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Malattia di Parkinson: svelati dettagli sulla proteina “tossica” colpevole

La malattia di Parkinson è una malattia neurodegenerativa che peggiora nel tempo. I sintomi più comuni della condizione includono tremori, rigidità muscolare, compromissione dell’equilibrio e della coordinazione e lentezza nei movimenti. Manifesta anche sintomi non legati al movimento, che includono – ma non sono limitati a – ansia, depressione, disturbi del sonno, stitichezza e affaticamento. Ci sono più di 10 milioni di persone che vivono con Parkinson in tutto il mondo, tra cui circa 1 milione negli Stati Uniti e 100.000 in Canada. La malattia colpisce soprattutto dopo i 50 anni, anche se nel 10% dei casi può insorgere prima. La principale differenza tra la malattia di Parkinson e altri disturbi del movimento è che il primo è causato dalla morte delle cellule produttrici di dopamina nella regione del cervello chiamata substantia nigraI ricercatori hanno scoperto che una molecola importante per altre funzioni cellulari, può anche servire da bersaglio contro i corpi di Lewy, che sono i depositi di proteine ​​tossiche che si accumulano nel cervello nella malattia di Parkinson. La molecola, chiamata cardiolipina, è un fosfolipide essenziale della membrana dei mitocondri, le centrali energetiche all’interno delle cellule che danno loro energia e aiutano a guidare il loro metabolismo. I corpi di Lewy sono una caratteristica del morbo di Parkinson e contengono aggregati tossici di alfa-sinucleina e altre proteine ​​che non sono ripiegate correttamente. In un articolo pubblicato su Nature Communications, i ricercatori dell’Università di Guelph in Canada descrivono come hanno scoperto un nuovo meccanismo mediante il quale la cardiolipina piega l’alfa-sinucleina. Hanno anche scoperto che la cardiolipina “può estrarre” alfa-sinucleina dai cluster tossici e ripiegarla, in modo efficace tamponando o ritardando la tossicità della proteina.

Identificare il ruolo cruciale che la cardiolipina svolge, nel mantenere funzionale l’alfa-sinucleina, significa che la cardiolipina può rappresentare un nuovo bersaglio per lo sviluppo di terapie contro il morbo di Parkinson. Sebbene l’alfa-sinucleina piegata in modo errato sia una caratteristica dei corpi di Lewy – la cui presenza precede la morte delle cellule della dopamina nella malattia di Parkinson – il meccanismo specifico è in qualche modo poco chiaro. Tuttavia, è noto che nella sua forma normale, l’alfa-sinucleina sembra essere importante per il buon funzionamento delle cellule. Ad esempio, vi sono prove che suggeriscono che l’alfa-sinucleina è importante per la conservazione e il riciclaggio dei neurotrasmettitori e può anche avere un ruolo nel controllo degli enzimi che aumentano i livelli di dopamina. Il Prof. Ryan ed i suoi colleghi hanno condotto esperimenti usando cellule staminali umane. I ricercatori hanno confrontato le cellule staminali normali con quelle delle persone con malattia di Parkinson che presentavano una versione mutata del gene alfa-sinucleina. Attraverso questi esperimenti, il team ha scoperto che l’alfa-sinucleina si attacca ai mitocondri all’interno dei neuroni. Inoltre, la cardiolipina ripiega la proteina in forme non tossiche, ritardando così il processo di tossicità dell’alfa-sinucleina. Questa capacità tampone è ridotta nelle cellule che hanno le forme mutate di alfa-sinucleina che portano alla malattia di Parkinson familiare. Pertanto, i ricercatori suggeriscono che la capacità della cardiolipina di rallentare o arrestare il progresso della tossicità dell’alfa-sinucleina viene alla fine sopraffatta e porta alla morte delle cellule nelle persone con malattia di Parkinson.

Un altro studio parallelo – ora pubblicato sulla rivista Nature Communications – mostra che il calcio influisce sul modo in cui l’alfa-sinucleina si lega alle vescicole sinaptiche. Le vescicole sinaptiche sono piccoli compartimenti nei terminali nervosi che contengono i neurotrasmettitori, o messaggeri chimici, che trasportano segnali tra le cellule cerebrali. La co-autrice dottoressa Amberley Stephens, PhD in Neuroscience molecolari  presso l’Università di Cambridge, e colleghi hanno utilizzato la microscopia a super risoluzione e le vescicole sinaptiche isolate, per esaminare il comportamento dettagliato dell’alfa-sinucleina. Hanno scoperto che quando il livello di calcio aumenta nella cellula, l’alfa-sinucleina si lega alle vescicole in più di un punto, il che fa ammassare le vescicole. Questo li ha portati a considerare questa proteina quasi come un sensore del calcioGli autori propongono che i cluster anomali di alfa-sinucleina si formano quando il delicato equilibrio tra la proteina e il calcio è sconvolto. Suggeriscono un numero di cose che potrebbero causare un tale squilibrio, come ad esempio: rallentamento correlato all’età dell’eliminazione delle proteine ​​in eccesso; maggiori livelli di calcio nelle cellule cerebrali vulnerabili al Parkinson e, di conseguenza, incapacità di tamponare efficacemente il calcio nelle cellule sensibili. Una comprensione più dettagliata di come si comportano le alfa-sinucleine sia nella salute che nella malattia dovrebbe portare a nuovi farmaci tanto necessari per la malattia di Parkinson, concludono gli autori. Notano anche che un farmaco che blocca il canale del calcio nelle malattie cardiache potrebbe “dimostrarsi un valido candidato per agire contro [la malattia di Parkinson] diminuendo il carico intracellulare di calcio”.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Post MR et al. Front Neurosci. 2018 Mar 14; 12:161. 

Tolö J et al. Front Mol Neurosci. 2018 Mar 7; 11:49. 

Lautenschläger J et al. Nat Commun. 2018; 9(1):712. 

Ryan T et al. Nat Commun. 2018 Feb 26;9(1):817.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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