Alabama a Birmingham, Università di Zurigo e Università di Osaka descrivono come l’espressione specifica di una particolare chemochina da parte di un particolare tipo di cellula del midollo osseo controlla la quiescenza di queste cellule staminali leucemiche resistenti al trattamento. La chemochina è CXCL12, una sorta di fattore di crescita, e le particolari cellule del midollo osseo che la esprimono sono cellule stromali mesenchimali (MSC). Questi sono già noti per aiutare a supportare le cellule staminali normali. CXCL12 è espressa in nicchie di midollo osseo e controlla la manutenzione delle cellule staminali ematopoietiche.
Esistono quattro tipi di cellule nel midollo osseo note per produrre abbondantemente CXCL12. In esperimenti con topi, il team ha prodotto delezioni mirate del gene per CXCL12 in ogni tipo di cellula, e poi testare come ogni delezione riguardasse la regolazione delle cellule staminali maligne. Hanno scoperto che l’eliminazione di CXCL12 solamente dalle cellule stromali MSC, aumentava lo sviluppo della leucemia e una ridotta sopravvivenza dei topi. Gli altri tre tipi di cellule del midollo osseo che esprimono CXCL12 non influivano. Questi risultati erano correlati all’aumento del ciclo cellulare e all’espansione delle cellule staminali leucemiche mieloidi croniche. Tuttavia, le cellule staminali LMC sono diventate sensibili al trattamento con imatinib, con conseguente loro maggiore eliminazione. Studi di imaging del midollo osseo hanno rivelato che le cellule stromali sono state riorganizzate assieme alle cellule staminali leucemiche in colonie. Queste regioni di colonie discrete sono andate perse dopo la delezione di CXCL12, supportando ulteriormente l’importanza della sua presenza nel mantenimento di nicchie di staminali leucemiche. Al contrario delle MSC, la perdita dell’espressione di CXCL12 nelle cellule endoteliali del microambiente midollare ha portato alla riduzione dei numeri di cellule staminali della LMC e ha esteso i tassi di sopravvivenza per i topi.
Questo suggerisce che le nicchie delle cellule endoteliali che esprimono CXCL12 aiutano a mantenere le cellule staminali leucemiche. Pertanto, le nicchie con cellule stromali mesenchimali e cellule endoteliali che esprimono CXCL12 hanno effetti regolatori marcatamente diversi sulle cellule staminali leucemiche. Ovviamente viene subito da pensare che il recettore per questa chemochina possa essere un bersaglio farmacologico ideale per eradicare le cellule staminali maligne. Un antagonista del suo recettore o un anticorpo monoclonale potrebbero sembrare le prime armi dirette allo scopo. Ma non è così semplice. Prima bisogna trovare una molecola, naturale o sintetica, che sia in grado di interagire col recettore per la CXCL12 e questo richiede estesi screenings molecolari. Secondo punto, il recettore per la CXCL12 non è presente solo nelle cellule MSC o negli endoteli del midollo. Si dovrebbe fare in modo di fare arrivare il farmaco direttamente sul bersaglio, per evitare effetti collaterali dovuti al fatto che il farmaco raggiunge altri tessuti che esprimono il recettore. L’uso di anticorpi monoclonali diretti al recettore (come una sorta di terapia biologica) potrebbe essere più specifica, ma richiederebbe tutti i lunghi passaggi di biologia molecolare atti ad ottenerli e poi sperimentarli. Non vuol dire che è impossibile, solamente che queste soluzioni richiedono tempi tecnici che ne prevengono lo sfruttamento immediato.
Il Dr. Bhatia, professore di Medicina, direttore della Divisione di Ematologia e Oncologia e dell’Oneal Comprehensive Cancer Center presso la UAB, ha spiegato: “La persistenza di cellule staminali leucemiche dormienti nei pazienti sottoposti a trattamento con imatinib o farmaci simili, è un importante ostacolo a una cura nella leucemia mieloide cronica. Il nostro lavoro identifica le specifiche cellule stromali come responsabili del mantenimento delle cellule staminali leucemiche in uno stato dormiente e resistente al trattamento. I dati indicano che prendere di mira queste nicchie, può rendere le staminali leucemiche sensibili al trattamento per poterle eliminare dal midollo osseo”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Scientific references
Agarwal P et al., Bhatia R. Cell Stem Cell 2019 Mar 14.
Jafarzadeh N et al. J Cell Physiol. 2019; 234(4):3697.
Balzano M et al. Cell Rep. 2019 Mar 19; 26(12):3257.
Pillozzi S et al. Oncol Rep. 2019 Jan; 41(1):312-324.