Lotta alle leucemie: invece del soppressore, meglio bersagliare i suoi servi

Il soppressore tumorale p53 (oncosoppressore) è un regolatore di diverse funzioni biologiche, come l’apoptosi, l’arresto del ciclo cellulare, la riparazione del DNA e la stabilità genomica. Si trova sul cromosoma 17p13.1, con la funzione principale di prevenire la trasformazione del cancro. P53 è un fattore di trascrizione che attiva o reprime una serie di geni target che esercitano funzioni biologiche diverse. Questo gene è frequentemente alterato nei tumori umani generalmente da mutazioni puntuali o delezioni. Al contrario, nella leucemia linfoblastica acuta (LLA) le alterazioni genomiche di TP53 sono piuttosto rare e si verificano prevalentemente in pazienti in recidiva o con prognosi sfavorevole. D’altra parte, il percorso della p53 è spesso compromesso dall’inattivazione delle sue proteine ​​regolatorie, come MDM2 e ARF. Le molecole di inibitore MDM2 sono in grado di antagonizzare l’interazione p53-MDM2 consentendo a p53 di esercitare la regolazione trascrizionale del soppressore tumorale e di indurre morte cellulare. Recenti studi preclinici e clinici suggeriscono che la terapia mirata con MDM2 rappresenta una promettente strategia antitumorale che ripristina i meccanismi p53 dipendenti nella LLA.

Generalmente, il TP53 è inattivato nella maggior parte dei tumori solidi umani da mutazioni missenso e delezioni che compromettono la funzione trascrizionale della proteina. Al contrario, nelle neoplasie ematologiche, in cui le mutazioni di p53 sono meno ricorrenti, la sua attività può essere parimenti compromessa dalle alterazioni di MDM2 e ARF, due regolatori di p53. Mdm2 è un regolatore negativo di p53, che ne regola la stabilità e la localizzazione cellulare. Questa interazione inibisce la trascrizione mediata da p53. ARF (alternative reading frame), è un soppressore tumorale codificato dal gene CDKN2A, che partecipa alla regolazione della p53, interagendo con MDM2. Questo legame blocca il trasferimento di MDM2 tra il nucleo e il citoplasma evitando la degradazione della p53. Nella leucemia linfoblastica acuta l’MDM2 è sovraespresso e il gene CDKN2A viene frequentemente eliminato. Le mutazioni di TP53 sono state considerate rare nella LLA; al contrario, la metilazione del promotore sembra il modo più seguito per inattivare questo gene. B-ALL è una malattia eterogenea dal punto di vista biologico e clinico, che colpisce pazienti pediatrici, adolescenti, adulti e anziani.

Si verifica prevalentemente nell’infanzia, in cui la prognosi è più favorevole rispetto ai pazienti adulti, raggiungendo un tasso di guarigione dell’80-90% grazie a regimi chemioterapici combinati multi-agente e intensivo che hanno significativamente migliorato l’esito in ambito pediatrico, nonché in quello degli adolescenti e dei giovani adulti. In altri pazienti, invece, i trattamenti “convenzionali” rimangono insoddisfacenti, a causa di resistenza farmacologica o eventi di tossicità, soprattutto quando vengono applicati protocolli aggressivi di tipo “pediatrico”. Un sottoinsieme di B-ALL mostra la traslocazione t (9:22) che genera il cromosoma (Ph) “Philadelphia” che codifica proteina di fusione BCR-ABL1. Questa alterazione si verifica nel 3-4% della LLA pediatrica e nel 25% circa dei pazienti adulti, aumentando con l’età: questi pazienti beneficiano fortemente degli inibitori della tirosina chinasi BCR–ABL1 (TKI) come trattamento di prima linea. Più recentemente, nuove terapie sembrano essere interessanti per il trattamento di pazienti refrattari o recidivanti. Si basano su anticorpi monoclonali che colpiscono gli antigeni espressi sulla superficie delle cellule leucemiche.

Molto prima (2008), un altro team ha dimostrato la tossicità di Nutlin-3a, una piccola molecola che si oppone al legame Mdm2-p53, in ALL pediatrica con p53 wild-type e sovraespressione di Mdm2, un effetto che è stato confermato anche in pazienti con mutazione Ph+. Kang et al. ha invece testato l’efficacia di un altro inibitore dell’MDM2, MK-8242, in pannelli tumorali in vitro e in vivo e ha confrontato questo studio con la loro precedente valutazione di RG7112 negli stessi modelli di linea cellulare. Per entrambi gli agenti, hanno dimostrato che la sensibilità della linea cellulare ALL in vitro era correlata allo stato di mutazione TP53. Inoltre, per gli esperimenti in vivo, la risposta degli xenotrapianti di leucemia era simile tra MK-8242 e RG7112; in particolare, gli xenotrapianti di due linee cellulari riordinate da MLL hanno raggiunto o mantenuto risposte complete. Altri xenotrapianti LLA non MLL avevano risposte parziali a MK-8242. È interessante notare che i dati della letteratura emergente hanno riferito che l’inibizione dell’MDM2 ha avuto un ruolo non solo nell’induzione di morte cellulare, ma anche nell’attivazione dell’autofagia in altre neoplasie ematologiche, come il mieloma e la leucemia mieloide acuta (LMA).

Collettivamente, questi dati preliminari indicano che l’inibizione dell’MDM2 potrebbe essere una nuova promettente terapia target nelle neoplasie ematologiche.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it