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Riparo della mielina: manipolare gli enzimi del DNA è la chiave di riuscita

Oltre a fornire nuovi spunti sul ruolo del PRMT5 nello sviluppo del sistema nervoso centrale, la ricerca è anche un passo importante verso il miglioramento della sopravvivenza dei pazienti con tumori maligni che devono essere trattati con inibitori del PRMT5. Nel sistema nervoso, la mielina è prodotta da cellule gliali chiamate oligodendrociti. I ricercatori sanno che questi oligodendrociti mielinici sono cellule progenitrici formate, ma si capisce poco dei meccanismi molecolari alla base della loro generazione. Ora, i ricercatori presso l’Advanced Science Research Center (ASRC) del Graduate Center della City University di New York hanno compiuto un passo importante verso l’identificazione di questi meccanismi. La Dr.ssa Patrizia Casaccia e colleghi hanno dimostrato che la proteina PRMT5 controlla le molecole che impediscono o promuovono l’espressione dei geni coinvolti nella sopravvivenza degli oligodendrociti e della produzione di mielina. PRMT5 è un enzima che catalizza la metilazione dell’istone H4 associato al DNA, un processo che sembra fondamentale per la mielinizzazione nello sviluppo embrionale.

L’inibizione farmacologica di PRMT5, il targeting genetico mediante metodica CRISPR o l’ablazione genetica della proteina riducono la sopravvivenza dipendente dal regolatore genetico p53, alterando la differenziazione ma non la duplicazione cellulare. Una diminuzione della metilazione dell’istone H4 è seguita da un aumento dell’acetilazione nucleare di H4, che cambia completamente l’espressione genica. Quando è presente PRMT5, le cellule progenitrici sono in grado di specializzarsi e diventare produttrici di mielina. Quando manca la funzione PRMT5, le cellule si suicidano essenzialmente prima di completare la transizione verso le cellule che formano la mielina. La Dr.ssa Casaccia dice che il risultato è importante sia dal punto di vista dello sviluppo che della traduzione. Non solo consentono una migliore comprensione della formazione della mielina e possibilmente la sua riparazione una volta danneggiati, ma mettono in guardia dai potenziali effetti tossici degli inibitori PRMT5 che vengono usati per trattare alcuni tipi di cancro.

La Dott.ssa Antonella Scaglione, autrice principale, commenta: “Un passo logico successivo è stato quello di provare a determinare come, in assenza o malfunzionamento del PRMT5, potremmo aiutare le cellule progenitrici a differenziare e creare mielina. Siamo stati in grado di identificare i modi per salvare il processo di differenziazione dei progenitori oligodendrociti privi di PRMT5″. La Dr.ssa Casaccia e colleghi avevano precedentemente fatto un’importante scoperta sui segnali che interrompevano la formazione della mielina. Gli enzimi nucleari chiamati KAT (lisina acetiltransferasi) svolgono questi segnali nella cromatina e nel presente studio, i ricercatori hanno dimostrato che il blocco dei KAT favorisce la produzione di mielina e ha superato l’effetto degli inibitori del PRMT5. Questa scoperta ha importanti implicazioni per i pazienti con tumori maligni trattati con inibitori PRMT5. Ora, i ricercatori si stanno concentrando su come possono creare condizioni favorevoli agli oligodendrociti mielinici, oltre a trovare nuovi approcci rigenerativi per il trattamento delle lesioni cerebrali. Il principale, ovviamente sarebbe la sclerosi multipla.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Scaglione A et al., Casaccia P. Nat Commun. 2018 Jul 19; 9(1):2840.

Gerhart SV et al., Barbash O. Sci Rep. 2018 Jun 26; 8(1):9711.

Chiang K, Davies CC. Mol Cell Oncol. 2018 Mar 7;5(3):e1441628.

Casaccia P, Corfas G. Dev Neurobiol. 2018 Feb;78(2):65-67.

Moyon S et al., Casaccia P. Cell Rep. 2016 Apr 26;15(4):748-760.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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