La malattia di Huntington (HD) è una malattia neurologica ereditaria dominata tipicamente da corea, disturbo psicologico e demenza. I sintomi progrediscono e si traducono in morte prematura, in genere 10-15 anni dopo l’inizio. Attualmente nessun trattamento disponibile può ritardare o prevenire l’insorgenza dell’HD. Il gene responsabile, Huntingtin (HTT), è espresso in tutti i tessuti umani e codifica per la grande e multifunzionale proteina huntingtina. La maggior parte della ricerca sulla MH si concentra sul cervello, dove c’è una neuropatologia caratteristica, principalmente atrofia del nucleo striato. Accanto al sorprendente fenotipo neurologico della HD, c’è una rottura metabolica generalizzata. I cambiamenti metabolici sono stati identificati sia a livello sistemico che all’interno del sistema nervoso centrale che potrebbe essere responsabile di questo fenotipo metabolico. I livelli circolanti di aminoacidi a catena ramificata sono ridotti negli individui in HD e questo declino è correlato alla perdita di peso. Anche i livelli di citrullina erano elevati nel sangue da individui in HD, indicando un potenziale ruolo del ciclo dell’urea, un percorso critico per la rimozione dell’ammoniaca generata attraverso il catabolismo proteico.
Per esplorare meglio il coinvolgimento di questa via metabolica nella malattia di Huntington, un team di scienziati dell’Università di Auckland in Nuova Zelanda, Università di Manchester nel Regno Unito e Università di Boston, ha studiato i disturbi del metabolismo. Hanno usato un modello di pecore geneticamente ideato (OVT3) per imitare la malattia ed esplorato l’espressione di proteine coinvolte nel metabolismo cerebrale degli amminoacidi, principalmente enzimi (CBS, SIAH3) e trasportatori (SCL5A7, SCL14A1, RHCG). Fra questi ultimi, SCL14A1 era più che raddoppiato nel cervelletto e nello striato del cervello delle pecore malate. Questo trasportatore sposta acqua ed urea fra i compartimenti cellulari e quelli esterni; questo è coinciso con livelli sanguigni di urea più alti nelle pecore colpite. Come passo successivo, i ricercatori hanno avuto accesso ad una banca dati istologica, tramite la quale hanno potuto misurare i livelli di urea nel tessuto cerebrale di pazienti precedentemente deceduti per malattia di Huntingon. Come nel caso delle pecore, l’urea è risultata più alta nello striato e nel cervelletto.
Poiché l’urea è un prodotto del catabolismo proteico, è stato considerato che i livelli elevati osservati nel cervello post-mortem HD potrebbero essere la conseguenza della morte cellulare. Per ridurre la probabilità di morte cellulare come causa del fenotipo, i livelli di urea sono stati quantificati specificamente nel tessuto cerebrale da sette casi HD post-mortem con bassi livelli di patologia e limitata perdita di neuroni. La quantificazione mediante analisi biochimica ha dimostrato nuovamente una concentrazione di urea significativamente più elevata nel cervelletto del paziente HD in media rispetto ai controlli non-HD. Il team ha anche esaminato l’espressione del trasportatore di urea in questa coorte di campioni. La quantificazione di SLC14A1 indicava mediamente una espressione 4 volte maggiore nel cervelletto HD di grado 0/1, rispetto ai controlli non HD. Dato che l’urea è il prodotto del catabolismo proteico, una questione fondamentale è se il fenotipo dell’urea osservato nel cervello dell’HD sia dovuto alla perdita di cellule nella neurodegenerazione, o il risultato di un aumento del ricambio proteico come parte del processo patologico di base.
È probabile che questo catabolismo serva da fonte di energia cellulare, poiché i pazienti con MH sembrano essere in deficit in base all’osservazione della perdita di peso, anche nella fase presintomatica. Il Dr. Russell Snell spiega alcuni dati: “Il sito principale della produzione di urea nel corpo è il fegato, dove il ciclo dell’urea lavora per smaltire l’ammoniaca tossica e l’azoto amminico prodotto attraverso i normali processi metabolici. Nel cervello, un ciclo parziale di urea sembra funzionare principalmente per smaltire due aminoacidi, citrullina e arginina, che sono substrati del ciclo dell’urea. Pertanto, l’urea potrebbe essere un prodotto del metabolismo dell’arginina. Una possibilità è che l’urea venga prodotta attraverso un elevata distruzione delle proteine, a causa dell’aumento del metabolismo o del fabbisogno energetico nella HD. Ulteriori ricerche dovrebbero mirare a scoprire la fonte dell’urea elevata in questa malattia, in particolare per quanto riguarda il potenziale coinvolgimento dell’ammoniaca nella tossicità sul cervello”.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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