Terapia genica: SLA e SMA saranno le prossime?

Terapia genica: SLA e SMA saranno le prossime?

L’atrofia muscolare spinale e la sclerosi laterale amiotrofica sono due condizioni neurologiche devastanti con il comune segno patologico della degenerazione dei motoneuroni, che alla fine porta a deperimento muscolare e morte. Mentre l’eziologia, l’età di esordio, la progressione e gli esiti di sopravvivenza possono differire drasticamente tra le malattie, condividono un numero di paralleli meccanicistici; quindi, le intuizioni sperimentali e cliniche sull’unico disturbo possono rivelarsi utili per l’altro. È un momento emozionante per la comunità SMA in quanto il primo trattamento, una terapia genica ASO chiamata nusinersen, è stato approvato negli Stati Uniti dalla FDA il 23 dicembre 2016. Nusinersen ha successivamente ricevuto l’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE dall’EMA a giugno 2017 Questo in netto contrasto con la situazione della SLA, dove le terapie geniche clinicamente valide sono attualmente inesistenti, mentre recenti studi su farmaci chimicamente diversi non sono riusciti a soddisfare le aspettative suscitate dagli esperimenti sui topi. Sebbene ci siano numerose complicazioni nel trattamento della SLA che non riguardano la SMA, sono state apprese alcune lezioni fondamentali dalla gamma di ricerche precliniche e studi clinici sulle terapie geniche SMA che potrebbero rivelarsi utili per galvanizzare un approccio mirato al gene della SLA progettazione e sviluppo della terapia.

Atrofia muscolare spinale

L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia neuromuscolare monogenica che colpisce 1 su 8.500-12.500 neonati ed è la causa genetica più comune di mortalità infantile (Verhaart et al., 2017a, b). I pazienti presentano una grave debolezza muscolare e atrofia, prevalentemente nei muscoli prossimali (ad es. del tronco), a causa della degenerazione dei motoneuroni del corno ventrale del midollo spinale. Patologia in ulteriori cellule e tessuti può essere osservata in manifestazioni più gravi della malattia, che ha notevoli implicazioni per il trattamento (Hamilton e Gillingwater, 2013). La SMA è causata da livelli ridotti di proteina SMN, che si trova nel nucleo e nel citoplasma di quasi tutte le cellule, e svolge un ruolo vitale di pulizia nell’assemblaggio degli spliceosomi. La proteina è codificato da due geni quasi identici, SMN1 e la sua parallela SMN2. Un singolo allele SMN1 funzionante produce proteine ​​sufficienti affinché i motoneuroni rimangano sani, come dimostrato da 1 persona su 40-60 con una copia funzionale di SMN1 (cioè portatori di SMA) che non presentano fenotipo clinico. Pertanto, quando la produzione di proteine ​​da SMN1 è compromessa, SMN2 può compensare solo parzialmente.

La proteina SMN è altamente conservata durante l’evoluzione, consentendo la modellazione della funzione SMN ridotta in diversi organismi. Manifestando a 6 mesi o prima e limitando radicalmente l’aspettativa di vita (<2 anni), la SMA di tipo I (malattia di Werdnig-Hoffmann) è la forma più grave e frequentemente diagnosticata di SMA e impedisce ai bambini di potersi sedere senza aiuto. La morte infantile è solitamente causata da complicanze respiratorie, sebbene con cure specialistiche, la durata della vita può essere prolungata artificialmente per lunghi periodi. La SMA di tipo II (Sindrome di Intermediate / Dubowitz) si presenta tra i 7 e i 18 mesi, consente una seduta senza aiuto ma non a camminare con probabilità di sopravvivenza del 93% e del 52%, rispettivamente, a 20 e 40 anni (Farrar et al., 2013). La SMA di tipo III (malattia di Kugelberg-Welander) limita la funzione motoria e ha inizio >18 mesi, ma prima dell’adolescenza, mentre la SMA di tipo IV (ad esordio nell’adulto) si manifesta tipicamente nella seconda o terza decade di vita con debolezza muscolare da lieve a moderata, ma generalmente senza problemi respiratori.

Sclerosi laterale amiotrofica

La SLA è stata tradizionalmente classificata in forme sporadiche clinicamente indistinguibili (sALS) e familiari (fALS); sALS si verifica senza storia familiare della malattia e rappresenta la maggioranza dei casi (90%), mentre il fALS contribuisce al 10% dei pazienti ed è geneticamente ereditato, prevalentemente in modo autosomico dominante. La variabilità patologica e clinica della malattia ha portato all’idea che, oltre ad essere in un continuum con FTD, la stessa SLA potrebbe non essere un singolo disturbo, ma una sindrome (Turner et al., 2013). Coerentemente con questo, le aberrazioni in oltre 25 loci genetici sono state riproducibilmente legate al fenotipo ALS (Brown and Al-Chalabi, 2017), con nuovi geni costantemente identificati. Le quattro mutazioni più comuni sono le espansioni di grandi dimensioni (G4C2) nel cromosoma 9 del gene C9orf72, e le mutazioni dominanti nella superossido dismutasi 1 (SOD1), della proteina TDP-43 e del gene FUS / TLS.

Con congruenza, la stragrande maggioranza dei pazienti SALS e FALS presenta deposizioni citoplasmatiche di proteine ​​aggregate, il cui principale componente è TDP-43, sebbene con varie distribuzioni cellulari (Al-Sarraj et al., 2011). Tuttavia, queste inclusioni chiaramente mancano di TDP-43 nelle forme dipendenti da SOD1 e FUS. Ulteriori difetti in diversi processi cellulari sono stati implicati nella SLA, tra cui eccitotossicità, stress ossidativo, alterata funzione degli oligodendrociti, difetti di trasporto assonale, malfunzionamento mitocondriale e deficit di fattori neurotrofici (Kiernan et al., 2011, Taylor et al., 2016). Non è chiaro quale di questi fenomeni, se esiste, abbia un ruolo primario nella patogenesi della malattia, piuttosto che essere semplicemente le conseguenze non specifiche di un sistema disfunzionale.

Le nuove terapie geniche

Nusinersen (Spinraza, IONIS-SMNRx e ASO-10-27) è un oligo-nucleotide antisenso (ASO) sviluppato dal lavoro di numerosi laboratori e una collaborazione tra Biogen Idec e Ionis Pharmaceuticals. Gli ASO sono sequenze corte (15-25 nucleotidi), sintetici, a filamento singolo di RNA che si legano in modo specifico alle sequenze target pre-mRNA o mRNA, influenzando l’espressione genica. Gli ASO che modulano specificamente lo splicing sono anche chiamati SSO. Soprattutto per le malattie che colpiscono il sistema nervoso, gli ASO si distribuiscono ampiamente quando iniettati nel liquido cerebrospinale, non richiedono molecole carrier e hanno emivite relativamente lunghe (Geary et al., 2015). Una notevole quantità di lavoro nei topi SMA ha fornito prove sostanziali dell’efficacia in vivo di nusinersen (Singh NN et al., 2017), portando a una serie di studi clinici stratificati (Chiriboga et al., 2016; Finkel et al., 2016, 2017). Esiste un’analisi provvisoria pre-specificata da una trial randomizzato di fase III in doppio cieco in pazienti SMA di tipo I chiamato ENDEAR.

Una seconda terapia genica chiamata AVXS-101 (scAAV9.CB.SMN e ChariSMA), che trasporta il gene SMN1 utilizzando il sierotipo 9 non recidivante del’adenovirus (scAAV9), ha anche mostrato un potenziale pre-clinico significativo. Uno dei principali vantaggi di questa terapia rispetto al nusinersen è che AAV9 può attraversare la barriera cerebrale in topi, gatti e primati non umani, permettendo la somministrazione endovenosa. Inoltre, AAV9 mostra predilezione per i neuroni e può mediare un’espressione stabile a lungo termine con una singola somministrazione, che è importante dato i problemi di immunogenicità associati ai virus. Questo contrasta con le iniezioni intratecali multiple e invasive di nusinersen, che possono avere effetti collaterali avversi (Haché et al., 2016). Commercializzato da AveXis, AVXS-101 ha completato i test in pazienti SMA di tipo I in uno studio clinico di fase I con dose-escalation in aperto (NCT02122952). Il trattamento è sicuro e ben tollerato e ha portato a miglioramenti nella sopravvivenza, nel raggiungimento delle funzioni motorie anche rispetto alle coorti storiche di pazienti SMA (Mendell et al., 2017). Sono in programma due ulteriori studi di fase III in aperto con pazienti di tipo I negli Stati Uniti e in Europa. L’espressione di SMN1 è guidata da un promotore ibrido del gene beta-actina di pollo con uno del citomegalovirus e l’AVXS-101 può essere iniettato per via endovenosa.

A giudicare dai passi avanti e con un buon augurio, la speranza è grande.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, Medico specialista in Biochimica Clinica.

Letteratura scientifica

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 967 Articoli
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998. Specialista in Biochimica Clinica nel 2002. Dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hiopkins University, dal 2004 al 2008. Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata. Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sul sito salutesicilia.com.