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Disordine autistico: una sindrome genetica suggerisce come riparare il danno

L’aumento delle prove scientifiche ha collegato il disturbo dello spettro autistico (ASD) con la disfunzione del cervelletto, ma i dettagli non sono stati chiari. In un nuovo studio, i ricercatori del Boston Children’s Hospital hanno utilizzato la tecnologia delle cellule staminali per creare cellule cerebellari note come cellule di Purkinje da pazienti con complesso di sclerosi tuberosa (TSC), una sindrome genetica che spesso include caratteristiche simili all’ASD. La TSC, una rara condizione in cui i tumori benigni crescono in più organi del corpo, è associata all’ASD in circa la metà di tutti i casi. Precedenti autopsie cerebrali hanno dimostrato che i pazienti con TSC, così come i pazienti con ASD, hanno un numero ridotto di cellule di Purkinje, il principale tipo di neurone che comunica fuori dal cervelletto. In laboratorio, le cellule hanno mostrato diverse caratteristiche che possono aiutare a spiegare come si sviluppa l’ASD a livello molecolare.

In uno studio sul topo del 2012, Sahin e colleghi hanno eliminato un gene oncosoppressore (sopprime i tumori) TSC (Tsc1) nelle cellule di Purkinje e hanno riscontrato deficit sociali e comportamenti ripetitivi nei topi, insieme ad anomalie nelle cellule. Nel nuovo documento, Sahin e colleghi hanno portato le loro osservazioni all’uomo, studiando cellule di Purkinje derivate da tre pazienti con TSC (due avevano anche sintomi di ASD e tutti e tre avevano anche epilessia). Per creare le cellule, Sundberg ha dapprima creato cellule staminali pluripotenti indotte dalle cellule del sangue o dalle cellule della pelle dei pazienti, quindi le ha differenziate in cellule progenitrici neurali e infine in cellule di Purkinje. Il team li ha poi confrontati con cellule di Purkinje derivate da persone non affette (genitori o controlli corrispondenti per genere) e con cellule la cui mutazione TSC è stata corretta utilizzando la metodica di gene editing CRISPR-Cas9.

Le cellule di Purkinje con il difetto genetico TSC erano più difficili da differenziare dalle cellule progenitrici neurali, suggerendo che il TSC può compromettere lo sviluppo precoce del tessuto cerebellare. All’esame, le cellule di Purkinje derivate dal paziente hanno mostrato anomalie strutturali nei dendriti (le proiezioni che i neuroni utilizzano per rilevare i segnali) e segni di alterazione dello sviluppo delle sinapsi (giunzioni con altri neuroni). Le cellule TSC Purkinje hanno anche mostrato una sovra-attivazione di un percorso di crescita cellulare chiamato mTOR, che controlla la sintesi delle proteine cellulari. Di conseguenza, il team ha trattato le cellule con rapamicina, un inibitore di mTOR che è già utilizzato clinicamente per ridurre le dimensioni dei tumori correlati al TSC e prevenire le convulsioni correlate. Aggiunto alle cellule derivate dal paziente in coltura, la rapamicina ha consentito lo sviluppo di più cellule precursori di Purkinje, migliorato il funzionamento delle loro sinapsi e aumentato la loro tendenza all’attività elettrica.

Infine, i ricercatori hanno anche confrontato i geni che venivano “attivati” nelle cellule di Purkinje dai pazienti con TSC rispetto ai controlli. Inaspettatamente, le cellule derivate dal paziente hanno mostrato una ridotta produzione di FMRP, una proteina associata alla sindrome dell’X fragile, una causa genetica comune di ASD e disabilità intellettiva. FMRP è noto per aiutare a regolare la funzione sinaptica, quindi può contribuire alle anomalie riscontrate nel funzionamento delle cellule di Purkinje in TSC. L’analisi ha anche mostrato una riduzione della produzione di due proteine ​​importanti per la comunicazione neurone-neurone alle sinapsi: la sinaptofisina e una proteina del recettore del glutammato. Negli studi futuri, il team spera di generare un numero maggiore di cellule derivate dal paziente per studiare le differenze tra i pazienti con TSC da solo e quelli che hanno anche ASD.

Il team, guidato da Mustafa Sahin, MD, direttore del Translational Research Center di Boston Children’s, riporta oggi i suoi risultati sulla rivista Molecular Psychiatry.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Sundberg M et al., Sahin M. Mol Psychiatry. 2018 Feb 15.

Dhamne SC et al., Sahin M. Mol Autism. 2017 Jun 15; 8:26.

Davis PE et al., Sahin M. Neurotherapeutics. 2015; 12(3):572.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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