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SLA: i difetti di comunicazione sono alla base dei disturbi

Uno studio collaborativo condotto dalla Emory University School of Medicine e dalla Mayo Clinic, Jacksonville, ha indicato che un ingorgo di traffico cellulare può essere la causa del danno ai neuroni nella maggior parte delle forme di sclerosi laterale amiotrofica (SLA). La precedente ricerca della SLA aveva riscontrato problemi di trasporto nucleare nella forma ereditaria più comune della malattia neurodegenerativa, causata da mutazioni nel gene C9orf72. Le mutazioni ereditate possono essere ritenute responsabili solo di una minoranza di casi di SLA. Il resto dei casi è sporadico e dovrebbe verificarsi a causa di una combinazione di fattori ambientali e genetici. L’attuale studio suggerisce che una strategia farmacologica mirata a ridurre l’ingorgo di traffico cellulare potrebbe essere utile in sporadici e in alcuni tipi familiari di SLA. Il Dr. Wilfried Rossoll, assistente alla cattedra di Neuroscienze presso la Mayo Clinic, ha affermato che il progetto è iniziato con un’esplorazione di una proteina denominata TDP-43, che è responsabile nella demenza frontotemporale (FTD) e ALS.

Il Dott. Rossoll ha spiegato che il TDP-43, che si trova generalmente nel nucleo, era considerata una “vittima” dei difetti di trasporto nella forma C9orf72 della SLA. Nei neuroni affetti da SLA, forme troncate di aggregato TDP-43 nel citoplasma, impedendo il trasporto neuronale. TDP-43 è anche un “perpetratore”, in quanto può causare da solo difetti di trasporto nella maggior parte dei casi di SLA e potenzialmente altre malattie neurodegenerative con patologia TDP-43, come la demenza frontotemporale. Il team di ricerca ha voluto scoprire come gli aggregati TDP-43 causano danni ai neuroni. Tuttavia, poiché questi aggregati sono insolubili, sono difficili da analizzare. Il team ha allora coniugato con TDP-43 un enzima che “tagga” tutto vicino nelle cellule vive. I ricercatori hanno quindi isolato e identificato ciascuna delle proteine ​​marcate. Diverse componenti proteiche stabili del poro nucleare, che sono fondamentali per il traffico all’interno e all’esterno del nucleo, sono state contrassegnate dall’enzima in caso di malattia.

Quando TDP-43 si aggrega, lo fanno anche le proteine ​​dei pori nucleari. Il Dr. Ching-Chieh Chou, PhD, l’autore principale di questo studio, ha scoperto che la forma della membrana nucleare e dei pori nucleari è alterata dall’aggregazione, interrompendo in tal modo l’importazione di proteine ​​nel nucleo ed esportando l’RNA da esso. Il team ha identificato alterazioni nella struttura nucleare nelle cellule della pelle ottenute da pazienti con entrambe le forme di C9orf72 e altri. Problemi simili sono stati identificati anche nei neuroni generati da cellule staminali indotte dei pazienti. I ricercatori hanno anche identificato aggregati di proteine ​​dei pori nucleari nel tessuto cerebrale post-mortem da pazienti affetti da SLA. Ancora più importante, questi aggregati sono stati osservati in casi sporadici di SLA e in quelli con mutazioni in C9orf72 o TDP-43. La patologia TDP-43 è presente in circa il 98% dei casi di SLA e circa il 50% dei casi di FTD, e o studio corrente supporta l’ormai accettata conclusione che le anomalie dei pori nucleari non sono limitate alle mutazioni di espansione di C9orf72.

La produzione di frammenti TDP-43 soggetti a aggregazione forzando i neuroni coltivati ​​è tossica. Tuttavia, i risultati hanno suggerito che un farmaco (KPT-251) che blocca alcune rotte di trasporto nucleare ha la capacità di attenuare gli effetti tossici in coltura. Il Dott. Rossoll ha commentato che il farmaco può compensare l’importazione di proteine ​​interrotte e può prevenire un grande accumulo di TDP-43 al di fuori del nucleo. Farmaci simili hanno indicato effetti benefici nei modelli animali della forma C9or f72 della SLA e questa classe di farmaci è destinata a studi clinici.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Chou CC et al., Rossoll W. Nat Neurosci. 2018 Feb; 21(2):228-239. 

Coyne AN et al., Zarnescu DC. Cell Rep. 2017 Oct; 21(1):110-125.

Chou CC et al., Rossoll W. Hum Mol Genet. 2015; 24(18):5154-73.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins Univerisity. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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