martedì, Aprile 16, 2024

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Prostaglandine: sotto studio per spazzare via le cellule staminali leucemiche

Due farmaci, già approvati per l’uso sicuro nelle persone, potrebbero essere in grado di migliorare la terapia per la leucemia mieloide cronica (LMC), un tumore del sangue che colpisce le cellule mieloidi, secondo i risultati di uno studio dell’Università di Iowa. La LMC è un cancro relativamente comune. L’American Cancer Society stima che nel 2017 ci saranno circa 8.950 nuovi casi e circa 1.080 persone moriranno della malattia. Nella sua fase iniziale e cronica, la LMC è relativamente facile da trattare. I farmaci chiamati inibitori della tirosin-chinasi (TKI) sono generalmente efficaci nel suo controllo. Tuttavia, i pazienti devono continuare il trattamento costoso per tutta la loro vita. In alcuni casi, anche con quel trattamento, il cancro può progredire in uno stadio più avanzato che non è più controllato. Una ragione per questo, spiega Hai-Hui (Howard) Xue, MD, PhD, professore UI di Microbiologia ed Immunologia, è che ci sono due tipi di cellule tumorali, cellule di leucemia alla rinfusa che possono essere uccise da farmaci TKI, e un sottoinsieme di cellule chiamate cellule staminali leucemiche, che sono resistenti ai TKI e alla chemioterapia. Si prevede che un trattamento efficace uccida le cellule di leucemia alla rinfusa e allo stesso tempo si sbarazzi delle cellule staminali leucemiche. Potenzialmente, ciò potrebbe portare a una cura definitiva.

Con questo obiettivo in mente, Xue e il suo team hanno unito le forze con Chen Zhao, MD, PhD, UI, professore associato di Patologia, e hanno usato la loro comprensione della genetica della CML per cercare piccole molecole o composti che potrebbero essere in grado di sradicare le cellule staminali della leucemia . Concentrandosi su due proteine note come fattori di trascrizione, i ricercatori hanno dimostrato che la rimozione genetica dei due fattori Tcf1 e Lef1 nei topi, è sufficiente per prevenire la persistenza delle cellule staminali leucemiche. È importante sottolineare che questa alterazione genetica non ha influenzato le cellule staminali ematopoietiche (sangue) normali. Successivamente i ricercatori hanno utilizzato un metodo informatico chiamato mappe di connettività per identificare farmaci o piccole molecole in grado di replicare il pattern di espressione genica che si verifica quando vengono rimossi i due fattori di trascrizione. Questo test di screening ha identificato un farmaco chiamato prostaglandina E1 (PGE1). Il team ha testato una combinazione di PGE1 e il farmaco TKI chiamato imatinib in un modello murino di LMC. I topi vivevano più a lungo dei topi di controllo; Il 30% ha vissuto più a lungo di 80 giorni rispetto ai topi trattati con solo imatinib, tutti morti entro 60 giorni.

Il team ha anche esaminato un diverso modello murino di LMC, in cui cellule CML umane sono state trapiantate in un topo immuno-compromesso. Quando i topi non hanno ricevuto alcun trattamento o sono stati trattati con imatinib da solo, le cellule staminali della leucemia umana si sono propagate e hanno colonizzato relativamente presto. Al contrario, quando gli animali sono stati trattati con una combinazione di imatinib e PGE1, questi numeri sono stati notevolmente ridotti, e i topi non hanno sviluppato la leucemia. Indagando su come la PGE1 lavori per sopprimere le cellule staminali leucemiche, il team ha scoperto che l’effetto si basa su un’interazione critica tra PGE1 e il suo recettore EP4. Meccanisticamente, PGE1 ha agito sul recettore EP4 e ha represso l’attività di FosB e Fos AP-1, due fattori di trascrizione simili, coinvolti in modo critico nella duplicazione cellulare. Hanno quindi testato l’effetto di una seconda molecola simile alla PGE1 chiamata misoprostolo, che interagisce anche con EP4, e ha dimostrato che il misoprostolo ha anche la capacità di favorire i TKI e ridurre significativamente il numero di cellule staminali leucemiche.

Sia PGE1 che misoprostolo sono attualmente approvati dalla FDA per l’uso clinico. PGE1 è un farmaco iniettabile che viene usato per trattare la disfunzione erettile. Misoprostolo è una pillola che viene usata per curare le ulcere. “Vorremmo essere in grado di testare questi composti in una sperimentazione clinica”, dice Xue. “Se potessimo dimostrare che la combinazione di TKI con PGE1 o misoprostolo, può eliminare sia le cellule tumorali sfuse che le cellule staminali che mantengono il tumore in corso, potrebbe potenzialmente eliminare il cancro fino al punto in cui un paziente non avrebbe più bisogno di dipende dai TKI”.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Li F et al., Xue HH. Cell Stem Cell. 2017 Sep 7;21(3):359-373.

Jin B et al. Pan J. Clin Cancer Res. 2017 Feb 1; 23(3):789-803.

Yu S et al., Xue HH. J Biol Chem. 2016 May; 291(21):11148-60.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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