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Esostosi multiple: scavando nel meccanismo spunterà il primo farmaco

I pazienti con esostosi ereditaria multipla (MHE), una malattia rara che causa la crescita di più tumori ossei benigni, hanno opzioni di trattamento limitate. La malattia genetica colpisce circa 1 persona su 50.000 e può essere molto dolorosa, debilitante e pone il rischio di una trasformazione maligna in un sarcoma mortale. Chirurgia, terapia fisica e gestione del dolore sono attualmente le uniche opzioni di terapia per i pazienti con MHE. Un recente studio degli scienziati del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP-MDI) fornisce nuove informazioni sul meccanismo della malattia e propone una strategia terapeutica per sopprimere la formazione dei tumori ossei che sono un segno distintivo del disturbo. Per anni gli scienziati hanno saputo che l’MHE è causata da mutazioni in due geni, EXT1 e EXT2. Ma non hanno compreso appieno il modo in cui i segnali di crescita ossea vanno male in questi pazienti, che sono le informazioni necessarie per elaborare strategie per prevenire, arrestare o addirittura invertire la crescita del tumore. Usando un modello di topo ben consolidato per MHE originariamente sviluppato dal team stesso, hanno scoperto che la segnalazione iperattiva della proteina morfogenica ossea (BMP) era il colpevole. Le BMP sono un gruppo di fattori di crescita che svolgono un ruolo fondamentale nello sviluppo dell’osso embrionale e postnatale. Nei pazienti con MHE, la segnalazione di BMP è significativamente migliorata, causando lo sviluppo di tumori ossei ricoperti di cartilagine intorno a aree attive di crescita ossea.

Yu Yamaguchi, MD, PhD, professore di SBP, spiega e commenta dettagliatamente: “Il nostro team è stato in grado di localizzare le cellule staminali dell’osso in via di sviluppo come il tipo di cellule che dà origine a tumori nella MHE. Queste cellule si trovano nello strato di tessuto connettivo che circonda la cartilagine, e in MHE, la segnalazione di BMP è fuori controllo. Ma soprattutto, utilizzando un inibitore di BMP chiamato LDN-193189, siamo stati in grado di sopprimere la formazione di tumori ossei nei topi MHE.Anche se l’inibitore che abbiamo usato è un composto chimico progettato per scopi di ricerca, tuttavia apre le porte a nuove prospettive per lo sviluppo di farmaci per curare gli esseri umani con la malattia “.” Per quei pazienti e famiglie colpiti da MHE, questo è uno studio molto importante “, afferma Sarah Ziegler, vicepresidente della MHE Research Foundation. “Oggi, l’unico modo per affrontare la MHE e le sue conseguenze è attraverso la chirurgia. I pazienti con MHE, che sono per lo più bambini, richiedono più operazioni per rimuovere i tumori ossei e correggere le deformità ossee e questi interventi chirurgici e riabilitativi sono di disturbo per la loro infanzia. I bambini dovrebbero passare le loro giornate in classe, non in sala operatoria. Il nostro obiettivo è quello di cercare gli inibitori BMP di piccole molecole adatti che possiamo raffinare per efficacia e selettività per l’uso nell’uomo. Vogliamo sviluppare la prima terapia efficace per migliorare la vita di questi piccoli pazienti “.

Il team ha scoperto che l’inibitore LDN-193189 non era completamente in grado di normalizzare il fenotipo MHE. Questo può essere dovuto al dosaggio non ottimale o al coinvolgimento di altri recettori BMP oltre a ALK2. È anche possibile che morfogeni diversi dalle BMPs, come FGF, IHH e VEGF, siano coinvolti nell’insorgenza di osteocondromi. Tuttavia, i risultati attuali supportano la nozione che la disregolazione della segnalazione BMP in assenza di eparan-solfato (HS), è il colpevole molecolare primario che induce le cisti ossee in MHE. È noto che la perdita di HS migliora, piuttosto che sopprime, la segnalazione BMP. Il presente studio conferma questa modalità di azione di HS sulla segnalazione di BMP. Questa modalità di azione è distinta da quella della segnalazione FGF, in cui i proteoglicani HS (HSPG) agiscono come corecettori FGF obbligatori. Di conseguenza, la perdita di HS porta alla soppressione della segnalazione mediata da FGF. Al contrario, i recettori BMP non richiedono i corecettori HSPG. I proteoglicani endogeni agiscono come un sink per sequestrare le BMPs e limitare la loro interazione con i recettori BMP. Inoltre, gli antagonisti naturale delle BMPs, come Noggin e Chordin, si legano e sono potenziati da HS. Pertanto, il quadro è molto più complicato ed è ricco di molte nozioni che richiedono integrazione e comprensione. “La promessa di questo studio illustra il valore che la ricerca può portare alle malattie rare che vengono spesso trascurate”, aggiunge Ziegler. La ricerca, pubblicata oggi su JCI Insight, potrebbe portare al primo farmaco per i pazienti affetti dalla malattia.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Inubushi T et al., Yamaguchi Y. JCI Insight. 2017 Aug 3;2(15). 

Sinha S, Mundy C et al. PLoS Genet. 2017 Apr;13(4):e1006742.

Beltrami G et al. Clin Cases Miner Bone Metab. 2016;13(2):110.

Jones KB et al. Connect Tissue Res. 2014 Apr; 55(2):80-88.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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