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SLA: un team multi-disciplinare trova un altra proteina coinvolta

Tre anni fa, un gruppo di neurologi clinici, biologi molecolari e scienziati informatici di diversi istituti di Londra ha deciso di collaborare per risolvere il mistero del perché i motoneuroni muoiono in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Come neurologo clinico, Rickie Patani vede in prima persona l’impatto che la SLA ha sui suoi pazienti. “È una malattia davvero devastante. I pazienti perdono progressivamente la capacità di muoversi, mangiare, parlare e alla fine respirare; vogliamo scoprire gli eventi molecolari che portano alla SLA, nella speranza che un giorno possiamo sviluppare nuovi trattamenti”. Precedenti studi avevano implicato la deregolazione dell’RNA – una molecola strettamente correlata al DNA che ha un ruolo vitale nella codifica, decodifica, regolazione ed espressione dei geni – nella SLA. Per esempio, i pazienti con una forma ereditaria di SLA hanno spesso mutazioni genetiche che impediscono il loro corretto funzionamento dell’RNA. Ma anche con esperti di RNA a disposizione, il confronto del sequenziamento dell’RNA in neuroni motori sani e malati non forniva il quadro completo del problema.

Utilizzando la tecnologia all’avanguardia delle cellule staminali, il team ha preso cellule della pelle da volontari sani e pazienti con SLA e li hanno trasformati in cellule staminali capaci di diventare molti altri tipi di cellule. Quindi, utilizzando specifici segnali chimici, hanno “guidato” le cellule staminali in neuroni motori che potevano studiare in laboratorio. Con un intero database di sequenziamento dell’RNA provenienti da motoneuroni sani e malati in diverse fasi della progressione della malattia, Jernej e Rickie si sono rivolti a Nick Luscombe e Raphaelle Luisier per analizzare i dati e capire esattamente cosa stava andando storto. Nick e Raphaelle sono esperti di bioinformatica; scienziati altamente qualificati che sviluppano tecniche computerizzate avanzate per studiare DNA e proteine. Inizialmente, usando l’analisi convenzionale, il team non ha rilevato alcuna differenza nel sequenziamento dell’RNA tra neuroni motori sani e malati, così hanno progettato un nuovo programma per scavare più a fondo nel codice genetico.

L’analisi ha così visto cosa non andava nei motoneuroni della SLA. Parti della sequenza dell’RNA che non codificano sono solitamente tagliate prima che l’RNA sia tradotto in proteine (splicing), ma nei motoneuroni della SLA ciò non stava accadendo in modo altrettanto efficace. Questo ha guidato il team a scoprire collettivamente che una proteina chiamata SFPQ, che normalmente risiede all’interno del nucleo della cellula, usciva dal nucleo nei neuroni motori malati. Successivamente il team ha confermato che anche i modelli animali di SLA ereditaria condividevano le stesse caratteristiche. Ma per vedere se gli stessi eventi potevano spiegare forme non ereditarie della malattia, hanno esaminato il tessuto del midollo spinale post-mortem dai pazienti. Hanno scoperto che la perdita della proteina SFPQ era coerente su tutta la linea, indipendentemente dal fatto che guardassero cellule, modelli murini o tessuti post-mortem confermando di aver scoperto un’importante caratteristica molecolare della SLA. La proteina SFPQ viene dunque persa dai nuclei dei motoneuroni nei modelli murini e nella SLA sporadica umana.

Tramite approcci combinati, questo team di ricercatori “misti” ha portato alla luce un altro tassello molecolare della SLA, aprendo nuove opportunità di intervento e sviluppo di trattamenti.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Luisier R et al., Patani R. Nature Commun 2018; 9(1):2010.

Devine H, Patani R. Cell Biol Toxicol. 2017 Apr;33(2):129-144.

Cho Y et al. Biochim Biophys Acta 2014 Jun; 1839(6):517-25.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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