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Il lavoro segreto degli anticorpi: farsi a pezzi per ogni bisogno

Gli anticorpi (immunoglobuline, Ig) sono una classe speciale di proteine presentate sulla superficie delle cellule B come recettori legati alla membrana e nel siero del sangue e nel fluido tissutale come molecole solubili. Gli anticorpi sono i fattori più importanti dell’immunità umorale specifica. Gli anticorpi sono glicoproteine relativamente grandi costituite da due catene (H) pesanti identiche, una regione di cerniera, i domini CH2 e CH3 e da due catene leggere (L) identiche (vedere figura inserto). Sono state identificate cinque tipi di catene pesanti (α, γ, δ, ε e μ) e due tipi di catene leggere (κ e λ). Le catene pesanti sono legate stabilmente con catene di carboidrati. Nei mammiferi ci sono cinque classi di Ig – A, D, E, G ed M – che sono differenti nella struttura e nella composizione delle catene pesanti e nelle loro funzioni. Gli anticorpi possono esistere come monomeri (IgG, IgD, IgE, IgA sieriche) e come oligomeri (l’IgA secretoria è un dimero e l’IgM è un pentamero).

L’IgG è la principale immunoglobulina del siero del sangue di un essere umano sano (~75% della frazione totale) e include il 23% di carboidrati, due frammenti Fab leganti l’antigene e un frammento Fc (costante). Gli anticorpi sono usati dal sistema immunitario per identificare e neutralizzare i corpi estranei e sono responsabili delle funzioni dell’effetto antigene-vincolante e dell’effettore. Come detto. l’IgG è la principale immunoglobulina sierica di un soggetto umano sano. Nel 1970, Najjar e Nishioka scoprirono che una scissione enzimatica delle IgG originava il tetrapeptide TKPR (frammento 289-292 del dominio CH2 della catena pesante), capace di stimolare l’attività dei macrofagi. I ricercatori chiamarono questo frammento tuftsina. La scoperta della tuftsina che possiede sia attività immuno-stimolante che neurotrofica, è stato un impulso per la ricerca di nuovi peptidi biologicamente attivi derivati da anticorpi. E si supponeva già che le proteine funzionali potessero essere una fonte di peptidi biologicamente attivi.

A metà degli anni ’80, sono stati scoperti peptidi derivati all’idrolisi enzimatica delle proteine del latte (casomorfina, lactorfine, casoparano), dell’emoglobina (emorfina e kyotorfine) e dell’albumina (cinetensina), e questa scoperta ha confermato l’ipotesi. Inizialmente la produzione di tali peptidi in vivo sembrava dubbia, ma la presenza di tuftsina ed emorfina negli umani e in altri mammiferi è stata poi provata.La tuftsina ha origine da una frazione specifica della proteina madre attraverso una elaborazione enzimatica. Possiede un ampio spettro di attività legate principalmente alla funzione del sistema immunitario che esercita su cellule fagocitiche, in particolare sui macrofagi. Questi includono il potenziamento di varie funzioni cellulari come la fagocitosi, la motilità, la risposta immunogenica e le attività battericide e tumoricide. Le caratteristiche della tuftsina, insieme alla sua bassa tossicità, rendono il peptide un candidato allettante per l’immunoterapia.

La capacità della tuftsina di aumentarel’attivazione cellulare è mediata da specifici recettori che sono stati identificati, caratterizzati e recentemente isolati dai globuli bianchi di coniglio. La tuftsina è stata sintetizzata chimicamente con una varietà di tecniche; una moltitudine di analoghi sono stati anche sintetizzati e ampiamente studiati. Come risultato, sono stati scoperti, sintetizzati e studiati frammenti della catena H di IgG prodotti come risultato della scissione enzimatica di IgG all’interno del complesso antigene-anticorpo. Questi frammenti includono la rigina (341-344), la immunocortina (11-20), la immunorfina (364-373) e il peptide p24 (335-358) con i suoi frammenti. Da almeno trent’anni il gruppo del professor Navolotskaya dell’Istituto di Chimica Bio-organica all’Accademia Russa delle Scienze si occupa intensamente dello studio di queste sostanze. L’immunorfina è stata sintetizzata artificialmente ed è stato dimostrato che, come la stessa beta-endorfina, stimola la crescita le cellule umane del linfoma T-Jurkat.

L’antagonista dei recettori oppioidi naloxone non bloccal’effetto stimolante dei peptidi, indicando che devono necessariamente legarsi a recettori insensibili al naloxone. L’immunocortina, invece, stimola le cellule delle ghiandole surrenali a sintetizzare ormoni steroidi (cortisolo), attraverso lo stesso recettore per l’ormone ACTH. Gli studiosi sospettano che questa azione serva da contromisura per arrestare l’esagerata reazione immunitaria dopo che essa si conclude. Infatti, si sa bene che il cortisolo è un inibitore delle funzioni del sistema immunitario. La sequenza 369-373 della catena pesante di IgG umana – VKGFY – è stata denominata pentarfina. Quando viene aggiunta a colture di macrofagi assieme a ceppi batteri virulenti di Salmonella typhimurium, la pentarfina fa inglobare i batteri presenti dai macrofagi per distruggerli completamente entro 6 ore. Sfortunatamente, la tuftsina e questi peptidi sono suscettibili a degradazione interna e la loro emivita nel sangue non è lunga.

Sono stati sintetizzati da qualche anno derivati più stabili, che pare abbiano buona efficacia nello stimolare le cellule T contro le cellule tumorali. Non solo, ne sono stati prodotti derivati sia fluorescenti (FTIC-Tuf) che coniugati con gadolinio (Gd-DOTA-Tuf) da impiegare per la localizzazione dei focolai infiammatori o tumorali da rilevare tramite risonanza magnetica. Questo potrebbe essere importante per la creazione di molecole specifiche basate sulla tuftsina per la diagnostica o il trattamento di svariate patologie. Questo peptide, grazie alla sua azione interferite sui macrofagi, potrebbe fungere da terapeutico per condizioni mediche dive i macrofagi hanno un ruolo patogenetico o di perpetramento. Uno di questi è la sclerosi multipla. I macrofagi cerebrali o microglìa, infatti, è la componente cellulare che danneggia e “mangia” la mielina delle strutture nervose in questa sindrome autoimmune, portando alla demielinizzazione. In questa condizione, la bilancia immunitaria è spostata verso la componente linfocitaria Th1.

Al contrario, l’infusione di tuftsina in topi con sclerosi multipla sperimentale (EAE) ha determinato un aumento dell’espressione di GATA3, un fattore di trascrizione che guida lo sviluppo dei linfociti Th2 e il rilascio di citochine antinfiammatorie. La tuftsina attraversa facilmente la barriera ematoencefalica, riduce la gravità dei sintomi dell’EAE e migliora drasticamente il recupero nei topi wild-type. Non solo, la tuftisina nel cervello sembra partecipare ai sistemi di controllo del dolore, il che potrebbe essere un vantaggio per i pazienti con questa malattia che hanno manifestazioni dolore o fatica cronica. Molti trattamenti per la SM mirano alla repressione della risposta immunitaria. Alcuni reagenti agiscono inibendo l’attivazione della microglia e delle cellule T e riducono la produzione di citochine infiammatorie. Questi trattamenti attenuano i sintomi della SM attraverso i loro effetti antinfiammatori. La tuftsina, tuttavia, sembra influenzare i sintomi della SM/EAE in modo diverso, spostando la risposta immunitaria verso un fenotipo antinfiammatorio.

La Tuftsina sembra modulare i comportamenti delle cellule T migliorando le citochine Th2 ed espandendo le Treg, non semplicemente inibendo la risposta Th1. Così la tuftsina esercita il suo effetto attraverso una più ampia “modulazione” del sistema immunitario. Non solo, più recentemente è stato scoperto che la tuftsina potrebbe promuovere la rigenerazione assonale agendo sul suo putativo recettore che sembra essere la proteina recettoriale neuropilina-1. Questo piccolo “pezzetto” di anticorpo, dunque, ha tutte le carte in regola per essere antinfiammatorio, antidolorifico, rigenerante e modulante immunitario che ne potrebbero fare un’arma naturale nella lotta alla sclerosi multipla. E’ paradossale, considerando che un eccesso di anticorpi o auto-anticorpi tipico delle malattie autoimmuni sclerosi multipla inclusa, non riesca a domare la malattia in tutte le sue componenti cellulari ed infiammatorie.

Oppure il segreto è proprio qui: la normale produzione di tuftsina impedisce la naturale comparsa di sclerosi multipla. Quando questa invece compare, potrebbe dipendere, fra i suoi meccanismi, dalla difettosa formazione di tuftsina per errata “lavorazione” degli anticorpi.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Bao Z, Hao J et al. Mol Med Rep. 2019; 20(6):5190-96.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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